南臺(tái)科技大學(xué)化學(xué)工程與材料工程系

1、南 臺(tái) 科 技 大 學(xué)化 學(xué) 工 程 與 材 料 工 程 系論文與專利寫作期末報(bào)告班級(jí)：碩化一甲學(xué)號(hào)：M9840219姓名：江沛?zhèn)}指導(dǎo)老師：林鴻儒 教授中華民國(guó)九十九年六月二十四日第一章緒論1.1 前言 近幾年來(lái)研究三團(tuán)聯(lián)或是雙團(tuán)聯(lián)共聚物之生物可分解性材料，使其更能適用在生物醫(yī)學(xué)工程上，如藥物釋放系統(tǒng)、手術(shù)縫線、人造皮膚等。隨著製藥科技的迅速發(fā)展，兩性團(tuán)聯(lián)共聚物（amphiphilic block copolymer）之生分解性高分子材料，其具高度的化學(xué)穩(wěn)定性、無(wú)毒，成球性好，在高分子科學(xué)基礎(chǔ)與醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域於近年來(lái)受到廣泛注意。兩性團(tuán)聯(lián)共聚物自組織系統(tǒng)（self-assembling syst

2、em）在生醫(yī)材料中,已成為一重要特性之研究。兩性團(tuán)聯(lián)共聚物因分子鏈上具有親水性官能基與疏水性團(tuán)官能基兩種不同性質(zhì)的特性,使其在特定濃度之選擇性溶劑中，內(nèi)部的疏水溶劑鏈段與親水溶劑鏈段向外伸展，形成核-殼(core-shell)構(gòu)造的共聚物，即為微胞(micelle)。1.2 藥物載體 許多傳統(tǒng)藥物的藥性質(zhì)可藉由藥物傳遞系統(tǒng) (drug delivery system, DDS) 得到改善，藥物控制釋放技術(shù)漸漸被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所重視，因?yàn)樗梢栽鲞M(jìn)效、減低副作用、改善藥物的耐受性、提高服藥的性、維持較長(zhǎng)的效時(shí)程。想的藥物載體必須是生物可分解性 (biodegradable)、小尺寸、高藥物負(fù)載 (hi

3、gh loading capacity)、在體內(nèi)有長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間 (prolonged circulation) 及病灶的大積聚。其製備方法是將藥物溶入 (或陷入、附著於) 基材，或是用基材將藥物包覆，形成米微、米球和米膠囊等。目前藥物傳遞系統(tǒng)常的藥物載體 (drug carrier) 有微脂體(liposome)、高分子微胞 (polymeric micelle) 、樹枝高分子聚合物 (dendrimer) 等 (圖1-1) 1。 根據(jù)攜帶藥物的方式，這些藥物載體可區(qū)分為大：macromolecular conjugates 與 particulate drug carriers。在 macro

4、molecular conjugates 中，藥物是藉由化學(xué)鍵與載體結(jié)，如圖1-1 (a) 所示；particulate drug carriers則是將藥物包覆於載體的空腔內(nèi)，使得藥物與外界環(huán)境分，因此對(duì)於藥物有好的保護(hù)，如圖1-1 (b) 所示 1。 此外，使用particulate drug carriers 的好處是，由於包覆藥物需共價(jià)鍵的結(jié)合，因此一個(gè)載體可攜帶同藥物。圖1-1、常的二藥物載體示意圖。(a) macromolecular conjugates (b) particulate drug carriers1.3 高分子微胞 藥物控制釋放（controlled releas

