2型糖尿病患者心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)藥物治療策略

1、2型糖尿病患者心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)藥物治療策略糖尿病是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，心血管病變是糖尿病患者的主要健康威脅和死亡原因。人群前瞻性研究顯示，無(wú)糖尿病者首發(fā)心肌梗死存活的患者8年存活率與有糖尿病而無(wú)心肌梗死的患者相似，因此糖尿病又被稱(chēng)為冠心病的等危癥。臨床證據(jù)顯示，嚴(yán)格的血糖控制對(duì)降低2型糖尿?。═2DM）大血管病變和死亡風(fēng)險(xiǎn)作用有限，特別是那些病程長(zhǎng)、年齡大和已罹患心血管疾病或伴有多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的患者。2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新版指南）更強(qiáng)調(diào)了綜合治療的重要性，提出了“糖尿病心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)藥物治療ABC策略”即抗血小板治療（A）、控制血壓（B）、干預(yù)血脂異常（C）。本文

2、結(jié)合臨床實(shí)踐，參考目前的心血管病防治指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，分享對(duì)ABC策略的理解和經(jīng)驗(yàn)。一、T2DM心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)治療策略A：抗血小板治療（一）抗栓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)糖尿病患者的高凝狀態(tài)是發(fā)生大血管病變的重要原因，抗血小板治療對(duì)于預(yù)防心血管事件的發(fā)生和復(fù)發(fā)具有重要意義，各國(guó)指南首要推薦的抗血小板藥物均為阿司匹林?？顾ㄖ委熢谛难芗膊《?jí)預(yù)防的獲益已無(wú)異議，薈萃分析顯示，合并心血管疾病的糖尿病患者服用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，可將心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低25%。1989年的內(nèi)科醫(yī)師健康研究（PHS）是阿司匹林一級(jí)預(yù)防領(lǐng)域的里程碑，研究對(duì)象為2萬(wàn)多名最初健康的美國(guó)臨床醫(yī)生，結(jié)果顯示，阿司匹林使首次心肌梗死發(fā)生

3、率降低44%，其中糖尿病亞組首次心肌梗死發(fā)生率下降61%。2003年納入5項(xiàng)阿司匹林一級(jí)預(yù)防臨床研究的薈萃分析顯示，阿司匹林可使首次心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低32%，主要血管性事件風(fēng)險(xiǎn)降低15%，此結(jié)果對(duì)各大指南推薦阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防產(chǎn)生了非常重要的影響。2009年國(guó)際抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組發(fā)表的另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果引發(fā)了人們對(duì)阿司匹林一級(jí)預(yù)防的爭(zhēng)議。該薈萃分析包括6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究，結(jié)果顯示阿司匹林使主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低12%，這主要?dú)w因于其使非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低23%，而不增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.05），但對(duì)血管性死亡無(wú)顯著影響。一級(jí)預(yù)防屬于“治未病”，主要是為了預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，并不能因其

4、不能降低病死率而得出不推薦其用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防的結(jié)論。2012年美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南第9版（ACCP-9）、美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）心血管疾病和腦卒中一級(jí)預(yù)防指南以及我國(guó)規(guī)范使用阿司匹林專(zhuān)家共識(shí)、2011年中國(guó)心血管病預(yù)防指南、新版糖尿病指南均一致推薦，整體心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是選擇阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)，對(duì)于10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)為6%以上的中高危人群，應(yīng)使用小劑量阿司匹林（75150 mg/d）進(jìn)行心血管疾病一級(jí)預(yù)防，不推薦低危人群常規(guī)使用阿司匹林。雖然目前國(guó)內(nèi)外對(duì)阿司匹林用于心血管病一級(jí)預(yù)防的利弊尚有爭(zhēng)論，但現(xiàn)階段仍應(yīng)遵循指南。（二）抗栓治療臨床用藥策略1.心血管事

5、件一級(jí)預(yù)防：根據(jù)新版指南建議，以下人群應(yīng)使用阿司匹林作為糖尿病患者心血管事件一級(jí)預(yù)防措施：（1）10年心血管風(fēng)險(xiǎn)高危（10%）的糖尿病患者，包括男性50歲或女性60歲合并以下1項(xiàng)危險(xiǎn)因素者：心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂異常或蛋白尿；應(yīng)服用小劑量（75-150 mg/d）阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防。（2）10年心血管風(fēng)險(xiǎn)中危（5%-10%）的糖尿病患者，包括男性50歲、女性60歲無(wú)危險(xiǎn)因素者，或男性50歲、女性60歲合并一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素者可考慮使用小劑量（75-150 mg/d）阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防。（3）由于潛在出血不良反應(yīng)可能抵消潛在的獲益，不推薦阿司匹林用于10年心血管風(fēng)險(xiǎn)較低（5%）

