化療致骨髓抑制的分級和處理

1、化療致骨髓抑制的分級和處理一、定義骨髓 抑制是指骨髓中的 血細胞 前體的活性下降。血流里的紅細胞和 白細胞 都源于骨髓中的干細胞。血流里的血細胞壽命短，常常 需要不斷補充。為了達到及時補充的目的，作為血細胞前體的干細胞必須快速分裂。 化學治療 (Chemotherapy )和放射治療 ( radiation )、以及許多其它抗腫瘤治療方法， 都是針對快速分裂的細胞，因而常常導致正常骨髓細胞受抑。 骨髓抑制 是多數(shù)化療藥 的常見毒性反應。 化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用。骨 髓抑制不僅延緩化療的進行而影響治療效果，而且可能導致并發(fā)癥而危及患者生命。一些 惡性腫瘤患者或

2、許不會很快死于疾病本身，卻可能由于骨髓抑制致命。因此，及時發(fā)現(xiàn)骨 髓抑制并給予相應處理是化療的重要環(huán)節(jié)。二、診斷與鑒別診斷骨髓抑制通常發(fā)生在化療后。因粒細胞平均生存時間最短，約為 6-8 小時，因此 骨髓抑制常最先表現(xiàn)為白細胞下降 ; 血小板平均生存時間約為 5-7 天，其下降出現(xiàn)較 晚較輕 ; 而紅細胞平均生存時間為 120 天，受化療影響較小，下降通常不明顯。多數(shù) 化療藥物所致的骨髓抑制，通常見于化療后 1-3 周，約持續(xù) 2-4 周逐漸恢復，并以白 細胞下降為主，可有伴血小板下降，少數(shù)藥如健擇、卡鉑、絲裂霉素等則以血小板下 降為主。所以在化療后可檢測白細胞和血小板的數(shù)量來判斷是否發(fā)生了骨

3、髓抑制。三、骨髓抑制的分度目前化療后骨髓抑制的分度采用的是世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分 度標準(表 1)。以前對紅系抑制的關注較少，原因在于貧血的處理相對簡單而且見效迅 速，輸血或輸入濃縮紅細胞均可。但實際上貧血不僅使患者的組織乏氧導致一般狀況差， 而且還可能降低放療或化療的效果。對粒系抑制而言，中性粒細胞絕對值比白細胞總數(shù)更為重要。注意兩個關鍵節(jié)點：一是中性粒細胞絕對值低于1X109/L,二是血小板計數(shù)低于50X109/L。它們分別是3度粒細胞減少和3度血小板減少的臨界點，是容易出現(xiàn)并發(fā)癥 的信號，也是需要給予干預的指征。表1?化療后骨髓抑制的分度01234血紅蛋白（g/L）&

4、gt; 110109-9594-8079-65<65白細胞（109/L）> 4.03.9-3.02.9-2.01.9-1.0<1.0粒細胞（109/L）> 2.01.9-1.51.4-1.00.9-0.5<0.5血小板（109/L）> 10099-7574-5049-25<25一般認為，粒細胞的減少通常開始于化療停藥后一周，至停藥10-14日達到最低點，在低水平維持23天后緩慢回升，至第2128天恢復正常，呈U型。血小板降低比粒細胞 降低出現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時間較短即迅速回 升，呈V型。紅細胞下降出現(xiàn)的時間更晚?；?/p>

5、療后骨髓抑制的規(guī)律具有以下意義：（1）它限定化療療程的間隔時間。理論上，化 療應該在最短時間內(nèi)施以最強劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后骨髓抑制的恢 復需要時間，故很多化療是34周進行一次；（2）涉及對2度骨髓抑制的處理。對于3度 和4度骨髓抑制必須給予干預已經(jīng)成為共識，但對于2度骨髓抑制，何時必須干預，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策（后述）；（3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應處理?；熀竺績?天檢查一次血常規(guī)即可達到這一目的。二、骨髓抑制作用突出的常用化療藥物、病理生理及一般處理原則化療藥物針對的是生長活躍的細胞。