5、e）技術(shù)漸漸被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所重視，因?yàn)樗梢栽鲞M(jìn)效、減低副作用、改善藥物的耐受性、提高服藥的（micelle），是為米尺寸的投藥系統(tǒng)。在現(xiàn)有的藥物制放系統(tǒng)中，以高分子做為材受到很大的重視，因?yàn)樗哂卸喾矫娴男再|(zhì)與可化學(xué)修飾性，展現(xiàn)出特別的具有潛，特別是同時(shí)具有親水性分子鏈段與疏水性分子鏈段的這種雙性高分子（ amphiphilic block copolymer），其在水溶液中可依熱學(xué)定自排（self-assembly）組裝形成微胞2。 用雙性高分子組裝型成的微胞做為藥物載體，其疏水性的核心（hydrophobic core）可用包覆疏水性的藥物，並且其親水性的殼層（hydrophilic she

6、ll）可以對(duì)藥物載體提供保護(hù)的能。圖1-2為雙性高分子形成微胞示意圖。3-4圖 1-2、雙性高分子形成微胞示意圖1.4 Pluronic® block copolymers1.4.1 結(jié)構(gòu) Pluronic® block copolymers（Pluronic®高分子）（也可稱做為 Polyxamer or Synperonic）其組成包含ethylene oxide（EO）與 propylene oxide（PO）鏈段，形成一種tri-block 的結(jié)構(gòu)：EOxPOyEOx5。其中端的EO 鏈段為親水性分子，而中間的PO 鏈段為疏水性分子，這種組成讓Pluron

7、ic® 高分子屬於一種雙性高分子。另外，根據(jù)EO 與PO 鏈段長(zhǎng)短比的同，Pluronic®高分子會(huì)具有同的親疏水性質(zhì)，如圖1-3 與表1-1 所示。圖 1-3、Pluronic® block copolymers 包含個(gè)親水性的EO 鏈段與一個(gè)疏水性的PO 鏈段510表 1-1、市售Pluronic® block copolymers 相關(guān)系高分子的基本資與性質(zhì)51.4.2 Pluronic®命名 由於Pluronic®高分子具有同的EO 與PO 鏈段，而有著同的親疏水性質(zhì)，對(duì)於其同親疏水性質(zhì)的高分子之間，在命名上將其分成三個(gè)系，L

8、 系、P 系與F 系，各系代表著各個(gè)高分子在一般常溫常壓態(tài)下的型態(tài)：L（liquid）、P（paste）與F（flake）。 另外，在L、P 與F 後面有個(gè)或三個(gè)字所組成，最後一個(gè)字帶表著EO 鏈段在其高分子分子中所佔(zhàn)的比（如，8 代表EO鏈段在這個(gè)高分子分子中佔(zhàn)80% wt.或是1 則代表10% wt.），前個(gè)字代表著PO 鏈段在其高分子中的分子（如，12 代表PO鏈段在這個(gè)高分子中的分子約為12×300 = 3600 Da 或是6 則代表6×300 = 1800 Da）。以“F127”為子，在這個(gè)高分子中PO 鏈段的分子為3600 Da （12×300），EO

9、 鏈段在這個(gè)高分子分子中佔(zhàn)70%wt.6。Pluronic®高分子各系組成與命名如圖1-4 所示。圖 1-4、Pluronic® block copolymers 命名分布圖71.4.3 Pluronic® 微胞結(jié)構(gòu) 雙性高分子有一個(gè)特性，就是在水溶液中能夠依熱學(xué)定自排組裝形成微胞。當(dāng)雙性高分子分子在水溶液中的濃低於界微胞濃critical micelle concertration (CMC)時(shí)，分子會(huì)均勻的分散在水溶液中；而當(dāng)其在水溶液中的濃高於界微胞濃時(shí)，雙性高分子會(huì)開始聚集然後形成微胞（micellization）5。 Pluronic® 高分子

10、是一種同時(shí)具有親疏水性質(zhì)的tri-block copolymers，當(dāng)其在水溶液中的濃高於界微胞濃時(shí)會(huì)開始形成 微胞。而根據(jù)其在水溶液中的濃與溫影響會(huì)有同的微胞型態(tài)生 成，如球形、桿形與薄片，這些型態(tài)是由疏水性的PO 鏈段為核心、親水性的EO 鏈段為殼層。由疏水性的PO 鏈段所形成微胞的核心，提供一個(gè)環(huán)境可以包覆許多型溶於水中的疏水性藥物。圖 1-5、Pluronic® block copolymers 形成微胞示意圖圖 1-6、Pluronic® block copolymers 形成微胞藥物釋放圖101.4.4 Pluronic® 對(duì)於癌細(xì)胞之多重抗藥性化學(xué)藥