6、的患者，即男性50歲或女性60歲、無(wú)其他心血管危險(xiǎn)因素的成人糖尿病患者。2.心血管事件二級(jí)預(yù)防：各國(guó)指南均一致推薦具有心血管病史的糖尿病患者應(yīng)服用阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防措施。根據(jù)新版糖尿病指南及2007年中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南、2012年美國(guó)AHA不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死指南和2010年中國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南的建議，對(duì)糖尿病心血管病患者抗栓治療的推薦用法總結(jié)如下：（1）糖尿病合并穩(wěn)定性心絞痛的二級(jí)預(yù)防：無(wú)用藥禁忌（如胃腸道活動(dòng)性出血、阿司匹林過(guò)敏或有不耐受阿司匹林史）者應(yīng)長(zhǎng)期口服阿司匹林（75150 mg/d）（ A），不能耐受阿司匹林的患者，可用氯吡

7、格雷作為替代。（2）糖尿病并急性冠脈綜合征的二級(jí)預(yù)防：急性冠脈綜合征急性期后存活者接受抗栓治療的二級(jí)預(yù)防對(duì)減少心血管事件復(fù)發(fā)具有重要意義。未安裝支架的患者，應(yīng)長(zhǎng)期服用阿司匹林（75-150 mg/d）（ A）；服用氯吡格雷（75 mg/d）至少1個(gè)月，最好能持續(xù)1年（B）。安裝裸金屬支架的患者，應(yīng)長(zhǎng)期服用阿司匹林（75-150 mg/d）（ A）；服用氯吡格雷（75 mg/d）至少1個(gè)月，最好能持續(xù)1年（B）。安裝藥物洗脫支架的患者，應(yīng)長(zhǎng)期服用阿司匹林（75150 mg/d）（ B），應(yīng)服用氯吡格雷（75 mg/d）至少1年（B）。3.抗栓治療注意事項(xiàng)：抗栓治療具有潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，服用阿司匹林

8、前應(yīng)篩查有無(wú)發(fā)生消化道出血副作用的高危因素：消化道潰瘍或潰瘍并發(fā)癥史、年齡65歲、同時(shí)服用皮質(zhì)類(lèi)固醇者、同時(shí)服用其他抗凝藥或非甾體抗炎藥者、存在其他嚴(yán)重疾病如活動(dòng)性肝病者。有高危因素的患者應(yīng)采取預(yù)防措施，包括篩查和治療幽門(mén)螺旋桿菌感染、預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、合理選用抗栓藥物等。二、T2DM心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)治療策略B血壓控制糖尿病患者一旦合并高血壓，其心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（至少為單一高血壓或糖尿病的2倍），而且加速腎臟和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和進(jìn)展，其死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加7.2倍。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，糖尿病合并高血壓患者的收縮壓（SBP）每下降10 mm Hg（1mm H

9、g=0.133 kPa），糖尿病相關(guān)的任何并發(fā)癥下降12%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降15%；格列齊特緩釋片與培哚普利吲達(dá)帕胺對(duì)照評(píng)估研究（ADVANCE）研究顯示，藥物治療使平均血壓降低5.6/2.2 mm Hg，微血管或大血管事件發(fā)生率下降9%，心血管死亡降低14%，全因死亡的相對(duì)危險(xiǎn)減少14%。（一）降壓治療目標(biāo)高血壓最佳治療試驗(yàn)（HOT）把舒張壓（DBP）100-115 mm Hg的患者隨機(jī)分組為DBP目標(biāo)值90、85、80 mm Hg的3組。盡管全組（糖尿病和非糖尿病患者）結(jié)果不能證明DBP降低的療效，但在糖尿病患者中，隨著DBP目標(biāo)值降低，其主要心血管事件發(fā)生率明顯降低：DBP80 mm Hg組

10、主要心血管事件的危險(xiǎn)度是DBP90 mm Hg組的一半。目前普遍認(rèn)同糖尿病患者DBP的合理目標(biāo)值是80 mm Hg。薈萃分析顯示，對(duì)于糖尿病患者SBP降至129 mm Hg是安全的，強(qiáng)化降壓可將卒中減少39%，心肌梗死減少13%。糖尿病患者心血管病危險(xiǎn)因素控制研究（ACCORD）表明，強(qiáng)化降壓（SBP120 mm Hg）較常規(guī)降壓治療（SBP140 mm Hg）并未進(jìn)一步使患者獲益，反而增加不良事件，提示降壓治療宜適度。2010年中國(guó)高血壓防治指南、新版糖尿病指南及2012年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）糖尿病指南均一致推薦一般糖尿病患者的降壓目標(biāo)為130/80 mm Hg，老年糖尿病患者血壓目標(biāo)可

11、放寬至140/90 mm Hg，冠心病患者DBP不宜低于60 mm Hg。（二）降壓藥物的選擇和應(yīng)用新版指南建議：SBP在130140 mm Hg或DBP在80-90 mm Hg的糖尿病患者，可先進(jìn)行不超過(guò)3個(gè)月的生活方式干預(yù)，若血壓不能達(dá)標(biāo)或初診時(shí)血壓即140/90 mm Hg，應(yīng)在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上立即開(kāi)始藥物治療。降壓藥物選擇時(shí)應(yīng)綜合考慮降壓療效、心腎等靶器官的保護(hù)、安全性和依從性以及對(duì)代謝的影響等因素。臨床試驗(yàn)的薈萃分析業(yè)已證明，降壓治療的獲益主要與血壓控制本身相關(guān)，對(duì)于降低糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、鈣離子通道阻斷劑

