青蒿素固體分散物的制備及體外溶出研究

1、    青蒿素固體分散物的制備及體外溶出研究        摘要目的：采用制劑技術(shù)方法提高青蒿素的體外溶出速率。方法：采用固體分散技術(shù)制備青蒿素固體分散物，對(duì)其進(jìn)行了體外溶出度、平衡溶解度測(cè)定，并采用X-射線衍射方法進(jìn)行固體分散物的物相分析。結(jié)果：固體分散物體外溶出速率10min以內(nèi)達(dá)到70%以上，明顯比青蒿素原料藥的體外溶出速率加快，固體分散物X-射線衍射譜表明青蒿素以非晶體狀態(tài)存在；在RH75%40條件下放置3個(gè)月后，固體分散物X-射線衍射譜和體外溶出速率均無明顯變化。結(jié)

2、論：制備青蒿素固體分散體可以提高其體外溶出速率。關(guān)鍵詞青蒿素；固體分散物；溶出速率Study on prepartion and dissolution of the solid dispersions of artemisininLi Guodong(Li GD)，Zhou Quan(Zhou Q)，Zhao Changwen(Zhao CW),et al (College of Pharmacy,The Second Military Medical University,Shanghai 200433)ABSTRACTOBJECTIVE:The solid dispersion meth

3、od was used to increase the solubility of artemisinin.METHOD:Solid dispersion of artemisinin was prepared.The solubility and balance dissolution of the solid dispersion was detected.X-Ray powder diffraction was used to investigate the nature of the studied forms.RESULT:The results showed the drug in

4、 solid dispersion existed in amorphous form.When the solid dispersion was exposed to an atmosphere of 75% relative humidity for 3 months at 40，the solubility and existing state of the solid dispersion did not alter much.The dissolution rates of dispersion was 70% in 10 minutes,which was obviously in

5、creased than that of the pure drug,CONCLUSION:The solid dispersion of artemisinin can increase the solubility of artemisinin in virto.KEYWORDSartemisinin,solid dispersion,solubility青蒿素是70年代我國科學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)并從傳統(tǒng)中草藥青蒿或黃花蒿中提取得到的新一代倍半萜內(nèi)酯類抗瘧藥物，主治惡性瘧、間日瘧，對(duì)抗氯喹的瘧原蟲有殺滅作用，作用獨(dú)特1。該藥難溶于水，生物利用度低，故提高該藥的體外溶出速率對(duì)于提高生物利用度具有重要

6、意義。我們采用了固體分散技術(shù)制備了青蒿素固體分散物，觀測(cè)了體外溶出速率，并配合X-射線衍射技術(shù)進(jìn)行了物相分析，對(duì)固體分散體進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)。1材料與儀器青蒿素原料藥(河北遂州青蒿中試開發(fā)基地)；聚乙二醇-6 000(進(jìn)口分裝)；卵磷脂(上海生化制劑廠)。78-1型磁力加熱攪拌儀(上海南匯電訊器材廠)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海玻璃儀器廠)；RCD-6型溶出度儀(上海黃海藥檢儀器廠)；751 紫外可見分光光度計(jì)(上海分析儀器廠)；轉(zhuǎn)靶X-射線衍射儀(日本Rigaku公司)；另外，其它所有的實(shí)驗(yàn)用試劑均為分析純。2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果22.1青蒿素固體分散物的制備經(jīng)處方篩選采用聚乙二醇-6 000與卵磷脂比例為9

7、1作為固體分散物的載體，先將載體和藥物分別按115溶于無水乙醇，待完全溶解后，將藥物溶液與載體溶液在不斷攪拌下充分混合均勻。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去部分溶劑，待混合物呈粘稠狀態(tài)后，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)真空干燥24h，溫度(50±1)，壓力小于1.01kPa，取出粉碎過篩后，再放入真空干燥箱內(nèi)過夜，取出干燥器內(nèi)保存。2.2物理混合物的制備按固體分散物中藥物與載體比例分別稱取載體與藥物粉碎，混合均勻，過篩可得。2.3青蒿素含量測(cè)定2.3.1測(cè)定方法3采用紫外分光光度法測(cè)定固體分散體中青蒿素含量。配制青蒿素?zé)o水乙醇溶液(0.1mg.ml-1)。取10ml置50ml量瓶中用2g.L-1NaOH溶液補(bǔ)