11、物治初期能有效消滅癌細(xì)胞，但投藥多次後癌細(xì)胞毒低，抗癌藥物失去效，使得化學(xué)治上受到阻礙，原因在於癌細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生多重抗藥性（multidrug resistance, MDR）。藥物必須進(jìn)到細(xì)胞內(nèi)並滯一段時(shí)間，才能導(dǎo)致細(xì)胞死亡，癌細(xì)胞能對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性，原因在於癌細(xì)胞膜上的醣蛋白（P-glycoprotein, Pgp）、多重抗藥性蛋白質(zhì)(multidrug resistance proteins, MRPs)以及乳癌細(xì)胞抵抗蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)，這三種膜蛋白能將藥物從細(xì)胞內(nèi)部排出，使藥物濃低，減緩藥物毒癌細(xì)胞之效能。Pluroni

12、c®近文獻(xiàn)上8-10，對(duì)於含有多重抗藥性的癌細(xì)胞，有顯著的抑制能，能增加藥物在細(xì)胞內(nèi)滯而被排出。由於Pluronic®進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)能使線體（mitochondria）能耗損，因而抑制醣蛋白、多重抗藥性蛋白質(zhì)與乳癌細(xì)胞抵抗蛋白，提升藥物在細(xì)胞內(nèi)濃。然而細(xì)胞凋亡(apoptosis)的訊息傳遞徑是經(jīng)由腺體的腺體外膜滲透性(mitochondrial outer-membrane permeabilization,MOMP)，造成細(xì)胞色素c (cytochrome c)從腺體釋出至細(xì)胞質(zhì)中，引發(fā)胱氨酸蛋白酶(caspases)的活化，最後導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。另外還能防止細(xì)胞質(zhì)小泡

13、(cytoplasmic vesicles)將藥物帶出細(xì)胞外，圖1-7所示。圖 1-7、Pluronic® block copolymers 對(duì)於產(chǎn)生抗藥性的癌細(xì)胞（MDRCancer cell）抑制的機(jī)制101.5 界面活性劑1.5.1 界面活性劑之定義在溶於水、油類或其他溶劑後，容易被吸附於溶液的表面或界面，因而降低溶液的表面張力或界面張力的化合物，稱為表面或界面活性劑。加入界面活性劑後，可以增加溶液的滲透性、濕潤(rùn)性及乳化性，進(jìn)而改善粉體在液體內(nèi)的分散性。界面活性劑的主要用途有以下五種：11（1） 濕潤(rùn)劑（2）滲透劑（3）乳化劑（4）分散劑（5）溶化劑。1.5.2 多元醇型非離子

14、型界面活性劑多元醇型非離子型界面活性劑，分子內(nèi)含有很多的氫氧基，而這些氫氧基連接於疏水基上，就形成了親水性基團(tuán)。這些親水性基團(tuán)，僅藉著有限的氫鍵結(jié)合，使之溶解於水中。不過(guò)這類界面活性劑，本身親水性較弱，大部分都不會(huì)溶解於水中。其分類的方法，則是依據(jù)親水基的種類來(lái)加以區(qū)分：（1） 丙三醇的脂肪酸酯和季戊四醇的脂肪酸酯。（2） 山梨糖醇（Sorbitol）和山梨糖醇酐（Sorbitan）的脂肪酸酯。（3） 蔗糖的脂肪酸酯。（4） 脂肪酸醯胺醇物。此類型界面活性劑，其主要用途有兩個(gè)：（1） 纖維用柔軟劑。（2）乳化體的乳化劑。美國(guó)的Atlas Powder 公司，為一家製造界面活性劑的著名大廠，該公

