【傳染病學】抗菌藥物的臨床應用

1、抗菌藥物的臨床應用溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染內科鄭毅抗菌藥物的定義和范疇抗菌藥物：antibacterial agents 指具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應用（口服、肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注等，部分可局部應用）治療各種細菌性感染的藥物，包括各種抗生素、磺胺藥、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類、抗結核、抗真菌等化學藥物抗生素： 指在高稀釋度下對一些特異性微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物及其衍生物抗菌藥物的臨床應用原則細菌性感染時抗菌藥物應用的唯一指征確定感染類型、明確感染病原、了解患者病理生理狀況與藥物特定，制定正確的用藥方案抗菌藥物的預防性應用抗菌藥物的臨床應用策略細菌性感染時抗菌藥物應用

2、的唯一指征抗菌藥物只對各種細菌和真菌治療有效，部分抗菌藥物可用于支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、部分原蟲所致感染預防性用藥也屬于抗菌用藥指征，如外科手術預防用藥，接觸霍亂者預防用藥必須杜絕缺乏指征的抗菌藥物應用確定感染類型、明確感染病原、了解患者病理生理狀況與藥物特定，制定正確的用藥方案確定感染部位與類型，是開展抗菌藥物治療的前提了解感染病原菌種類與敏感性，正確選擇抗菌藥物熟悉抗菌藥物的藥物學特征和不良反應，制定合理的治療方案根據(jù)患者生理、病理、免疫狀態(tài)選擇用藥抗菌藥物經(jīng)驗性治療需結合本地區(qū)、本單位細菌耐藥狀況選用藥物肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌香港、韓國，耐青霉素G菌株50%，國內50%腸桿菌科細

3、菌腸桿菌科細菌國內產(chǎn)ESBLs菌株以CTX-M型為主，對頭孢噻肟、頭孢曲松耐藥性高；而國外（歐美）以SHV、TEM型為主藥代動力學/藥效學（PK/PD）可反映隨時間變化的抗菌藥物的抗菌作用，是更符合臨床的抗菌藥物藥學參數(shù)抗菌藥物藥效學：抗菌譜、抗菌活性；反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間關系，包括血藥濃度與抗菌作用的關系人體藥代動力學：反映藥物體內吸收、分布、清除過程濃度依賴性抗菌藥物抑菌活性隨抗菌藥物濃度升高而增強需高濃度藥物達到最好抗菌效果，當Cmax/MIC10，抑菌活性最強，當濃度低于MIC，仍有一定抑菌作用決定因素是濃度，一天一次給藥代表藥物：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑時間依賴性抗

4、菌藥物需相對高濃度持續(xù)較長時間發(fā)揮抗菌效果藥物濃度MIC時間與抗菌效果相關，保證療效關鍵延長、維持有效濃度超過MIC的濃度時間（TMIC）增加藥物濃度不能有效增強藥物抗菌活性，當濃度低于MIC時無抑菌作用代表藥物:內酰胺類、大環(huán)內酯類、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑抗菌藥物藥代動力學/藥效學（PK/PD）分類抗菌藥物類別抗菌藥物類別PK/PDPK/PD參數(shù)參數(shù)藥物藥物時間依賴性（短PAE）TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時間依賴性（長PAE）AUC0-24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、利奈唑胺濃度依賴性AUC0-24/MI

5、C或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達托霉素、泰利霉素、甲硝唑、兩性霉素BPAE：抗菌藥物后效應經(jīng)驗治療前盡快判斷感染性質、可能病原菌及耐藥性治療前，評估肝腎功能，根據(jù)肝腎功能選擇和調整抗菌藥物給藥方案新生兒抗菌藥物選擇老年人抗菌藥物選擇妊娠期抗菌藥物選擇腎功能減退者抗菌藥物應用腎功能減退時應用腎功能減退時應用抗菌藥物抗菌藥物可應用，按原治療量或略減量紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內酯類、利福平、克林霉素、多西環(huán)素、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、氯霉

