復方α-酮酸片分散片膠囊項目介紹

1、1復方 a 酮酸片、分散片、膠囊項目介紹一、項目概述1、 開發(fā)品種：復方a酮酸片、分散片、膠囊。2、 申報類別：原料藥屬 3.1 類，片劑屬化藥 6 類；分散片、膠囊屬化藥 5 類。3、 適應癥：配合低蛋白飲食，預防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的損害，延緩腎臟病進展。對于 GFR25ml 的慢性腎臟病患者可以 長期服用。4、 規(guī)格：0.63g。5、 用法用量：口服。一日 3 次，一次 48 片，用餐期間，整片吞服。必要時遵 醫(yī)囑。二、項目特點本品為復方制劑，含 4 種酮氨基酸鈣、1 種羥氨基酸鈣和 5 種氨基酸。其組 分為每片含：消旋酮異亮氨酸鈣67mg酮亮氨酸鈣101mg酮

2、苯丙氨酸鈣68mg酮纈氨酸鈣86mg消旋羥蛋氨酸鈣59mgL-賴氨酸醋酸鹽105mgL-蘇氨酸53mgL-色氨酸23mgL-組氨酸38mgL-酪氨酸30mg總氮量/片36mg總鈣量/片1.25mmol 50mg1、藥理特性：支鏈氨基酸的 a-酮基類似物具有獨特特性。由于氨基轉(zhuǎn)移至 酮基類似物利用了氮，故而抑制了尿素產(chǎn)生。這現(xiàn)象首先從進低熱量、低蛋白并 補充酮亮氨酸飲食的肥胖病人身上見到，隨后在給補充酮基類似物飲食的腎功能 不全病人身上也見到。尿素生成抑制能持續(xù)至停補酮基類似物后8 天（滯留現(xiàn)象）。這種抑制與支鏈氨基酸轉(zhuǎn)移酶活性增加、導致支鏈酮基類似物不易發(fā)生氧化脫羧相關。對蛋白合成和蛋白降解的

3、影響除了重新利用氮，酮基類似物還有刺激蛋白合成和抑制蛋白分解的能力。特 別是酮亮氨酸，2或許還有亮氨酸， 在離體試驗中可以增加蛋白合成。 這種酮基類 似物引起多核糖體聚合增加。而且，酮亮氨酸能刺激氨基轉(zhuǎn)移酶活性。根據(jù) MI TCH 試驗在正常生理狀態(tài)和尿毒癥病人中，酮亮氨酸和亮氨酸均可通過增加蛋 白合成和 /或減低蛋白降解而在蛋白質(zhì)代謝中起重要作用。 此外，給予酮基類似 物還可部分校正尿毒癥病人的氨基酸構成，而且， 含硫氨基酸攝入的減少也使得 代謝性酸中毒得以糾正。另外，由于食用補充氨基酸 /酮酸的低蛋白飲食能降低尿蛋白的排泄，而有 助于血漿白蛋白升高和維持營養(yǎng)狀態(tài)各項指標于正常范圍。對超濾的

4、影響與其它氨基酸相比較，支鏈氨基酸（ BCAA ）和其酮基類似物對腎臟超濾均 無刺激作用。支鏈氨基酸（ BCAA ）約占人類必需氨基酸的一半，并在口服時可 避免肝臟大量降解。用 VLPD補充 BCAA 酮基類似物治療， 并未見到氨基酸治 療時常有的刺激胰高血糖素分泌和繼之出現(xiàn)的胰高血糖素誘導肝 cAMP 分泌現(xiàn) 象。這樣，最重要的 CRF 刺激介質(zhì)減少了，腎功能不全進展將被延緩。 對代謝性酸中毒的影響代謝性酸中毒在 CRF 時很常見，是由氫離子排泄障礙引起。大部分氫離子 來自含硫氨基酸的代謝。 酸中毒在蛋白代謝、 糖耐量、 骨代謝等方面有許多有害 影響。只有嚴格降低或抑制動物源性蛋白才易于糾正

5、代謝性酸中毒。由于代謝性 酸中毒能增加支鏈氨基酸降解和蛋白分解，并抑制白蛋白合成， 故糾正這一紊亂 對攝入低蛋白飲食的病人就顯得尤其重要。 對鈣磷代謝和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的影響不含動物蛋白的低蛋白飲食降低了磷的攝入， 而且復方a酮酸片含鈣 （酮基 類似物的鈣鹽） ，這對鈣磷代謝和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進都具有益作用。 另外， 復方a酮酸片有不可否認的降低血磷作用，該作用是通過腸道形成不可溶性鈣-磷酸鹽從而阻擋磷吸收而發(fā)揮。 多于 80%的病人，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進能得 以改善。另有報道，添加了復方a酮酸片的極低蛋白飲食有防止或改善腎性骨營 養(yǎng)不良的作用。這種治療方法能降低酸負荷、減少磷攝入

