阿片受體最新研究進(jìn)展

1、4444 醫(yī)堂堡造!生!旦箜!鲞筮絲塑叢!i墊坐旦!翌i坐!堂:旦塑:!:!塑:!:奠!:絲18Li x,wang Y,chen Y.cellular i咖uneresponse in p撕ents with 28chronic h叩alitis B vims iT血ctionJ.Microb Pathog,2014,74: 59_62.19Racanelli V,IJeone P,Grakoui A re8ponse:the case of HcVJ 347-357.2021222324252627 A spatial view 0f the cD,Tcell Rev Med Virol,2

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6、i血an a.fetoproteinencodi雌 adenovims and cocultured with autologous cytokine-induced lym phocytes mduce a specmc and stI_0ngl唧uneresponse agalnst hepatoceuular carcinoma ceusJ.Liver Int,2006,26(3: 369-379.Zhang L,Zhang H,“u W,甜0f.Specific aIltihepatocellular carci noma T ceUs疊enemted bv dendIitic ceU

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9、cTLA4antibodies【JJ Exp Med, 2009,206(8:17171725.Yao S,Chen L PD.1as an immune modul柵receptorl J 1.Cancer J。2014,20(4:262-264。收稿日期:2015旬1J舛修回日期:2015旬5-2l編輯:伊姍阿片受體最新研究進(jìn)展彭丹暉,鄧玲燕(綜述,黎 陽(審校(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科,南寧530021摘要:作為一類經(jīng)典鎮(zhèn)痛藥物,阿片類藥物廣受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。除了疼痛調(diào)制和成癮,阿片受體還廣泛參與各種生理以及病理活動(dòng)。阿片受體是體內(nèi)最錯(cuò)綜復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。3種不同的阿片受體通過在大腦

10、及其他器官的交叉分布調(diào)節(jié)著阿片類藥物的功能作用。由于目前阿片受體在大腦內(nèi)的功能尚未清楚,以至于阿片類藥物更為廣泛的臨床應(yīng)用受限。隨著人類對(duì)阿片受體亞型及晶體結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)及了解,阿片類藥物的使用范圍將會(huì)更廣泛,應(yīng)用效果將會(huì)更精準(zhǔn)。關(guān)鍵詞:阿片受體;阿片受體亞型;晶體結(jié)構(gòu);異聚體Recent Progre鼴in Study of 0pioid融eptors 刪G D口n一以,加,vG Li增-,乜n,增.(腳on眥眥0,腳如缸,鋤釘婦d死啪r腳蒯D,G眥ni脅批口f洫砧渺,nn咐53002l,吼池 Abs”act:As a kind of classic anal囂esic dmgs,opioids

11、 have received lots of attention in the medical field.In addition to pain modulation and addiction,opioid receptors are also extensively inv01ved in vari叫s phvsiolo豇cal and pathophvsiolo酊cal activides.The opioid system is considered as one of the most complex neurotmnsmitter svstems in the bodv.The

12、functional e玨bcts of opioids are mediated by three distinct opioid receptors with ove卜lapping dis伍bution肌d functions in t|le brain aIld other major organs.Nevertheless,to this dav tIle function of opioid receptors in the bmin is not very clear,tllat opioids for a broader clinical印pli-cation is still

13、 limited.Witll the discovew and understaIlding of opioid receptor subt帥es and crystal stnlcture, the application 0f opioids wiU be more extensive and accurate.Key words:0pioid receptors;0pioid receptor subt、rpe;Crystal stnlcture;Heteromers自20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)阿片受體以來,阿片類藥物的藥基金項(xiàng)目:廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)課題(s201301講廣西衛(wèi)生廳

14、自籌經(jīng)費(fèi)科研項(xiàng)目(Z2009248 理學(xué)特性已得到充分闡述,在臨 床鎮(zhèn)痛治療中,阿片類藥物主要 用來治療嚴(yán)重急性疼痛和癌痛。 由于阿片類藥物存在著惡心嘔 吐、便秘、瘙癢等諸多不良反應(yīng), 因此限制了其臨床的廣泛應(yīng)用, 阿片類藥物致興奮性更是導(dǎo)致毒 品泛濫的原因,且其生物學(xué)特性 及實(shí)際功能的分子基礎(chǔ)尚未能闡 明清楚。由于阿片受體結(jié)構(gòu)功能 的研究具有重大的意義,現(xiàn)對(duì)阿 片受體結(jié)構(gòu)功能以及臨床應(yīng)用進(jìn) 行綜述。1阿片受體分型阿片受體由一系列小分子包括嗎啡衍生物和阿片配體組 成,還能由各種肽類激活產(chǎn)生,是一類具有7個(gè)跨膜區(qū)域的 G蛋白偶聯(lián)受體(Gproteincoupled receptors,GPCRs

