環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)20120726.

1、環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)主講人：崔強(qiáng)2012年8月E-mail: cui.qiang主要內(nèi)容主題久潔凈室污染控制的基本原理主題2環(huán)境控制和評(píng)估的原則主題3 環(huán)境控制方案主題1潔凈室污染控制的基本原 理I污染控制科學(xué)廣義的污染污染是能夠引起產(chǎn)品缺陷的一種具有可測(cè)量性的工藝變 量.它指任何可能對(duì)產(chǎn)品或工藝造成不良影響的原料、 物質(zhì)或者能量.污染控制學(xué)涉及到多個(gè)學(xué)科，包括化學(xué)、物理學(xué)、材料 學(xué)、微生物學(xué)以及其它領(lǐng)域.環(huán)境控制是污染控制科學(xué)中的一個(gè)重要領(lǐng)域.I制藥工業(yè)所談到的污染實(shí)施GMP的目的：保證藥品質(zhì)秋，最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程屮污染、 交義污染以及混淆、差錯(cuò)等鳳險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn) 出符合預(yù)定用途和注

2、冊(cè)婆求的藥晶。 ICH對(duì)污染的定義ICHQ7a,在生產(chǎn)、取樣、包裝、取新包裝、貯存、運(yùn) 輸過(guò)程中，由丁化學(xué)類、微生物類或外來(lái)物質(zhì)進(jìn)入或附 著在原料、中何體或原料藥上，而造成朵質(zhì)的引入。R無(wú)菌藥品和非無(wú)菌藥品按照藥品的衛(wèi)生學(xué)質(zhì)量要求，可以將藥品劃分為 無(wú)菌藥品和非無(wú)菌藥品兩類無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢査項(xiàng)目 的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無(wú)菌軟 膏劑、無(wú)菌混懸劑等無(wú)菌藥品按照生產(chǎn)工藝可分為兩類“采用最終滅菌工藝的最終滅菌產(chǎn)品丿部分或全部采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的非最終滅菌產(chǎn)品兩種生產(chǎn)工藝的比較最終滅菌工藝在高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封通常，產(chǎn)品、容器和密封件的微生物污染水平很低在密封容器

3、中進(jìn)行最終滅菌A無(wú)菌生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品、容器和密封件分別進(jìn)行滅菌，然后進(jìn)行灌封乂在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封產(chǎn)品在最終容器中不再做進(jìn)一步的滅菌處理對(duì)各個(gè)組成部分的滅菌工藝需要進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證和監(jiān)控、在灌封前和灌封過(guò)程中的操作會(huì)帶來(lái)污染風(fēng)險(xiǎn)兩種生產(chǎn)工藝的比較無(wú)菌生產(chǎn)工藝的局限驗(yàn)證時(shí)以污染瓶數(shù)衡量無(wú)菌保證水平、影響因素多、各類微生物污染都可能導(dǎo)致工藝失敗最終滅菌工藝的優(yōu)點(diǎn)、賦予產(chǎn)品更高的無(wú)菌保證水平、生產(chǎn)中可變因素少，出現(xiàn)偏差的概率低、幾乎能殺滅產(chǎn)品中的所有微生物、需要關(guān)注的微生物范圍集中在具有耐受性的芽抱上面1 無(wú)菌工藝產(chǎn)品無(wú)菌保證的主要環(huán)節(jié)I產(chǎn)品的無(wú)菌保證I無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程（防止微牛物污染）非無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)

4、程（控制微生物污染）包裝密封性無(wú)菌藥品的質(zhì)量保證無(wú)菌藥品質(zhì)量保證的重點(diǎn)是在于對(duì)可能引起微粒.微生物和內(nèi)毒素的潛在污染進(jìn)行控制無(wú)菌工藝的本質(zhì)減少或消除以上潛在污染源無(wú)菌藥品的質(zhì)量保證同時(shí)需要關(guān)注防止差錯(cuò)、混淆和交叉污染來(lái)自產(chǎn)品和工藝的影響因素一無(wú)菌藥品人流人員衛(wèi)生人員操作 及培訓(xùn)儲(chǔ)存 條件區(qū)域內(nèi)設(shè)備驗(yàn)證產(chǎn)品和物料流維修器相鄰區(qū)域季節(jié)變化絶滅菌設(shè)備 設(shè)計(jì)二2x潔凈室污染來(lái)源W.Eftton T: Mxrobiai rk “$x$au泄 施 pbarma“ut；cd dfCMeoiMLJttti CMReens”. 20ZO PDA Co血x-XB-I潔凈狀態(tài)的維持潔凈狀態(tài)的維持通常依靠以下幾類屏障

