2022胰腺癌病人組織消耗與圍術期處理策略(全文)

1、2022 胰腺癌病人組織消耗與圍術期處理策略（全文）摘要胰腺癌惡性程度高，早期診斷率低，是預后較差的消化系統(tǒng)腫瘤。癌癥惡 病質、肌肉及脂肪組織消耗是影響胰腺癌病人手術并發(fā)癥與長期預后的重 要因素。胰腺癌惡病質的發(fā)生，一方面與機體攝食減少有關；另一方面， 腫瘤高代謝特點、多種炎癥因子、脂肪及蛋白代謝調控因子、多條神經內 分泌通路均參與胰腺癌惡病質及組織消耗的發(fā)生發(fā)展。目前對于胰腺癌惡 病質及組織消耗的認識仍不全面，診斷方法亦不統(tǒng)一，篩查主要以體質量 指數(shù)為主，但此方法對于肥胖癥病人的適用性差，血清學細胞因子的檢測 及基于腹部 CT 平掃檢查的肌肉脂肪含量測定等在胰腺癌惡病質的診斷中 具有重要價值

2、。圍術期積極糾正組織消耗，對于減少手術并發(fā)癥，改善病人預后有重要臨 床意義。目前尚無有效的方法完全逆轉癌癥惡病質，治療上通常采用多模 式治療方案，手術治療去除病因是緩解惡病質進展的根本措施；加強營養(yǎng) 支持、減輕機體炎癥及應激反應、減少骨骼肌消耗在圍術期惡病質的治療 過程中亦十分重要。筆者綜合分析國內外相關研究進展并結合自身經驗， 總結胰腺癌病人組織消耗的病因、分子機制、診斷及圍術期治療方案，探 討胰腺癌病人組織消耗與圍術期處理策略。胰腺癌惡性程度高，預后差，五年生存率 <9% ，其預后不佳與早期診斷率 低、高度惡性的腫瘤生物學行為、放療抵抗、化療耐藥等因素密切相關。同時，與其他惡性腫瘤比

3、較，胰腺癌病人由于食欲減退、消化道梗阻等原 因，更容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良、消瘦等并發(fā)癥。更為重要的是，腫瘤組織可以 通過多種神經內分泌途徑使機體處于應激和高代謝狀態(tài)，肌肉及脂肪組織 持續(xù)性消耗，含量降低，引起惡病質及肌少癥等嚴重組織消耗性并發(fā)癥， 繼而導致病人免疫功能降低，對手術、放化療等治療方式耐受性下降，最 終影響病人生命質量及生存時間。既往多項研究結果顯示： 在晚期腫瘤中，約 50% 病人出現(xiàn)惡病質， 而在胰 腺癌病人中這一比例高達 80% ，且惡病質是導致胰腺癌病人手術并發(fā)癥增 加和預后差的獨立危險因素。然而，外科醫(yī)師對胰腺癌病人肌肉、脂肪組 織消耗及相關干預措施的認識和重視不足。加強圍術期

4、早期識別，進行積 極干預，可顯著改善病人營養(yǎng)及免疫狀態(tài)，減輕組織消耗，減少手術并發(fā) 癥，改善病人長期預后。筆者綜合分析國內外相關研究進展并結合自身經 驗，總結胰腺癌病人組織消耗的病因、 分子機制、 診斷及圍術期治療方案， 探討胰腺癌病人組織消耗與圍術期處理策略。一、胰腺癌病人組織消耗的病因與分子機制現(xiàn)有研究結果顯示：腫瘤高代謝特點、機體炎癥反應、多條神經內分泌通 路改變等因素與胰腺癌病人組織消耗密切相關，共同導致病人能量攝入減 少及消耗過多，引起病人負能量平衡，繼而出現(xiàn)惡病質與肌少癥。一）攝入減少胰腺癌病人早期可出現(xiàn)食欲減退、消化不良、厭食等表現(xiàn)。腫瘤及周圍組織中炎癥反應釋放的TNF- a、I

5、L-1等炎癥因子可激活下丘腦中阿片促黑素 皮質素原神經元，引起病人厭食。同時，TNF- a等炎癥因子的釋放還可促進脂肪組織釋放瘦素，循環(huán)中高瘦素水平亦可作用于下丘腦，降低病人食 欲。隨著疾病進展、疼痛、接受放化療、腫瘤壓迫十二指腸引起消化道梗 阻等會進一步加重病人進食減少。（二）消耗增多引起胰腺癌病人能量代謝亢進、分解代謝增加的原因及機制復雜多樣，主 要包括腫瘤高代謝特質、炎癥反應、其他細胞因子和神經內分泌途徑。1. 腫瘤高代謝特質：胰腺癌腫瘤微環(huán)境中間質成分含量高，腫瘤細胞處于 乏營養(yǎng)和缺氧狀態(tài)，為滿足其高度增殖的能量需求，通過多種途徑影響周 圍星狀細胞等間質細胞，促進丙氨酸釋放；同時腫瘤細