6、素、兩性霉素B、異煙肼、甲硝唑、伊曲康唑口服液可應用，治療量需減少青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、氟康唑、吡嗪酰胺、萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧避免使用，確有指征應用者調整給藥方案慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素、氟胞嘧啶、伊曲康唑注射液不宜選用四環(huán)素、土霉素、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬肝功能減退者抗菌藥物應用肝功能減退時應用肝功能減退時應用抗菌藥物抗菌藥物按原治療量應用青霉素、頭

7、孢唑林、頭孢他啶、氨基糖苷類（慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星等）、萬古霉素、去甲萬古霉素、多黏菌素、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星嚴重肝病時減量慎用哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羧芐西林、頭孢噻吩、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、紅霉素、克林霉素、甲硝唑、氟羅沙星、氟胞嘧啶、伊曲康唑肝病時減量慎用林可霉素、培氧沙星、異煙肼肝病時避免應用紅霉素酯化物、四環(huán)素、氯霉素、利福平、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、磺胺藥妊娠期抗菌藥物與胎兒抗菌藥物與妊娠婦女藥代動力學抗菌藥物與哺乳抗菌藥物危險度分類抗微生物藥物在妊娠期應用的危險性分類FDAFDA分類分類抗微生物藥物抗微生物藥物A.在孕婦中研

8、究證實無危險性，可安全使用B.動物研究中無危險性，但人類研究資料不充分，或對動物有毒性，但人類研究無危險性，明確指征時慎用青霉素類、頭孢菌素類、青霉素類+-內酰胺酶抑制劑、氨曲南、美羅培南、厄他培南、紅霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、兩性霉素B、特比萘芬、利福噴汀、乙胺丁醇、甲硝唑、呋喃妥因C.動物研究有毒性，人體研究資料不充分，但用藥時患者受益可能大于危險性，有指征時，權衡利弊作出決定亞胺培南/西司他丁、氯霉素、克拉霉素、萬古霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、磺胺藥/甲氧芐啶、氟喹諾酮類、利奈唑胺、乙胺嘧啶、利福平、異煙肼、吡嗪酰胺D.已證實對人類有危險性，但仍可能受益多；避免使用

9、氨基糖苷類、四環(huán)素類E.對人類致畸，危險性大于受益；禁用奎寧、乙硫異煙胺、利巴韋林新生兒用藥新生兒生理病理變化迅速，需考慮抗菌藥物藥代動力學特點（肝臟代謝功能、腎臟排泄功能發(fā)育不完全，藥物表觀分布容積與成人不同，抗菌藥物對生長發(fā)育影響新生兒不宜肌內注射藥物老年人用藥老年人器官功能退化，免疫力下降，應根據(jù)感染程度、細菌培養(yǎng)和藥敏結果，藥物不良反應等，結合老年人生理特點應用盡可能選擇不良反應小的殺菌藥物，根據(jù)腎功能調整用藥劑量和給藥間隔時間，以安全、有效用藥抗菌藥物預防性應用非手術患者具用心臟病基礎，尤其是風濕性心臟病患者進行侵襲性操作前（拔牙、留置導尿等），預防心內膜炎，需預防用藥單純性病毒性感

10、染，不需預防用藥昏迷、中性粒細胞減少、免疫缺陷，不預防用藥外科圍手術期目的：預防手術切口部位感染根據(jù)手術部位、可能致病菌、手術污染程度、手術創(chuàng)傷程度、手術持續(xù)時間、抗菌藥物抗菌譜及半衰期等綜合因素，合理選藥預防應用抗菌藥物同時，須重視無菌技術和手術技巧消化道局部去污選擇口服不吸收抗菌藥物全身用藥為主，不建議局部用藥抗菌藥物臨床應用指導原則清潔切口：一般不需抗菌藥物預防，術前0.51小時給藥或麻醉開始時給藥，使手術切口暴露時局部組織中已達到足以殺死手術過程中入侵切口的細菌的藥物濃度若手術時間超3小時或失血量大（1500ml）手術中給予第2劑抗菌藥物有效覆蓋時間應包括整個手術過程和手術結束后4小時