12、（CCB）、利尿劑、受體阻滯劑均有療效。ACEI或ARB具有預(yù)防和延緩糖尿病腎病進(jìn)展的作用，且有改善糖脂代謝的益處，如無(wú)禁忌證，對(duì)糖尿病合并高血壓患者應(yīng)首先考慮應(yīng)用，當(dāng)需要聯(lián)合用藥時(shí)也應(yīng)以ACEI或ARB為基礎(chǔ)。臨床試驗(yàn)證實(shí)以CCB為基礎(chǔ)的降壓方案可顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，硝苯地平控釋片治療冠心病的國(guó)際臨床研究（ACTION）顯示，對(duì)于高血壓合并冠心病患者，硝苯地平控釋片可使一級(jí)終點(diǎn)（全因死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛、腦卒中等聯(lián)合終點(diǎn)）相對(duì)危險(xiǎn)下降13%。CCB類(lèi)可與其他4大類(lèi)降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)糖脂代謝無(wú)不良影響，可作為糖尿病并高血壓患者的理想選擇，尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓和伴有穩(wěn)定

13、性心絞痛、頸動(dòng)脈硬化及周?chē)懿〉奶悄虿』颊摺Ｐ┝苦玎侯?lèi)利尿劑對(duì)代謝影響很小，與其他降壓藥（尤其是ACEI或ARB）合用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，是聯(lián)合治療的配伍選擇。受體阻滯劑可能影響糖脂代謝及掩蓋低血糖癥狀，對(duì)于糖尿病患者一般不作為首選用藥，但對(duì)合并冠心病、慢性心力衰竭、快速性心律失常的患者，應(yīng)當(dāng)按照心血管病相關(guān)指南推薦使用以改善癥狀和預(yù)后。臨床上可參考2008美國(guó)高血壓協(xié)會(huì)（ASH）推薦的糖尿病患者降壓治療路徑。三、T2DM心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)治療策略C-降脂治療（一）降脂治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)T2DM患者常見(jiàn)的血脂異常是甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，而低密度脂蛋白膽固醇（

14、LDL-C）水平則升高或正常。糖尿病患者LDL-C的顆粒小而密，每一個(gè)顆粒攜帶的膽固醇較少。因此，血LDL-C水平相同，但T2DM患者較非糖尿病患者存在的LDL-C顆粒更多。研究提示，小而密LDL-C更易被氧化、糖化，具有更大的致動(dòng)脈粥樣化作用。協(xié)作阿托伐他汀糖尿病研究（CARDS）顯示，對(duì)于有心血管病危險(xiǎn)因素但無(wú)臨床心血管病的T2DM患者，阿托伐他汀10 mg/d治療可使重要心血管事件減少37%，卒中減少48%，總死亡率降低27%。治療達(dá)新目標(biāo)試驗(yàn)（TNT）糖尿病亞組分析顯示，糖尿病合并冠心病、基線LDL-C2.6 mmol/L的患者，采用阿托伐他汀80 mg/d強(qiáng)化治療組較10 mg/d標(biāo)

15、準(zhǔn)治療組主要心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)顯著下降，嚴(yán)重不良反應(yīng)未顯著增加，提示LDL-C降至1.8 mmol/L能進(jìn)一步產(chǎn)生心血管獲益。采用貝特類(lèi)或煙酸降低TG和升高HDL-C是否能減少糖尿病患者心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)目前尚無(wú)明確證據(jù)。（二）降脂治療的臨床策略根據(jù)新版指南、2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南及2011年中國(guó)心血管病預(yù)防指南的建議，對(duì)糖尿病患者調(diào)脂治療策略歸納如下。1.一級(jí)預(yù)防：糖尿病患者無(wú)心血管疾病，年齡40歲者或40歲但合并1項(xiàng)危險(xiǎn)因素（高血壓、吸煙、蛋白尿、心血管疾病家族史）者，若LDL-C2.6 mmol/L，應(yīng)使用他汀類(lèi)調(diào)脂藥，降脂目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C2.6 mmol/L。2.二級(jí)預(yù)防：已罹患心血管疾病的糖尿病患者，不論目前血脂水平如何均應(yīng)使用他汀類(lèi)調(diào)脂藥，以使LDL-C降至2.07 mmol/L以下或較基線狀態(tài)降低30%40%。3.治療目標(biāo)及藥物選擇：根據(jù)臨床研究證據(jù)，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標(biāo)以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，首選他汀類(lèi)藥物。但當(dāng)TG4.5 mmol/L，可先用降低TG為主的貝特類(lèi)藥物治療，以減少發(fā)生胰腺炎的危險(xiǎn)性。當(dāng)他汀類(lèi)治療LDL-C已達(dá)標(biāo)，但TC