6、胞通過巨胞飲作用 攝入腫瘤微環(huán)境中的營養(yǎng)成分以滿足自身代謝需要。此外，胰腺癌細胞具很高葡萄糖攝取率，通過有氧糖酵解（即 Warburg 效應）提供能量， 其供能效率僅為有氧氧化的 1/18 ，大量的酵解產物用于 滿足自身增殖所需的合成代謝，酵解過程產生的乳酸還可以釋放至腫瘤微 環(huán)境中，促進鄰近癌細胞增殖， 導致胰腺癌進展迅速， 從而形成惡性循環(huán)， 促進惡病質的發(fā)生及發(fā)展。然而，即使在嚴重惡病質病人中，腫瘤組織負 荷常1% 機體質量， 這表明腫瘤對機體代謝的影響超過腫瘤本身的代謝消 耗。2. 炎癥反應：由于局部及全身的炎癥反應，TNF- a、L-1、IL-6等炎癥因子分泌增加，這不僅可以激活脂肪

7、動員關鍵酶，直接促進脂肪組織消耗， 還可通過多種途徑引起機體發(fā)生胰島素抵抗或糖尿病，導致葡萄糖利用障 礙，加速脂肪動員，促進惡病質進展。 Sah 等的回顧性研究結果顯示：胰 腺癌確診前 1830 個月，病人可出現(xiàn)高血糖癥狀；確診前 618 個月， 病人體質量、血脂水平及脂肪組織顯著降低。盡管胰腺癌惡病質病人脂肪 組織的消耗出現(xiàn)較早，但其顯著特征為骨骼肌組織的消耗。已有的研究結果顯示：TNF- a協(xié)同IL-6可激活JAK-STAT通路以及NF- kB 通路，下游信號通路的激活，可促進骨骼肌細胞蛋白降解。此過程多發(fā)生于胰腺癌確診前6個月。TNF- a在惡病質病人中的作用已經得到廣泛驗證，但 IL-

8、6 水平與惡病質進展關系在不同研究中得出的結論仍有差異。Ramsey 等的研究結果顯示： IL-6 可促進胰腺癌進展，而與病人惡病質的 發(fā)生沒有顯著關系。與晚期胰腺癌不同，胰腺癌術后發(fā)生惡病質病人血清中的炎癥因子水平顯著下降。此類病人惡病質的發(fā)生可能與術后胰腺內分泌功能缺陷導致胰島 素分泌減少、外分泌功能缺陷導致脂肪瀉及化療引起惡心、厭食等因素有 關。此外，化療亦可通過激活 NF- K通路，促進骨骼肌消耗。已有的研究 結果顯示：在接受奧沙利鉑 + 伊立替康 +5- 氟尿嘧啶 +亞葉酸鈣化療方案(FOLFIRINOX )的晚期胰腺癌病人中，約 64% 發(fā)生骨骼肌消耗。 Griffin 等的研究結

9、果顯示：行新輔助化療的胰腺癌病人中，約50% 發(fā)生肌少癥，而且化療期間骨骼肌消耗與不良預后顯著相關。3. 其他細胞因子：除上述炎癥因子外， Activin A 、 myostatin 及鋅轉運蛋 白ZIP4等在惡病質的進展中也有重要作用。Activin A為轉化生長因子B超家族的成員。既往的研究結果顯示： Activin A 可能是癌癥病人骨骼肌 萎縮的關鍵驅動因子；癌癥惡病質病人循環(huán)中 Activin A 含量升高，其可 通過作用于激活素U B型受體(Activin type n B receptor , ActR n B) 使骨骼肌細胞萎縮基因程序性激活，促進惡病質進展。 myostain

10、 同為轉 化生長因子B超家族的成員，主要由骨骼肌細胞分泌，通過自分泌或旁分 泌的方式作用于骨骼肌細胞表面ActR n B，抑制骨骼肌生長。動物實驗結果顯示： myostain 基因的過表達可加速骨骼肌萎縮，抑制 myostain 會增加肌肉質量。 ZIP4 亦能夠促進骨骼肌萎縮，在癌癥惡病質 進展中發(fā)揮重要作用。 Yang 等的研究結果顯示： ZIP4 可促進含有 HSP70 及 HSP90 胞外囊泡的釋放， 加速胰腺癌小鼠骨骼肌的消耗及惡病質進展。 此外，部分腫瘤衍生因子在胰腺癌惡病質進展過程中也具有重要作用，主 要有脂肪動員因子( lipid mobilizing factor ， LMF )和蛋白水解誘導因 子(