補體與脂肪肝研究進展

1、wcjd 世界華人消化雜志2010年5月28日; 18(15: 1577-1581ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R文獻綜述 REVIEW補體與脂肪肝研究進展王 燕, 楊耀嫻王燕, 楊耀嫻, 內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院消化病研究所 內蒙古自治區(qū)包頭市 014030作者貢獻分布: 本文由王燕綜述, 楊耀嫻審校.通訊作者: 楊耀嫻, 教授, 014030, 內蒙古自治區(qū)包頭市, 內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院消化病研究所.電話: 0472-*收稿日期: 2010-01-24 修回日期: 2010-04-20接受日期: 2010-04-27 在線出版日期: 201

2、0-05-28Advances in understandingthe role of complement in the pathogenesis of fatty liver diseaseYan Wang, Yao-Xian YangYan Wang, Yao-Xian Yang, Institute of Digestive Diseas-es, the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical Col-lage, Baotou 014030, Inner Mongolia Autonomous Region, ChinaCorrespo

3、ndence to: Professor Yao-Xian Yang, Institute of Digestive Diseases, the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical Collage, Baotou 014030, Inner Mongolia Autonomous Region, China. wina7335831 Received: 2010-01-24 Revised: 2010-04-20 Accepted: 2010-04-27 Published online: 2010-05-28AbstractPatient

4、s with fatty liver disease (FLD exhibit various immunologic abnormalities in the adi-pose tissue and the liver. Complement plays an important role in the development of FLD. In-nate immune dysfunction in the adipose tissue can lead to abnormal production of adipose-derived factors, some of which can

5、 activate com-plement. Complement can not only amplify the inflammatory response and lead to mitochondri-al damage, but also inhibit hepatic fat disposal and promote lipid accumulation in hepatocytes. An exploration of the relationship between complement ant the liver can help us have a deep underst

6、anding of the mechanisms under-lying the pathogenesis of FLD. The antagonists of the C5L2 receptor provide us potential new medicines for FLD. A further study of the role of complement in stress-induced liver remodeling can help clarify the role of complement in the development and progression of FL

7、D.Key Words: Fatty liver disease; Complement; In-flammationWang Y, Yang YX. Advances in understanding the role of complement in the pathogenesis of fatty liver disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(15: 1577-1581摘要脂肪肝(fatty l ive r disease, FLD存在脂肪組織和肝臟等的免疫功能紊亂, 補體參與了肝臟脂質沉積發(fā)生發(fā)展的全過程.肝脂肪變性時過多的脂

8、肪細胞分泌的炎性因子可激活補體, 促進脂質沉積并使炎癥反應級聯(lián)放大, 繼而激發(fā)肝細胞線粒體損傷, 加重脂質在肝細胞內積存.補體與脂肪肝關系的研究有助于我們對脂肪肝的發(fā)病機制進行更深入的認識, C5L2受體拮抗劑的研究有助于研制開發(fā)新一代治療藥物.因此需要進一步了解補體在肝臟代謝性應激狀態(tài)下的免疫機制, 從而進一步澄清其在FLD發(fā)生發(fā)展中的作用, 并采取措施預防病變發(fā)展.關鍵詞: 脂肪肝; 補體; 炎癥王燕, 楊耀嫻. 補體與脂肪肝研究進展. 世界華人消化雜志 2010; 18(15: 1577-15810 引言脂肪肝(fatty l ive r disease, FLD是指彌漫性肝實質細胞大泡

9、性脂肪變性和脂肪(主要是三酰甘油蓄積為特征的臨床病理綜合征.脂肪肝可以演變?yōu)橹拘愿窝?nona l coho l ic steatohe p atitis, NAS H、肝纖維化和肝硬化1.近來研究發(fā)現(xiàn)FLD呈慢性炎癥狀態(tài), 與免疫系統(tǒng)密切相關, 存在脂肪組織和肝臟的天然免疫功能紊亂2,3, 補體系統(tǒng)是自身免疫系統(tǒng)的一部分, 參與了肝臟脂質沉積的發(fā)生4.研究顯示肝脂肪變性時過多的脂肪細胞可分泌多種炎性因子5, 炎性因子可激活補體并介導一系列的炎癥反應6, 補體又可抑制炎性細胞凋亡7, 引起上述炎癥反應級聯(lián)放大, 繼而引起肝細胞線粒體損傷, 加重脂質在肝細胞內積存8.補體在FLD的形成與演變中