5、“光滑潔凈的表面“氣鎖“防護(hù)性著裝（頭罩、護(hù)目鏡、操作服、腳套、手套丁 HVAC系統(tǒng)除此之外，人員的正確行為和恰當(dāng)?shù)南敬胧┮脖夭?可少主題2環(huán)境控制和評(píng)估的原則、潔凈區(qū)的定義、相關(guān)術(shù)語(yǔ)潔凈室的類型、潔凈室的性能測(cè)試要求控制和評(píng)估原則潔凈區(qū)的經(jīng)典定義 潔凈區(qū)是一個(gè)對(duì)空氣懸浮粒子濃度進(jìn)行控制的區(qū)域.該區(qū) 域的建造結(jié)構(gòu)裝備及使用不僅能夠截留粒子，而且會(huì)盡可 能地減少粒子向該區(qū)域的介入，并且，可根據(jù)需要對(duì)該區(qū)域 的溫度、濕度以及壓差等參數(shù)進(jìn)行控制 根據(jù)空氣懸浮粒子濃度進(jìn)行劃分，計(jì)算公式為 如叫卵8為潔凈室制造商和藥廠提供相應(yīng)工程標(biāo)準(zhǔn)注：在ISO 14644-1和國(guó)標(biāo)GB 50073-2001中的定義

6、基本相同xISO 14644-1:1999中的潔凈室和潔凈區(qū)的劃分最大濃度界限（空氣懇浮粒子數(shù)/m3）0.1 um0.2 u m03 u m0.5 y m1 u m5 m m110221002410431 000237102358410 0002 3701 020352835100 OCX)23 70010 2003 5208322961000000237 000100 20035 2008 3202937352 00083 2002 93083 520 COO832 00029 300935 200 COO8 320 000293 000潔凈區(qū)（室）在制藥業(yè)中的定義 USP34對(duì)潔凈區(qū)和潔凈

7、室的定義刁 潔凈室（房間）:指空氣懸浮粒子水平符合特定衛(wèi)生級(jí) 別要求的房間。同時(shí)對(duì)環(huán)境中的微生物濃度也需要進(jìn)行監(jiān)控 ,在每-衛(wèi)生級(jí)別卜針對(duì)空氣、衷面及人員衛(wèi)生均制定相應(yīng) 的微生物學(xué)控制標(biāo)準(zhǔn)刁潔凈區(qū)：指空氣懸浮粒子及環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目均符合 特定衛(wèi)生級(jí)別耍求的區(qū)域刁 沿用FS 209E標(biāo)準(zhǔn)，以人等F0.5 u m空氣懸浮粒子處 大允許濃度作為劃分依據(jù) GB5047-2008對(duì)醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）的定義刁 空氣懸浮料子和微生物濃度.以及溫度、濕度、壓力等 參數(shù)受控的房間或限定空間潔凈區(qū)（室）在制藥業(yè)中的定義美國(guó)FDA無(wú)菌工藝藥品cGMP工業(yè)指南（2004年）刁 潔凈室（房間）：一個(gè)通過(guò)設(shè)計(jì)、維護(hù)及控制

8、于段達(dá)到 防止發(fā)生藥品微粒和微生物污染的房間。這類房間應(yīng)能穩(wěn)定 地保持適當(dāng)?shù)目諝鉂崈艏?jí)別刁潔凈區(qū)：H有確定微粒及微生物潔凈度標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)域注：在該指南中，空氣級(jí)別的劃分是同時(shí)依據(jù)于空氣懸浮粒 子數(shù)據(jù)和空氣微生物數(shù)據(jù)的潔凈區(qū)（室）在制藥業(yè)中的定義 EC GMP對(duì)潔凈區(qū)的定義刁潔凈區(qū)：需要對(duì)環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進(jìn)行控制的房 間（區(qū)域，英建筑結(jié)構(gòu)和使用應(yīng)能減少該區(qū)域內(nèi)污染物的 引入、產(chǎn)生和滯留國(guó)家新版GMP （2010年修訂）對(duì)潔凈區(qū)的定義刁與ECGMP的定義接近刁潔凈區(qū)：需要對(duì)環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進(jìn)行控制的房 間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)能減少該區(qū)域內(nèi) 污染物的引入、產(chǎn)生和滯留 潔凈室和