6、除惡性腫瘤細胞外，骨髓造血干細胞、消化道粘 膜、皮膚及其附屬器、子宮內(nèi)膜和卵巢等器官或組織的細胞更新亦較快，這是化療藥物導 致相應不良反應的組織學基礎?？梢哉J為，幾乎所有化療藥物都具有骨髓抑制作用，差別 僅在于程度而已。在常用化療藥物中，烷化劑（環(huán)磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制作用較強。在鉑類藥物中，卡鉑的腎臟毒性小于順鉑，但其骨髓抑制的作用強 于后者。紫杉醇類藥物的主要副作用是過敏反應和周圍神經(jīng)炎，骨髓抑制作用尚不及烷化 劑，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用較強。拓泊替康的骨髓抑制作用很強，曾與 卡鉑聯(lián)合用于大劑量化療加外周血造血干細胞移植時骨髓動員前的抑制藥物。下列“

7、順口 溜”或許有助記憶：順鉑稍弱卡鉑強，鬼臼毒素不謙讓，紫杉不若烷劑狠，托泊替康堪稱 王。三、化療后貧血的處理關于輸入濃縮紅細胞 4 ：輸入濃縮紅細胞的優(yōu)點是能迅速提高貧血患者的攜氧能力， 缺點是存在輸血相關的風險。 當血紅蛋白達到 7080g/L 時，絕大多數(shù)患者的攜氧能力正常。 對于化療患者，如果有明顯乏力、氣短、心動過速等，有輸血指征。如果患者血紅蛋白為 70g/L ，每單位濃縮紅細胞可增加 10g/L 的血紅蛋白。關于重組人促紅細胞生成素（促紅素，EPO的應用：EPO是由肝臟和腎臟合成的激素, 能調(diào)節(jié)紅細胞的生成。很多化療藥物都不同程度地影響腎功能（尤其是鉑類藥物），從而 引起促紅素分

8、泌減少。因此，促紅素尤其適用腎功能有損害的患者，或?qū)斞嚓P風險顧 慮過多的患者。用法為促紅素 150u/kg 皮下注射，每周三次。使用的同時應該補充鐵劑和維生素 B12 、葉酸等。當血紅蛋白高于 80g/L 或紅細胞壓積大于 40%后應停藥。副作用少見。四、化療后感染的預防及粒細胞減少的處理關于抗生素的使用： （1）何時用？一般認為，對于粒細胞減少伴有發(fā)熱的患者，均使 用抗生素；對于 4 度骨髓抑制的患者，無論有無發(fā)熱，均必須預防性使用抗生素。（2）用什么？理論上抗生素的使用應該以藥敏為依據(jù)，但實際工作中很難實現(xiàn)，故多為經(jīng)驗性用 藥。通常用廣譜抗生素，特別是需要涵蓋革蘭氏陰性菌和厭氧菌，如三

9、代或四代頭孢菌素。 （3）何時停？如果患者有發(fā)熱，應在發(fā)熱消退至少48 小時后停；如果患者為 4度粒細胞減少但無發(fā)熱，待粒細胞上升至正常后可停用。關于重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的應用：G-CSF的人工合成被認為是惡性腫 瘤化療的重要里程碑， 如何使用好這一類藥物對于保障化療的進行非常重要。 （1）何時用？ 對于 3和4度粒細胞減少，必須使用。對于 I 度粒細胞減少，原則上不用；對于 2度粒細 胞減少，是否應用基于兩點：查歷史，即檢查患者是否有 3 度以上骨髓抑制的歷史。如果 有，則需要使用；觀現(xiàn)狀，即明確患者目前處于化療后的時間。如果化療后很快出現(xiàn) 2 度 骨髓抑制（兩周以內(nèi)），尤