8、充至刻度，水浴(50±1)加熱0.5h，以流水冷卻。在292nm波長處用標(biāo)準(zhǔn)曲線法測(cè)定紫外吸光度，并計(jì)算含量。2.3.2標(biāo)準(zhǔn)曲線制備精密稱定80干燥至恒重的青蒿素100mg，置100ml量瓶中以無水乙醇溶解并稀釋至刻度，精密吸取10ml于100ml量瓶中，以無水乙醇稀釋至刻度得標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密吸取青蒿素標(biāo)準(zhǔn)溶液0，2，4，6，8，10ml各置50ml量瓶中以無水乙醇補(bǔ)充至10ml。加2g.L-1NaOH溶液至刻度，在(50±1)恒溫水浴中放置0.5h取出以流水冷卻至室溫，以不含青蒿素的溶液為空白，在292nm處測(cè)定吸光度，以吸光度A對(duì)濃度線性回歸得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：A0.1

9、057+0.05832c(r0.9999)2.4平衡溶解度實(shí)驗(yàn)以上述方法制備藥物與載體不同比例的固體分散物(SD)，于25恒溫振搖，至平衡為止，測(cè)定并計(jì)算溶解度，結(jié)果表明制成固體分散體后，青蒿素的溶解度增加，并且隨著載體所占比例的增加，青蒿素的溶解度也增加，當(dāng)藥物與載體比例為18時(shí)，青蒿原溶解度達(dá)到原藥溶解度的6倍。2.5溶出速率測(cè)定2.5.1方法槳法，轉(zhuǎn)速：100r.min-1,溫度：(37±1)，介質(zhì)：900ml蒸餾水。2.5.2提取方法及其回收率試驗(yàn)提取方法：取溶出液，用氯仿萃取3次，合并萃取液，揮干氯仿，殘?jiān)詿o水乙醇溶解，按標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下操作，測(cè)定吸光度，計(jì)算溶出百分比?；厥?/p>

10、率試驗(yàn)：取5ml蒸餾水在(37±1)，加入青蒿素適量，然后用氯仿萃取3次，合并萃取液，揮干氯仿，殘?jiān)詿o水乙醇溶解，按標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下操作進(jìn)行含量測(cè)定，計(jì)算回收率，結(jié)果見表1。表1提取回收率試驗(yàn)結(jié)果.n=3青蒿素加入量/mg青蒿素測(cè)得量/mg回收率/%RSD/%1.0000.94594.51.672.0001.93696.82.343.0002.92297.41.932.5.3溶出速率數(shù)據(jù)處理按標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下操作測(cè)定吸光度A，計(jì)算累積溶出百分量F(t)%，結(jié)果見1。1不同物質(zhì)的體外溶出速率/min1-固體分散物；2-物理混合物；3-純藥2.6X-射線衍射實(shí)驗(yàn)將原料藥、載體、物理混合物，固體

11、分散物，進(jìn)行X-射線衍射分析，結(jié)果見2，3。工作條件：Cuk靶，石墨單色器衍射單色比，掃描速度4。/min，40kV/100mA.2青蒿素原料藥X-射線衍射3不同物質(zhì)的X-射線衍射1-固體分散物；2-空白載體；3-物理混合物2.7穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將制備的固體分散物放于75%RH 40恒溫箱中放置3個(gè)月，測(cè)定溶出度和X-射線衍射譜，結(jié)果見表2，4。表2固體分散物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)前后溶出速率比較樣品不同時(shí)間(min) 累積溶出百分率/%t50/min 2510203060實(shí)驗(yàn)前35.1852.8173.6783.6291.6599.204.220.687實(shí)驗(yàn)后33.3450.2774.3684.8790.53

12、99.474.450.6544固體分散物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)前后X-射線衍射1-穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)前；2-穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)后3討論3.1青蒿素固體分散物能顯著提高藥物的溶出速率，和原料藥相比，10min溶出量為原料藥的10倍，固體分散物X-射線衍射譜沒有青蒿素晶體峰，表明藥物在載體中以非晶狀態(tài)存在。3.2穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明固體分散物穩(wěn)定性好，X-射線衍射譜表明，此分散物經(jīng)RH75%，40貯藏3個(gè)月藥物仍以非晶狀態(tài)存在。3.3平衡溶解度實(shí)驗(yàn)表明，不同比例固體分散物溶解度較原料藥提高35倍。作者單位:李國棟周全趙長文馬光大林錦明 (上海200433第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院)參考文獻(xiàn)1青蒿素研究協(xié)作組. 抗瘧新藥青蒿素的研究，藥學(xué)通報(bào)，1979，14(2)，49.2Yukihiro C,Naomori K,Ken I,et al. Improvement of dissolution and bioavail