10、發(fā)揮重要作用, 本文就其在FLD發(fā)病機制中的作用作一綜述.背景資料脂肪肝(FLD的發(fā)病機制尚未完全明確, 近來研究發(fā)現(xiàn), FLD存在脂肪組織和肝臟等的天然免疫紊亂, 與補體密切相關, 來源于脂肪組織和肝臟的補體可能對FLD的發(fā)生發(fā)展起重要作用.同行評議者黃曉東, 副主任醫(yī)師, 武漢市中心醫(yī)院消化內科1 肝臟是補體產生的主要器官FLD 與免疫系統(tǒng)密切相關, 存在脂肪組織和肝臟等的免疫功能紊亂. 補體系統(tǒng)是獲得性免疫系統(tǒng)重要的組成部分, 參與了肝臟脂質沉積發(fā)生發(fā)展的全過程9. 自19世紀末發(fā)現(xiàn)補體以來, 已明確多數(shù)補體分子屬球蛋白, 少數(shù)屬球蛋白及球蛋白, 補體組分中含量最高的成分是C3, 正常人

11、體血清中達1 200 m g/L, C3含量的高低與總補體含量平行, 其水平是衡量體液免疫的重要指標. 雖然機體不同組織細胞均能合成補體, 但血漿中大部分補體組分由肝細胞合成分泌.2 補體在脂質代謝中起重要作用脂肪組織由成熟的脂肪細胞和間質細胞構成, 后者包括與免疫相關的巨噬細胞、淋巴細胞、內皮細胞和未成熟的脂肪細胞(如前脂肪細胞10. 近來研究發(fā)現(xiàn), 脂肪組織作為體內最大的能量貯庫, 并不是被動貯存脂肪的惰性組織, 還可能是體內最大的內分泌器官11,12, 肝臟細胞是產生脂質的主要細胞, 而脂肪組織是儲存三酰甘油的主要場所. 脂肪代謝依賴于機體對能量的需要, 并受營養(yǎng)成分、神經(jīng)及內分泌激素的

12、調節(jié)13. 近期的研究發(fā)現(xiàn), 脂肪組織不僅能儲存能量, 而且還可以分泌產生一些激素和細胞因子, 積極參與能量平衡、神經(jīng)內分泌及自身免疫的調節(jié)14. 有研究表明, 脂肪細胞能分泌C3, 表達C3a 受體, 其中補體C3加工轉化生成促?；鞍?C3a desA r g 77, acy l ation sti m u l ating pr otein, ASP15-17, ASP 進一步刺激脂肪細胞攝取血液中自由脂肪酸(f r ee fatty acid, FFA促進脂肪細胞合成三酰甘油(t r iacy l g l yce r o l , TG18. 此外, C ianf l one 等報道在血液

13、游離脂肪酸的刺激下, 促使C3的鏈氨基末端上的精氨酸-絲氨酸鍵斷裂, 在補體B 參與下生成一分子C3a 和一分子C3b . C3a 羧基末端上的精氨酸(A r g迅速被羧基肽酶B (ca r boxy p e p tidase B , C P B 移去, 從而生成76個氨基酸肽鏈的?；碳さ鞍? 而C3裂解產生的C3b 重新進入循環(huán), 從而不斷擴大循環(huán)19. C3a 與ASP 可結合受體C5L2, 并促進TG 的合成20-22. 血清ASP 濃度隨進食不斷上升,并促進三酰甘油的合成與儲存23. 脂肪萎縮小鼠ASP 缺乏, 餐后脂肪酸升高, 三酰甘油合成減 少17. 提示補體C3是促進脂質沉積的