11、，總預防時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時圍手術期預防用抗菌藥物選擇手術名稱手術名稱抗菌藥物選擇抗菌藥物選擇顱腦手術第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科手術（含甲狀腺） 第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部黏膜切口大手術第一代頭孢菌素，可加甲硝唑乳腺手術第一代頭孢菌素周圍血管外科手術第一、二代頭孢菌素腹外疝手術第一代頭孢菌素胃十二指腸手術第一、二代頭孢菌素闌尾手術第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加甲硝唑結腸、直腸手術第二代頭孢菌素或頭孢噻肟或頭孢曲松；可加甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術第二代頭孢菌素；有反復感染史者，可選頭孢曲松或頭孢噻肟或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦圍手術期預防用抗菌藥物選擇手術名稱手術名稱抗菌藥

12、物選擇抗菌藥物選擇胸外科手術（食管、肺）第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松心臟大血管手術第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術第一、二代頭孢菌素；環(huán)丙沙星一般骨科手術第一代頭孢菌素應用人工植入物的骨科手術（骨折內固定術、脊柱融合術、關節(jié)置換術）第一代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道可加用甲硝唑剖宮產(chǎn)第一代頭孢菌素（結扎臍帶后給藥）抗菌藥物的臨床應用策略抗感染治療的降階梯策略抗菌藥物的短程治療策略抗菌藥物的聯(lián)合應用減少細菌耐藥的抗菌藥物應用策略降階梯治療病原菌不明確感染者，初始治療采取廣譜抗菌藥物或聯(lián)合治療，盡可能覆蓋可能的感染病原體，一旦病原體診斷明確后（48-72

13、小時后）應立即改為敏感和針對性強的窄譜抗菌藥物改善預后，減少耐藥菌產(chǎn)生短程治療減少醫(yī)療費用減緩細菌耐藥壓力，控制耐藥聯(lián)合治療聯(lián)合治療可能產(chǎn)生協(xié)同、相加、無關、拮抗作用聯(lián)合治療主要用于病原不明確的嚴重感染、長時間用藥避免耐藥產(chǎn)生、復數(shù)菌感染、毒性大需要減量的藥物體外研究具有明確 協(xié)同抗菌作用的聯(lián)合：-內酰胺類+氨基糖苷類；磺胺類+甲氧芐啶；兩性霉素B+氟胞嘧啶減少耐藥策略抗菌藥物限制抗菌藥物輪換策略性抗菌藥物干預抗菌藥物多樣性使用常用抗菌藥物及藥理學特點四環(huán)素類糖肽類硝基咪唑類磺胺其他抗菌藥物（林可霉素、克林霉素、利福霉素、磷霉素、呋喃妥因、呋喃唑酮）抗真菌藥青霉素類青霉素G：革蘭氏陽性球菌（除

14、外葡萄球菌）、奈瑟菌屬、梅毒、鉤端螺旋體、氣性壞疽、炭疽耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林：產(chǎn)酶葡萄球菌氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林：流感嗜血桿菌、腸球菌、部分腸道桿菌；對革蘭氏陽性菌作用遜于青霉素；近年耐壓率高（志賀菌、沙門菌）抗假單胞菌青霉素：羧芐西林、磺芐西林、呋布西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林口服青霉素：青霉素V鉀、倫氨西林、氨芐西林、阿莫西林頭孢菌素類第一代頭孢菌素第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素第四代頭孢菌素第五代頭孢菌素第一代頭孢菌素注射劑：頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢硫脒：嚴重感染口服制劑：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢他啶：輕度-中度感染適應癥葡萄球菌（包括耐青霉素

15、葡萄球菌）、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、傷寒沙門菌、志賀菌、流感嗜血桿菌第二代頭孢菌素注射劑：頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多口服制劑:頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯抗菌譜較第一代廣對革蘭氏陽性菌活性與第一代相近或稍差對革蘭氏陰性菌作用較第一代強對部分腸桿菌科細菌敏感性差（普通變形桿菌、沙雷菌屬、枸櫞酸桿菌屬）對不動桿菌屬、銅綠假單胞菌基本耐藥第三代頭孢菌素靜脈制劑頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢匹胺、頭孢磺啶、頭孢咪唑口服制劑頭孢克肟、頭孢他美酯、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟酯、頭孢妥侖酯、頭孢特倫酯、頭孢卡品酯第三代頭孢菌素對-內酰胺酶更穩(wěn)定，抗菌譜更廣