15、司在界面活性劑製造上的重要貢獻(xiàn)，就是山梨糖醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯型界面活性劑的發(fā)明12。該系界面活性劑，屬於多元醇的脂肪酸酯，公司的商品名稱為Span。因?yàn)镾pan 系列的性質(zhì)為油溶性，所以該公司為了製造水溶性的界面活性劑，在於其分子上未反應(yīng)之一氫氧基，以環(huán)氧乙烷加成反應(yīng)許多分子，即得水溶性界面活性劑，並把產(chǎn)品名稱命名為Tween。Span 和Tween 為常用且著名的兩系列非離子型界面活性劑，它們的主要原料是六元醇，就是醣類化合物之一。因?yàn)槭突瘜W(xué)很發(fā)達(dá)，能夠合成廉價(jià)的有機(jī)化合物原料，六元醇仍然算是價(jià)格稍高的原料。所幸六元醇可以用單醣類，用高溫高壓還原法或電解還原法，便可以很容易的製造出來(lái)。

16、而且這個(gè)方法，比起用高級(jí)脂肪酸之酯化反應(yīng)，製造Span 系列界面活性劑的方式亦較容易。甚至比起其他較複雜的原料，所製造的界面活性劑，價(jià)格也較為便宜。Span 和Tween 因?yàn)槎拘院苄?，不但在食品上常被使用外，化妝品、農(nóng)藥、殺蟲劑之乳化用，塗料基劑中顏料混合，印刷用油墨，塑膠在著色時(shí)的顏料分散等，都有廣泛的用途。這些酯類中，palmitate 和stearate 為油溶性，laurate 和oleate 僅能分散於水。所以Span 系列為親油性，可以做W/O 型乳化劑之用。Span 和Tween 之間的關(guān)係如下：Span 2020 個(gè)分子環(huán)氧乙烷即為 Tween 20Span 4020 個(gè)分子

17、環(huán)氧乙烷即為 Tween 40Span 6020 個(gè)分子環(huán)氧乙烷即為 Tween 60Span 6520 個(gè)分子環(huán)氧乙烷即為 Tween 65Span 8020 個(gè)分子環(huán)氧乙烷即為 Tween 80Span 8520 個(gè)分子環(huán)氧乙烷即為 Tween 85Span 20 4 個(gè)分子環(huán)氧乙烷即為 Tween 21Span 60 4 個(gè)分子環(huán)氧乙烷即為 Tween 61Span 80 5 個(gè)分子環(huán)氧乙烷即為 Tween 81參考文獻(xiàn)1. Marcucci F and Lefoulon F. Active targeting with particulate drugcarriers in tumor

18、 therapy: fundamentals and recent progress. DrugDiscovery Today. 2004;9:219-228.2. Vladimir P. Torchilin, “Structure and design of polymericsurfactant-based drug delivery systems,” Journal of ControlledRelease, 73, 137-172, 2001.3. M. Moffitt, K. Khougaz, A. Eisenberg, “Micellization of ionic blockc

19、opolymers,” Acc. Chem. Res., 29, 95102, 1996.4. M.R. Talingting, P. Munk, S.E. Webber, Z. Tuzar, “Oniontype micelles from polystyrene-blockpoly(2-vinylpyridine) and poly(2-vinylpyridine)-blockpoly(ethylene oxide),” Macromolecules, 32, 15931601, 1999.5. Alexander V. Kabanov, Elena V. Batrakova, Valer

20、y Yu. Alakhov, “Pluronic® block copolymers as novel polymer therapeutics for drug and gene delivery,” Journal of Controlled Release, 82, 189-212.6. Alexander V. Kabanov, Pierre Lemieux, Sergey Vinogradov, Valery Alakhov, “Pluronic® block copolymers: novel functional molecules for gene therapy,” Adv. Drug Deliv. Rev., 54, 223-233, 2002