14、起始因素, 其分解代謝產物促使脂肪細胞攝取脂質24.3 補體激活是脂肪肝形成的重要原因肝臟是脂質合成和代謝的主要器官, 脂質在脂1578 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界華人消化雜志 2010年5月28日 第18卷 第15期肪細胞中以TG 的形式儲存. 當肝臟的脂質輸入或生物合成遠大于脂質氧化或輸出時, 脂質在肝細胞內蓄積, 產生脂肪變性.3.1 補體可以促進肝細胞脂質沉積 酒精性脂肪肝中乙醇可致磷酸甘油增多而促進三酰甘油的合成. 且乙醇在代謝過程中, 促進氧化型輔酶轉變?yōu)檫€原型輔酶, 故使依賴于NAD H 的生化反應加強, 依賴NAD 的反應如三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧

15、化和氧化磷酸化、糖異生抑制. 患者出現(xiàn)高乳酸血癥、高尿酸血癥、低血糖、高脂血癥、FLD 等25,26. P r itcha r d 等研究顯示, 在用酒精喂養(yǎng)的天然小鼠血清中補體C3、C5均升高, 敲除C5基因小鼠與天然小鼠出現(xiàn)高TG 血癥, 而敲除C3基因小鼠沒有出現(xiàn)高TG 血癥, 肝臟沒有明顯的脂質沉積, 提示補體C3促進肝細胞內脂質的沉積, 參與脂肪肝的發(fā)生與發(fā)展4,9,27.3.2 補體是參與脂肪肝炎性損害的重要因子 目前已證實脂肪肝存在氧化應激、脂質過氧化、線粒體功能失調、呼吸鏈復合物活性降低、活性氧簇(r eactive oxygen s p ecies, ROS及腫瘤壞死因子生成

16、增加, 而TNF-和脂質過氧化物使電子在呼吸鏈中傳遞氧的能力降低, 影響ATP 的生成. 大量ROS 使體內抗氧化劑耗竭, 導致體內氧自由基增多, 進一步形成惡性循 環(huán)3,28-29. 肝脂肪變性時過多的脂肪細胞可分泌多種炎性因子, 導致肝細胞發(fā)生炎癥浸潤壞死, 甚至進展為肝纖維化及肝硬化. 炎癥、壞死和凋亡激活補體, 補體又通過多種途徑激發(fā)炎性反應, 導致肝臟促炎癥(Th-1和抗炎癥(Th-2細胞因子的失 調2,30. 炎癥反應也可降低脂肪組織緩沖(noneste r ified fatty acids, NEFA的能力, 盡管肥胖時機體的脂肪組織增加, 但血液中游離脂肪酸水平仍很高. 網(wǎng)膜

17、釋放出的NEFA 通過門靜脈沉積到肝臟內, 導致脂質產生增多31,32.補體促進各種炎性因子的激活. 有研究報道C5a 、C5a desA r g 74、C4a 、C4a desA r g 77結合其受體后, 無TG 的合成4. P r itcha r d 等研究報道用乙醇喂養(yǎng)后, 去除C5基因的小鼠血清中ALT 與TNF-不升高4, 提示C5是重要的炎癥介質, 與脂肪肝脂質沉積無相關性, 而與脂肪肝炎癥反應的發(fā)生有關. 相關機制有(1C5a 是炎癥反應的重要介質和趨化因子, 其受體廣泛表達于肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞和內皮細胞等炎性細胞表面. C5a 與相

18、應受體結合, 可介導肥大細胞和單核細胞釋放炎性介質33. (2有研究報道C5a研發(fā)前沿補體參與FLD 疾病的發(fā)生發(fā)展, 但其具體作用機制錯綜復雜, 如何進一步澄清其作用機制并采取措施預防疾病發(fā)生、發(fā)展是當前亟待解決的問題.王燕, 等. 補體與脂肪肝研究進展 1579通過其受體-C D 88和C5L2(C5a l ike r ece p to r -2來實現(xiàn)生物學活性34,35. C5a 與C D 88通過兩點模型相互作用后, 介導一系列的炎癥反應, 如激發(fā)細胞脫顆粒, 釋放組胺, 增強血管通透性, 誘導白細胞表達分泌IL-6、TNF-等細胞因子36. 有研究報道抗C5a 單克隆抗體能夠改善組織