6、，其中復方a酮酸片還 有磷酸鹽結合 作用，故在減低甲狀旁腺功能亢進上療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的限蛋 白飲食。對碳水化合物代謝紊亂的影響很多研究應用糖耐量試驗、高血糖夾（euglycemic clamp）技術、間接熱量 測定、及核素葡萄糖標記等方法，在尿毒癥病人中發(fā)現(xiàn) VLPD 添加酮基類似物 可以糾正大多數(shù)碳水化合物代謝紊亂。有益效應包括組織對胰島素敏感性提高3（甚至在尿毒癥期的糖尿病病人）和循環(huán)中胰島素水平降低，后者與胰島素代謝 清除率增加及胰島素抑制內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生作用改善相關。使用 VLPD 添加酮 基類似物治療后，胰島素抵抗降低、高胰島素血癥減輕、能量產(chǎn)生率增加，這就 使該治療能非常好地適用于

7、尿毒癥病人，特別是已進入 CRF 的 2 型糖尿病肥胖 病人（此類病人正在增多）。對脂代謝紊亂的影響臨床研究顯示，補充復方a酮酸片的 VLPD 飲食能降低血中甘油三酯水平， 增加 HDL-膽固醇水平。這些結果很重要，因為加速性動脈粥樣硬化在尿毒癥病 人中很常見。2、藥代動力學：對于正常個體，口服本品 10 分鐘后，酮基或羥氨基酸血漿 水平將升高，血藥濃度可升至初始水平的 5 倍，并于 2060 分鐘后達峰值，90 分鐘后又降至正常水平。血漿中酮基或羥氨基酸和相對應的氨基酸濃度同時升 高，表明酮基或羥氨基酸的轉(zhuǎn)氨作用很快。由于在體內(nèi)酮基或羥氨基酸有其自身 的分布途徑，外來的攝入能很快進入代謝循環(huán)

8、，其分解代謝途徑與氨基酸相同。 臨床療效情況在慢性腎功能衰竭保守治療范疇，應用極低蛋白飲食加本品治療可望到達如 下四個目的：減少尿毒癥的癥狀，已知尿毒癥癥狀主要由蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物蓄積引起。保護殘存腎功能，延緩腎臟病進展。在顯著減少飲食蛋白質(zhì)攝入時，仍能保障病人營養(yǎng)。改善腎功能不全所致代謝并發(fā)癥。 大量臨床研究已顯示，在透析前對慢性腎功能衰竭病人采用極低蛋白飲食加本品治療，可減輕如下代謝并發(fā)癥： 減輕尿毒癥癥狀 防止機體蛋白質(zhì)降解 減輕尿蛋白 糾正鈣磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和腎性骨營養(yǎng)不良 使碳水化合物代謝正常化 改善脂質(zhì)代謝紊亂 改善內(nèi)分泌失調(diào) 本品還能應用于透析病人作為非限制蛋白飲食

9、的添加劑，以補償透析過程中丟失的氨基酸。丟失的氨基酸得以補充，即能有效阻止機體蛋白質(zhì)分解引起的營 養(yǎng)不良。此外，本品還可作為磷結合劑，降低透析病人的血磷和甲狀旁腺素水平。三、國內(nèi)外研發(fā)狀況41996 年復方a酮酸片由德國費森尤斯卡比首次在德國上市，德國費森尤斯 卡比股份有限公司于 2000 年 8 月首次向中國進口復方a酮酸片，目前國內(nèi)外市 場中尚無同類產(chǎn)品。復方a酮酸片商品名為“開同”，是 2000 年和 2004 年國家 醫(yī)保目錄品種以及國家基本藥物，臨床應用于慢性腎衰患者的營養(yǎng)，延緩腎衰進 展，糾正代謝紊亂，復方a酮酸片的口號是：撥慢慢性腎臟病進展的時鐘。復方a酮酸片已由北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司于2004 年 9 月獲得生產(chǎn)批件。四、知識產(chǎn)權情況本品在國內(nèi)無專利及行政保護，開發(fā)本品不存在知識產(chǎn)權侵權問題。五、市場分析北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司 2005 年生產(chǎn)了 7200 萬片“開同”，計劃 2 006 年生產(chǎn)1.5 億片。目前國內(nèi)復方a酮酸片的指導價為 368.6 元/100 片，2005 年復方a酮酸片在國內(nèi)銷售收入為 3.5 億元，2006 年有望突破 5 億元。目前我國的腎病患者，主要靠腎透析和腎移植來延長生命，而腎移植需要很 高的費用，一般人難以承受，只能