15、,不同受 體間大約有60%的氨基酸結(jié)構(gòu)相同(主要在跨膜結(jié)構(gòu)。經(jīng)匿堂箜渣墊!i生!旦箜!鲞筮絲塑叢!ii型旦塑豎i叢壁!:墜壁:墊!i:堂:!:盟!:絲 典阿片受體主要包括斗阿片受體(Mu opioid receplor,MOR、 8阿片受體(Delta opioid receptor,DOR和K阿片受體(Kappaopoidreceptor,KOR三類。內(nèi)源性痛敏肽是阿片受體家族的第4個(gè)成員,由于它的發(fā)現(xiàn)相對(duì)較晚,因此被稱為阿片受體樣 受體(叩ioid receptorlike1-Nociceptin,0RLl。根據(jù)斗受體雙向結(jié)合特性,將MOR分為斗,和斗2兩個(gè)亞型;納洛酮可拮抗 配體與

16、68;。受體結(jié)合,可選擇性阻斷嗎啡的抗傷害作用,不能 拮抗斗:受體誘發(fā)的呼吸抑制和嗎啡依賴。根據(jù)藥理學(xué)配 體的不同,可將DOR分為兩個(gè)亞型,即8。和8:受體。根據(jù)特 異性拮抗劑的不同,可將KOR分成K,和K:兩種亞型。雖然有研究顯示可能還有K3受體亞型的存在,然而一些學(xué)者卻將效應(yīng)歸為其他阿片受體非選擇性激動(dòng)的結(jié)果。除了經(jīng)典 的阿片受體外,還有盯受體、孤啡肽受體等受體,但目前對(duì)這 些受體特性了解相對(duì)較少舊J。目前為止,已有13種以上不同 的阿片受體亞型被發(fā)現(xiàn)。 2阿片受體細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞阿片類藥物主要依賴G蛋白參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行跨 膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),不同類型的阿片受體接受細(xì)胞外的第一信使配基 (阿

17、片類藥物后,受體被活化并進(jìn)一步激活質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的 GPCRs,后者再激活其下游的各種效應(yīng)器,通過第二信使調(diào)節(jié) 胞膜離子通道和核轉(zhuǎn)錄的活性。阿片受體也可以通過非G蛋 白介導(dǎo)的途徑發(fā)放信號(hào),如8.抑制蛋白招募信號(hào)到受體的方式 就是其中之一,其中B一抑制蛋白參與受體脫敏和內(nèi)化、回收。線柑俸醺蛋刻k酶崾B。涵麓Sm蛋4445GPcRs由旺、p、1三種獨(dú)特多肽亞基組成三聚體,每個(gè)亞 單位均由多基因編碼,從而構(gòu)成多種多樣的可能組合方式。 0【亞基是GPCRs最大的亞單位,至少由17種不同的基因編 碼。0【亞單位有Gs、Go、Gq/11、G12/13四大家族,Gs家族 可激活腺苷酸環(huán)化酶,Go家族抑制腺苷酸環(huán)化

18、酶,Gq/11家 族則對(duì)磷脂酶C有作用舊o。通常情況下,B、1亞基位作為一個(gè)非共價(jià)緊密結(jié)合的復(fù)合體被純化,階亞基的一個(gè)主要作用就是提高和膜結(jié)合的儀亞基濃度,從而促進(jìn)a亞基和受體偶聯(lián)。研究顯示階亞基本身能直接和效應(yīng)器結(jié)合,從而介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)H J。一旦配體與阿片受體結(jié)合,相關(guān)的細(xì)胞內(nèi) GPCRs即被激活,0L亞基將結(jié)合的二磷酸鳥苷交換為三磷酸 鳥苷,p了亞基位分離,并與細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)和離子通道 相互作用。阿片受體被結(jié)合后,先是電壓控制型鈣通道關(guān)閉, 接著鈣依賴性內(nèi)控型鉀通道開放,腺苷酸環(huán)化酶被抑制使得 環(huán)磷酸腺苷生成減少,導(dǎo)致細(xì)胞膜的超極化,神經(jīng)遞質(zhì)釋放減 少而降低神經(jīng)元的興奮性。以上推斷雖然