16、易被超廣譜-內酰胺酶水解注射用藥后血藥濃度高，腦脊液中可達有效血濃度，肝腎毒性低對腸桿菌科、奈瑟菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、部分厭氧菌有強大抗菌活性對葡萄球菌作用較第一、二代頭孢菌素差對腸球菌無活性頭孢曲松半衰期長（6-9小時），可每天給藥一次頭孢哌酮有抗銅綠假單胞菌活性，但對多數(shù)-內酰胺酶穩(wěn)定性差頭孢他啶為最強抗銅綠假單胞菌活性藥物第四代頭孢菌素頭孢匹肟、頭孢匹羅、頭孢噻利對頭孢菌素酶穩(wěn)定具抗銅綠假單胞菌活性抗革蘭氏陽性菌活性較第三代頭孢菌素強對產(chǎn)超廣譜-內酰胺酶不穩(wěn)定第五代頭孢菌素頭孢匹普、頭孢洛林具有抗MRSA活性不典型-內酰胺類頭霉素類氧頭孢稀類單環(huán)-內酰胺類碳青霉烯類

17、頭霉素類頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢米洛、頭孢拉宗與頭孢菌素差異：母核第7碳存在甲氧基側鏈對-內酰胺酶穩(wěn)定抗菌譜類似第二代頭孢菌素，對腸桿菌科、各種厭氧菌（包括脆弱類桿菌）抗菌活性強含四氮唑環(huán)結構，可影響凝血功能，導致戒酒硫樣反應氧頭孢烯類拉氧頭孢、氟氧頭孢具第三代頭孢菌素類抗菌活性強，抗菌譜廣特點對厭氧菌良好抗菌活性對-內酰胺酶穩(wěn)定拉氧頭孢可能影響凝血功能，大劑量有出血傾向單環(huán)-內酰胺類氨曲南、卡蘆莫南對革蘭氏陰性腸桿菌科作用強對-內酰胺酶穩(wěn)定對產(chǎn)超廣譜-內酰胺酶不穩(wěn)定對革蘭氏陽性菌、厭氧菌作用差與青霉素類、頭孢菌素類交叉過敏發(fā)生率低碳青霉烯類抗銅綠假單胞菌活性組：亞胺培南/西司他汀、

18、美洛培南、比阿培南、帕尼培南/倍他米隆無抗銅綠假單胞菌活性組：厄他培南抗菌活性極廣，抗菌活性甚強對革蘭氏陽性、陰性及厭氧菌均有抗菌活性對產(chǎn)超廣譜-內酰胺酶穩(wěn)定非發(fā)酵菌耐藥率高亞胺培南對腎小管上皮細胞去氫肽酶I不穩(wěn)定，需與酶抑制劑西司他汀聯(lián)合美洛培南對腎小管上皮細胞去氫肽酶I穩(wěn)定，無需聯(lián)合厄他培南半衰期長，可每天一次給藥-內酰胺酶抑制劑及其復方制劑-內酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他唑克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦巴坦通過與-內酰胺酶抑制結合，不可逆競爭性抑制-內酰胺酶，保護-內酰胺類藥物免于水解，保持或恢復其抗菌活性本身不具有抗菌作用（除舒巴坦有抗不動桿菌活性外）他唑巴坦酶抑制作用最強復方制劑經(jīng)典

19、制劑：阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦國產(chǎn)復合制劑缺乏深入與全面基礎和臨床研究氨基糖苷類水溶性好，性質穩(wěn)定，堿性環(huán)境中作用較強抗菌譜廣，屬殺菌劑，對葡萄球菌、需氧革蘭氏陰性菌有良好抗菌活性，部分對結核分枝桿菌桿菌或銅綠假單胞菌有良好抗菌活性胃腸吸收差，需注射給藥，一天一次與血清蛋白結合率低，大部分以原型經(jīng)腎排泄，腎功能減退時血藥半衰期顯著延長，需調整給藥方案有不同程度腎毒性和耳毒性，對神經(jīng)肌肉接頭有阻滯作用細菌對各品種之間有部分或完全交叉耐藥與頭孢菌素類或青霉素類聯(lián)合，有協(xié)同殺菌作用 共同特點氨基糖苷類鏈霉素、卡那霉素、大觀霉素、慶