10、其是患者有 3 度以上粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是 在化療兩周以后出現(xiàn) 2 度粒細胞減少，而此前又沒有 3 度以上骨髓抑制的歷史，則可以密 切觀察，暫時不用。（ 2）如何用？ A. 治療性： 57ug/kg/d ，如果按體重平均 50kg 計算， 一般用300ug/d ;主要用于34度粒細胞減少；B.預防性：3-5ug/kg/d，般用150ug/d , 主要用于此前有過 4度骨髓抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療（如周療） 的進行。通常自化療結束后 48 小時開始使用。 C “對付性” ：如前所述，對于 I 度粒細胞 減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰

11、患者和規(guī)避風險，有時 也使用 G-CSF150ug 1 2天。一般不提倡這種用法。（ 3）何時停？對于治療性使用，應在 中性粒細胞絕對值連續(xù)兩次大于 10*109/L 后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復化療，兩次中性粒細胞絕對值大于上述標準比較困難，故當白細胞總數(shù)兩次超過10X109/L亦可考慮停藥。對于預防性使用，應在下次化療前 48 小時停用。五、化療后血小板減少的處理關于血小板減少患者的護理：對于血小板減少而言，護理與藥物同等重要。應注意以 下問題：（ 1）減少活動，防止受傷，必要時絕對臥床；（ 2）避免增加腹壓的動作，注意 通便和鎮(zhèn)咳；（ 3）減少粘膜損傷的機會：進軟食，禁止掏鼻挖耳

12、等行為，禁止刷牙，用口 腔護理代替。（ 4）鼻出血的處理：如果是前鼻腔，可采取壓迫止血。如果是后鼻腔，則需 要請耳鼻喉科會診，進行填塞；（ 5）顱內(nèi)出血的觀察：注意患者神志、感覺和運動的變化 及呼吸節(jié)律的改變。關于單采血小板的使用：輸注單采血小板能迅速提升血小板數(shù)量，從而防止在血小板 最低階段出血的發(fā)生。 如果患者有 3 度血小板減少而且有出血傾向， 則應輸注單采血小板； 如果患者為 4 度血小板減少，無論有無出血傾向，均應使用。一般而言，一單位單采血小 板可提高血小板計數(shù) 12 萬左右。然而，外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時左右，而且反復輸入后患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗體。因此，近年出現(xiàn)了一些新

13、型藥物，如重組人促血小 板生成素。關于重組人促血小板生成素（TPO的應用：TPO為特異性的巨核細胞生長因子，作用 于血小板生成階段的多個環(huán)節(jié)，能減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降低持續(xù)的時 間。用法為300 lu/kg/d ,（15000u/d）皮下注射，7天為一療程。當血小板計數(shù)超過50x 109/L 可停用。其不足之處是起效較慢，通常需要連續(xù)使用 5天以后才有效果，故在有 4度血小 板減少歷史的患者中預防性使用， 其效果可能更好， 有關的臨床試驗正在進行之中。 ? 最后，用如下一段話作為骨髓抑制處理的小結：一度觀察二考量，三度四度措施上；糾正貧血抗感染，防止出血心不慌；提升粒系有講究，

14、抗菌藥物譜要廣；單采救急一根草，創(chuàng) 新藥物接力棒?；熕幬飳ρ合到y(tǒng)抑制主要有以下及各方面理論。1.損傷腫瘤細胞DNA影響細胞分裂導致細胞凋亡。2.抑制細胞RNA合成。3.影響蛋白質(zhì)合成的抗腫瘤。這三個方面。骨髓中 各種細胞對化療藥的敏感性決定于它們半率期長短，白細胞半衰期最短僅 6 小時，因此最 容易引起白細胞減少；血小板的半衰期為57 天，較易引起減少；紅細胞的半衰期長達120 天，因此紅細胞系干細胞數(shù)減少，不易從外周紅細胞計數(shù)中反應出來。有一類化療藥 如：亞硝脲類、絲裂霉素類、放線菌素D等對增殖及不增值的造血細胞均有影響，因此可 以出現(xiàn)全血細胞減少，骨髓抑制（PANCYTOPEN。還有少