9、潔凈設(shè)備的無(wú)菌完整性譜圖無(wú)繭可第性增加22222222s A不同的氣流流型示意圖r Turrn垂直單向流水平單向流22不同的氣流流型示意圖混和流亂流:亂流：又名非單向流?；旌土鳎?jiǎn)蜗蛄骱头菃蜗蛄鹘M合的氣流。如最低要求的開(kāi)放式潔凈室工作原理HVAC 風(fēng)扇HAAttdl3-6a(0000級(jí)(ISO7)B級(jí)房間ISPE -COPEfnouk2廠2424 隔離器(Isolator)的工作原理2424限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)(RABS)限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)(Restricted Access Barrier System )“背景房間B級(jí)丁關(guān)鍵區(qū)域?yàn)锳級(jí)(ISO5),操作者通過(guò)手套箱進(jìn)行操作“玻璃或聚碳酸酯材料/手

10、套孔、傳遞系統(tǒng)和傳遞門丁門的互鎖/ HEPA安裝在門的上方。使用潔凈室送風(fēng)，或RABS單獨(dú) 送風(fēng)潔凈室性能測(cè)試要求規(guī)定性測(cè)試“空氣潔凈度測(cè)試“靜壓差測(cè)試“風(fēng)速或風(fēng)量測(cè)試it潔凈室性能測(cè)試要求選擇性測(cè)試-30-30過(guò)濾器檢漏氣流流型自凈時(shí)間污染泄漏“溫度/相對(duì)濕度/噪聲“照度-30-30環(huán)境控制和評(píng)估的原則環(huán)境控制的實(shí)現(xiàn)依賴于-合理的廠房設(shè)計(jì)及維護(hù)-對(duì)區(qū)域進(jìn)出通道的有效控制-物料和設(shè)備的質(zhì)量保證-經(jīng)驗(yàn)證的清潔朋毒規(guī)程-可靠的工藝控制-良好的日常維護(hù)性管理-有效的培訓(xùn)、人員考核/資質(zhì)確認(rèn)及評(píng)估計(jì)劃-文件管理系統(tǒng)-30監(jiān)控的基本要素?cái)?shù)據(jù)的采集方式應(yīng)符合GMP的要求6分離菌的鑒別7調(diào)査/糾偏措施8文件

11、環(huán)境監(jiān)測(cè)管理人員的要求-科學(xué)知識(shí)、培訓(xùn)、資質(zhì)基本要素1清洗、清潔和消毒2取樣位點(diǎn)的選擇3取樣頻率4警戒和糾偏限度S數(shù)據(jù)管理1清洗、清潔和消毒執(zhí)行清潔和消毒程序是廠房控制的重要組成部分環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)可用于評(píng)價(jià)這些程序的有效性消毒劑的選擇-接觸時(shí)間-擬殺滅的微生物種類-效力確認(rèn)-毒性-殘留-使用方法2取樣位點(diǎn)的選擇取樣點(diǎn)的設(shè)置原則-取決于潔凈室的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)流程-易導(dǎo)致產(chǎn)品受到污染的位置-可以靠近但不要接觸產(chǎn)品-33-42取樣位點(diǎn)的選擇選擇日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)時(shí)應(yīng)考慮如下因素-發(fā)生微生物污染后最可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響的地點(diǎn)-生產(chǎn)過(guò)程中最容易出現(xiàn)微生物繁殖的地點(diǎn)-統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)或根據(jù)網(wǎng)格分布法？在常規(guī)監(jiān)測(cè)中，有一

12、些點(diǎn)需要輪流 取樣嗎？-哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難奏效的部 位？-什么活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致污染的擴(kuò)散？-在某位點(diǎn)進(jìn)行取樣操作所造成的干擾，超否會(huì)使測(cè)試數(shù)據(jù)失真或污 染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時(shí)進(jìn)行嗎？3取樣頻率取樣頻率的確定取決于多種因素-生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品的類型、設(shè)施/工藝的設(shè)計(jì)、人員干預(yù) -后續(xù)最終滅菌、環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)取樣頻率的調(diào)整-生產(chǎn)操作、藥典要求、微生物趨勢(shì)發(fā)生變化-添加新設(shè)備、附近房間或公用系統(tǒng)的改造 所選擇的取樣頻率應(yīng)有助于發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)潛在的缺陷+ 4警戒和糾偏限度糾偏限度的確定 -法規(guī)指南，歷史數(shù)據(jù)建議設(shè)置警戒限度警戒/糾偏限度屬于保護(hù)性措施-指示潛在或?qū)嶋H偏離情況的