19、至今尚未被證實(shí), 卻能夠?qū)Π⑵愃幬锏呐R床效應(yīng)做出合理的解釋。近年來, 有學(xué)者提出了配體介導(dǎo)的GPCRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的推斷(圖1。 GPCRs活化可通過G蛋白和B-抑制蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào) 通路信號(hào)傳遞,由于鎮(zhèn)痛和不良反應(yīng)的信號(hào)分別在不同通路傳遞,使得保證阿片鎮(zhèn)痛效能情況下完全消除不良反應(yīng)成為可能”j。在B.抑制蛋白2基因敲除的小鼠,嗎啡的鎮(zhèn)痛作用 不但增強(qiáng)且時(shí)效延長,而呼吸抑制、便秘等不良反應(yīng)減少怕o。t粒體寡從圖1阿片受體和細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)3阿片類藥物的藥理學(xué)差異目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了13種以上不同的阿片受體亞型,多種受 體亞型已被成功克隆,但受體功能與藥理學(xué)差異的分子基礎(chǔ) 尚不清楚,迄今為止只有1個(gè)M

20、OR基因被分離。已有證據(jù)表 明¨J,阿片受體能夠同時(shí)偶聯(lián)G蛋白中具有興奮功能的Gs 蛋白家族和抑制作用的Go蛋白家族。同一阿片受體不同 亞型具有不同的藥理學(xué)特性,這可能由偶聯(lián)效應(yīng)系統(tǒng)的差異導(dǎo) 致。功能性選擇和選擇性激動(dòng)假說亦能解釋受體亞型的存在, B一腎上腺素激動(dòng)不同部位平滑肌可產(chǎn)生舒張和收縮兩種截然 相反的效應(yīng)可佐證這類假說坤J。whisder等一。研究報(bào)道:二氫特異一m:盅白偶聯(lián)受怍磷酸酶埃托啡能致使MOR脫敏而嗎啡卻沒有此效應(yīng)。chu等¨叫研 究發(fā)現(xiàn),二氫埃托啡主要是通過MOR高度磷酸化和抑制蛋 白偶聯(lián)來產(chǎn)生脫敏效應(yīng);嗎啡通過偶聯(lián)到蛋白激酶cl基因 (proteink

21、inase C一1gene,PKCl來增強(qiáng)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化水平,進(jìn)而達(dá)到MOR脫敏的效果。zheng等¨u研究 表明,當(dāng)MOR的磷酸化被抑制后,二氫埃托啡與嗎啡均無法 產(chǎn)生MOR脫敏效應(yīng)。DOR選擇性激動(dòng)效應(yīng)也有受體脫敏的 相關(guān)報(bào)道¨,例如sNc80和ARM390是具有相同鎮(zhèn)痛效應(yīng)的 DOR配體,但前者能夠產(chǎn)生脫敏反應(yīng)而后者則無。雖然阿片類藥物作為配體具有穩(wěn)定的結(jié)構(gòu),但是其受體懇 一 一D長體一pp生受一 受于是q4446-匿堂箜造!豎堡!旦箜蘭!鲞箜絲翅叢!堂型墮!也!坐:旦墼:!Q!:y塵:蘭!:盟!:絲GPCRs卻具有多構(gòu)性,同一配體作用不同結(jié)構(gòu)狀態(tài)GPCR

22、s可 獲得不同的信號(hào)傳遞。阿片受體這種復(fù)雜的信號(hào)發(fā)放過程被 認(rèn)為是一種功能性選擇,被稱為“配體的特定信號(hào)優(yōu)先激 活”Ll“。具有相同配體結(jié)構(gòu)的嗎啡和納洛酮,對(duì)于MOR和 DOR可產(chǎn)生受體激動(dòng)和競爭性拮抗劑兩個(gè)相反的藥理作用; 阿片受體激動(dòng).拮抗劑布托啡諾,對(duì)于MOR具有低濃度激動(dòng)、 高濃度拮抗兩種截然不同的藥理特性;6-Guanidinonaltdndole (6.GNTI既是KOR的部分激動(dòng)劑,也可作為拮抗劑阻斷其 他阿片配體對(duì)KOR的激動(dòng)作用¨4【。許多致癮阿片類藥物與 Gs蛋白的作用強(qiáng)于Go蛋白,而阿片類藥物的不良反應(yīng)主 要由Go蛋白介導(dǎo)。確定配體的G蛋白有效優(yōu)先性為阿片 類藥