15、數(shù)藥對骨髓無毒性作用，如：博 來霉素、長春新鹼、強的松及 L-門冬酰胺酶等少數(shù)抗腫瘤藥。故在用藥時要考慮到化療 藥藥物作用特點。目前治療肺癌的藥物主要有： 1.烷化劑類：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺； 2.長春鹼類：長春花 鹼酰胺、異長春花鹼、長春新鹼。 3. 抗生素類：絲裂霉素。 4. 鬼臼類：鬼臼乙叉甙、鬼臼 曬分甙。 5. 阿霉素類：阿霉素、表阿霉素。鉑類：順氯氨鉑、卡鉑。下面分別對以上臨床 常用藥進行分述：1.烷化劑的細胞毒作用主要是 DNA受到烷化，影響細胞分裂，DNA結構 受到破壞的結果。雙功能基團烷化劑比單功能基團烷化劑為強。烷化劑還可導致異常核鹼 基配對，導致細胞變異。還可脫票林導致

16、DAN分子斷裂。以上作用機制大多可使細胞死亡， 有些可修復形成耐藥細胞株。烷化劑屬于周期非特異性藥物，對G1、S、G2 M及GO期細胞均有作用，以G1 G2 S為主。藥理特點：O1抗腫瘤作用 為廣譜抗腫瘤藥物02免疫 調(diào)節(jié)作用在不同條件下對體液及細胞免疫反應可產(chǎn)生抑制或增強03藥物相互作用與P-450、強的松龍、氯霉素都有相互作用。2.其作用機制是是腫瘤細胞的有絲分裂停止于中 期，可引起核崩裂。代謝特點：患者使用本藥后510天白細胞可降低至最低值，12周后不能完全恢復正常，兩次給藥時間不得短于一周。 3. 絲裂霉素中含有三個活性基團，他們是苯醌、氨甲?；鶊F、乙烯亞胺?？梢种撇溉閯游锛澳[瘤細胞的

17、DNA合成，高濃度時可使已形成的DNA崩解。作用特點：此藥毒副作用較大，骨髓抑制是常見的劑量-限制性毒 性，一般于停藥后24周恢復。4.與長春鹼類一樣為植物來源，它不引起腫瘤細胞的分裂 中期停止，而是作用于細胞周期的較早階段，可使 S及G2期延緩，阻止細胞周期于G2期 其作用特點： 對小細胞肺癌有明顯作用常與順鉑合用治 ; 胞后幾乎所有藥物結合于核蛋白部 分。通過損傷DNA及抑制重要生化酶而導致細胞死亡。對 S期的細胞有最大殺傷作用。巴 比妥可增加期藥物毒性。治療肺癌的化療藥物及其作用特點，現(xiàn)已明確。在實際臨床工作中，化療藥對骨髓的抑制 作用目前尚無有效的預防或治療方法，在化療過程當中，每周至

18、少檢查 1 次白細胞和血小 板，若白細胞低于3X10/L,或血小板低于50X 10/L,應暫時停止治療。若有發(fā)熱等感染 癥狀的患者，還應輔助給予抗感染藥物治療。結合以上理論，本人通過與實際工作相結合，提出了幾條關于肺癌化療藥物對骨髓的抑制 防治的方法。 1 .從給藥途徑減少藥物毒副作用；通過介入局部化療既可以提高局部藥物濃 度，又可減少腫瘤耐藥幾率。特別是肺癌癌患者的介入化療，臨床取得了良好的療效。如 小細胞肺癌患者采取口服鬼臼乙叉甙， 較靜脈注射明顯提高患者生活質(zhì)量， 減少毒副作用。 2. 設計最合理的給藥方案；間歇給藥（除少數(shù)如：6巰基嘌呤、連黑霉素）大多數(shù)采取間歇給藥。因腫瘤中有大量細胞處于 DNA合成期，而正常骨髓中少量細胞處于