19、氧攝取并且降低IL-6和乳酸水平37. (3C5a 還能激活花生四烯酸代謝的脂氧合酶途徑, 促進中性粒細胞和單核細胞進一步釋放炎性介質. (4補體C5對中性粒細胞有趨化作用, 并且抑制中性粒細胞凋亡38, C5a 可直接作用于血管內皮細胞, 導致血管滲透性增加并表達P-選擇素, 促進中性粒細胞黏著于血管內皮細胞39. 并且中性粒細胞和單核細胞的趨化因子、中性粒細胞所釋放的溶酶體及炎癥滲出物中的蛋白水解酶又能激活補體40, 從而形成驅動中性粒細胞游走的反饋性環(huán)路, 引起上述反應逐級發(fā)達, 繼而引起肝細胞線粒體損傷, 脂蛋白形成減少34,41-42, 減少脂質外運, 加重脂質在肝細胞內存積43.4

20、 補體在脂肪肝形成中起清除內毒素與自身抗原的重要作用乙醇在小腸上段吸收的同時可使腸腔內毒素異位到門脈系統(tǒng), 肝臟的庫普弗細胞通過表達C D 14或TLR 誘發(fā)C D 14表達, 促使其與異位內毒素成分脂多糖(LPS結合, 并釋放TNF-激活一系列炎癥反應. 內毒素是所有革蘭陰性菌的細胞壁成分, 補體可清除內毒素. 有報道1993年, 英國Zenaide 等對受脂多糖攻擊的先天性C3缺陷狗進行觀察, 提示補體C3可保護機體免受細菌毒素(內毒素的損傷. 國內有實驗證實, 通過靜脈注射純化人重組i C3b 片段, 可以明顯降低由大腸桿菌導致的小鼠內毒素休克的死亡率44. 提示補體參與了可以引發(fā)脂肪肝

21、形成的內毒素的清除.Th2輔助B 細胞增殖, 產生抗體, 參與體液免疫應答. 其中C3處于三種補體激活途徑的中間環(huán)節(jié), 三途徑最終形成C5轉化酶, 裂解C5, 若此激活發(fā)生在脂質雙層上, 則形成C5b-9, 即膜攻擊復合物(M A C , 清除抗原抗體免疫復合物. TUNEL 法檢測發(fā)現(xiàn)NAS H 大鼠的肝細胞凋亡顯著高于正常大鼠, 而且隨著肝組織脂肪變、炎癥和壞死的加重, 肝細胞的凋亡也越明顯45. 因此, 補體可參與肝細胞壞死、凋亡細胞等自身抗原的清除.5 結論FLD 是代謝綜合征的肝臟組分, 存在脂肪組織和肝臟等的天然免疫功能紊亂, 補體系統(tǒng)是獲得性自身免疫系統(tǒng)的一部分, 脂肪因子和肝臟

22、衍生的補體及致炎細胞因子與其受體結合, 使肝臟從脂質沉積發(fā)展到脂肪肝, 甚至脂肪性肝炎. 補體與脂肪肝關系的研究有助于我們對脂肪肝的發(fā)病機制進行更深入的認識, C5L2受體拮抗劑的研究有助于研發(fā)新一代治療藥物. 有必要深入了解補體在肝臟代謝性應激狀態(tài)下的免疫機制, 從而進一步澄清其在FLD 發(fā)生發(fā)展中的作用, 并采取措施預防病變發(fā)展. 6 參考文獻1中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南. 中華肝臟病雜志 2006; 14: 161-1632Li Z, Soloski MJ, Diehl AM. Dietary factors alter hepatic i

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