20、大霉素、妥布霉素、阿米卡星、異帕米星、依替米星、奈替米星鏈霉素、卡那霉素：耐藥率高，臨床較少應用鏈霉素：用于結核病初治患者聯(lián)合治療；與青霉素G或氨芐西林聯(lián)合，治療鼠疫或布氏菌病大觀霉素：僅用于淋病慶大霉素、妥布霉素：對腸桿菌科、銅綠假單胞菌抗菌活性好，但有交叉耐藥，耐藥率高阿米卡星、異帕米星：對腸桿菌、銅綠假單胞菌產(chǎn)鈍化酶穩(wěn)定，可用于慶大霉素耐藥腸桿菌科細菌依替米星、奈替米星：耐藥率高喹諾酮類第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹諾酮類（諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）第四代：呼吸喹諾酮類（莫西沙星、吉米沙星）喹諾酮類第一代：抗菌活性差，僅用于泌尿道感染第二代：抗菌譜擴大，適于腸道

21、、泌尿道感染第三代：抗菌活性和抗菌譜進一步增強對革蘭氏陽性、陰性菌（包括銅綠假單胞菌、葡萄球菌等），部分對厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌、分枝桿菌良好抗菌活性口服吸收好，組織分布廣，細胞穿透力強（前列腺），不良反應低影響幼年動物軟骨發(fā)育，慎用于孕婦、哺乳期婦女、新生兒第四代：抗革蘭氏陽性菌、厭氧菌活性更強大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素抗菌譜窄、抗菌活性差、藥代動力學特征欠佳新型大環(huán)內酯類阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、氟紅霉素對胃酸穩(wěn)定，生物利用度高半衰期長，可減少給藥次數(shù)，縮短療程組織濃度高抗菌譜拓寬，抗菌活性增強良好抗菌藥物后效應不良反應少新

22、型大環(huán)內酯類有較高血藥濃度，能廣泛分布全身組織和體液，組織中濃度可超過血濃度（阿奇霉素在前列腺中濃度高于血清10倍）對流感嗜血桿菌、軍團菌、鏈球菌、卡他莫拉菌、淋球菌、脆弱擬桿菌、厭氧球菌、空腸沙門菌、李斯特菌抗菌活性強對一些腸桿菌有抗菌活性（阿奇霉素對大腸埃希菌、沙門菌、志賀菌）對支原體、衣原體、非結核分枝桿菌，有良好抗菌活性我國葡萄球菌、鏈球菌耐藥率突出四環(huán)素四環(huán)素、金霉素、土霉素半合成四環(huán)素類（多西環(huán)素/強力霉素、美他環(huán)素/甲烯土霉素、米諾環(huán)素/二甲胺四環(huán)素）四環(huán)素衍生物（替加環(huán)素/甘酰胺環(huán)素）適應癥立克次體病支原體感染衣原體屬感染布魯菌病霍亂兔熱病鼠疫四環(huán)素抗菌譜廣，對各種細菌、支原體

23、、衣原體、立克次體、螺旋體有抗菌作用近年耐藥率增高，不良反應多米諾環(huán)素、多西環(huán)素對MRSA、不動桿菌敏感性高替加環(huán)素對各種革蘭氏陽性菌（包括MRSA）、腸桿菌科細菌、不動桿菌、厭氧菌有抗菌活性對銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、普羅威登菌先天耐藥適用危重癥感染及耐藥菌感染硝基咪唑類甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑抗厭氧菌、滴蟲、阿米巴、藍氏賈弟鞭蟲各種需氧菌和厭氧菌混合感染（腹腔、盆腔感染；肺、腦膿腫）口服：艱難梭菌性假膜性腸炎，幽門螺旋桿菌性胃竇炎，牙周感染，加德納陰道炎阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲病、結腸小戴纖毛蟲病預防用藥：盆腔、腸道、腹腔手術糖肽類萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧耐藥革蘭氏陽性菌嚴重感染（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌，耐青霉素肺炎鏈球菌）青霉素過敏患者嚴重革蘭氏陽性菌感染粒細胞缺乏癥患者高度懷疑革蘭氏陽性菌感染口服：甲硝唑無效的艱難梭菌性假膜性腸炎磺胺口服易吸收可全身應用者