13、發(fā)生-針對(duì)不同情況，規(guī)定糾偏措施B6 -數(shù)據(jù)管理S數(shù)據(jù)管理-確定過(guò)程的穩(wěn)定性-評(píng)估環(huán)境的總體控制水平數(shù)據(jù)采集-記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：監(jiān)測(cè)日期、取樣地點(diǎn)、取樣方法、菌 落數(shù)和懸浮粒子數(shù)、鑒別結(jié)果、產(chǎn)品批號(hào)、糾偏限度.-檢査數(shù)據(jù)的完整性數(shù)據(jù)分析S數(shù)據(jù)管理-如果環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)值通常比較低時(shí).很難看出趨勢(shì)-利用一定時(shí)間范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)點(diǎn)繪制柱狀圖，是進(jìn)行趨勢(shì)分 析的一種有效工具-用途/分析超出限度的結(jié)果，確定糾偏措慮考察現(xiàn)行限度標(biāo)準(zhǔn)的適用性/通過(guò)定期報(bào)告來(lái)更新管理“確定過(guò)程能力S數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)解釋理解環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果的潛在影響，評(píng)價(jià)環(huán)境受控性-計(jì)算得到的糾偏限度高于現(xiàn)行限度標(biāo)準(zhǔn)-超過(guò)警戒限度的數(shù)據(jù)連續(xù)出現(xiàn)-數(shù)據(jù)呈周

14、期性波動(dòng)或跳躍6分離菌的鑒別微生物鑒別是環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的重要組成部分鑒別的內(nèi)容-形態(tài)、革蘭染色、自動(dòng)或人工鑒別系統(tǒng) 鑒別的頻率-起始階段，形成鑒別數(shù)據(jù)庫(kù)-隨后日常工作中的鑒別頻率可以有所降低7調(diào)查、糾偏措施出現(xiàn)異常時(shí)，監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)可能會(huì)漂離基線值 進(jìn)行調(diào)査的目標(biāo)-識(shí)別造成環(huán)境質(zhì)量水平出現(xiàn)異常的原因，尋找污染源 糾偏措施的程度差別-取決于關(guān)鍵區(qū)與非關(guān)鍵區(qū)處理方式-通報(bào)管理層-根據(jù)襦要，采取不同的糾偏措施-跟蹤回顧檢査Y2Y28文件文件記錄中應(yīng)包括以下項(xiàng)目Y2-監(jiān)測(cè)時(shí)間和日期 測(cè)試方法的參考依據(jù)-測(cè)試點(diǎn)的活動(dòng)情況-設(shè)備標(biāo)識(shí)-位置-衛(wèi)生級(jí)別-標(biāo)有取樣點(diǎn)的區(qū)域圖-取樣點(diǎn)測(cè)試結(jié)果-評(píng)估人員-結(jié)果讀取日期-警戒

15、/糾偏限度-培養(yǎng)溫度和培養(yǎng)時(shí)間-對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果Y28文件文件記錄中應(yīng)包括以下項(xiàng)目各限度的確定原理與 具體分析調(diào)査/糾偏措施的文件 記錄培養(yǎng)期有關(guān)信息 污染菌鑒別結(jié)果 復(fù)核人數(shù)據(jù)報(bào)告歷史數(shù)據(jù)回顧 變更控制系統(tǒng) 設(shè)備校驗(yàn)日期卜環(huán)境控制和評(píng)估的原則實(shí)行全面監(jiān)控/空氣潔凈度、表面微生物、人員衛(wèi)生狀況“分析和評(píng)價(jià)環(huán)境凈化設(shè)施總體運(yùn)行狀況的兩個(gè)指標(biāo)/表面微生物監(jiān)測(cè)的重要性/人員衛(wèi)生狀況考査實(shí)行動(dòng)態(tài)監(jiān)控環(huán)境控制和評(píng)估的原則定期進(jìn)行再驗(yàn)證 定期進(jìn)行趨勢(shì)分析及時(shí)處理異?；虺瑯?biāo)結(jié)果制定和實(shí)施系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測(cè)方案h環(huán)境控制和評(píng)估的原則風(fēng)險(xiǎn)分析原則/產(chǎn)品對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)/工藝對(duì)產(chǎn)品的影響 丁設(shè)施的特點(diǎn)主題5環(huán)境控制方案相關(guān)法

16、規(guī)和推薦標(biāo)準(zhǔn) 世界標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO/TC 209中的ISO 14644和ISO 14698 系 歹!(Cleanrooms and associated controlled environments) 美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)H6FED-STD-209E Airborne Particulate Cleanliness Classes in Cleanrooms and Clean Zones 美國(guó)FDA無(wú)菌工藝藥品cGMP工業(yè)指南(2004年) 美國(guó)藥典 vil 16 Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled Environments 歐盟GMP附錄 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products相關(guān)法規(guī)和推薦標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 國(guó)標(biāo)GB 50073-2001潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范國(guó)標(biāo)GB 50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范國(guó)標(biāo)GBTT 16292-16294 - 2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)懸 浮粒子、浮游菌和沉降菌的測(cè)試方法國(guó)標(biāo)GB2