23、物有效鎮(zhèn)痛、減少不良反應(yīng)指明了研究方向¨“。4阿片受體晶體結(jié)構(gòu)2012年阿片受體家族4個(gè)亞型的晶體結(jié)構(gòu)正式發(fā)表,給 了阿片類藥物和受體特異性結(jié)合一種前所未有的解釋,而且 可用來指導(dǎo)尋找更安全、高效的鎮(zhèn)痛藥物。阿片受體亞型晶 體結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于蛋白數(shù)據(jù)庫的識(shí)別碼分別為:4DKL對(duì)應(yīng)于 MOR【1“,4EJ4對(duì)應(yīng)于DORj,4DJH對(duì)應(yīng)于KOR¨“,4EA3對(duì)應(yīng)于NOR¨。在阿片受體晶體結(jié)構(gòu)中,阿片受體由7個(gè)跨 膜螺旋折疊和1個(gè)螺旋8結(jié)構(gòu)組成,這些d螺旋通過3個(gè)胞 內(nèi)環(huán)13和3個(gè)胞外環(huán)13連接,配體蛋白被部分包埋在 多個(gè)跨膜片段和胞外環(huán)2的表面殘基中J。配體蛋白和包 埋結(jié)構(gòu)

24、組成了阿片受體的配體結(jié)合口袋,它是阿片樣物質(zhì)選 擇性化學(xué)基團(tuán)和受體結(jié)合的部位。由于不同配體和受體的結(jié) 合和離解動(dòng)力學(xué)不同,配體的藥效和藥代半衰期往往不一 致。2“。B一富納曲胺鹽酸鹽是具有14個(gè)氨基酸殘基的阿片受 體拮抗劑,其中有9個(gè)殘基可以直接與受體配體蛋白結(jié)合 (圖2。文獻(xiàn)報(bào)道悼“,B一富納曲胺鹽酸鹽主要是通過共價(jià)鍵 和MOR結(jié)合,而DOR、KOR和NOR則以非共價(jià)鍵結(jié)合。正 是配體和受體離解動(dòng)力學(xué)具有差異性,使得臨床上利用納洛 酮搶救阿片類藥物過量成為可能舊“。“阿片受體的跨膜結(jié)構(gòu)(左、胞外段(右上、胞內(nèi)段 (右下;Extmcellular:胞外;Intracellular:胞內(nèi);TM:

25、跨膜; EcL:胞外環(huán);IcL:胞內(nèi)環(huán);Helix-8:螺旋8圖2IL阿片受體的晶體結(jié)構(gòu)阿片受體晶體結(jié)構(gòu)提供了與阿片配體特異性結(jié)合的詳盡 分子細(xì)節(jié),使研究者對(duì)拮抗劑競爭性結(jié)合阿片受體跨膜螺旋 有了新的認(rèn)識(shí)和理解。相對(duì)于阿片受體晶體來說,特異性配 體如何誘導(dǎo)或穩(wěn)定構(gòu)象,需要更多實(shí)驗(yàn)性或計(jì)算性方法去理 解,脂質(zhì)雙層的組成可能對(duì)其理解發(fā)揮著重要的作用。對(duì) GPCRs的動(dòng)態(tài)特征和被內(nèi)源性肽或小分子配體激活方式的 闡述,很有可能會(huì)促進(jìn)開發(fā)更有效的藥物。5阿片受體分布及其功能差異MOR、DOR、KOR廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中腦和腦干 的下行傳導(dǎo)通路和脊髓背角,同時(shí)在輸精管、消化道、心臟和 免疫系統(tǒng)也存在著

26、外周位點(diǎn)J。孤啡肽受體受體激動(dòng)劑 R064-6198的模擬效應(yīng)證實(shí)了在大鼠導(dǎo)水管周灰質(zhì)中很可能 有多種異質(zhì)孤啡肽受體的表達(dá)瞄J,阿片受體不同的分布表 明在鎮(zhèn)痛中有不同的機(jī)制。激活MOR出現(xiàn)鎮(zhèn)痛,欣快感,呼 吸抑制,惡心,胃腸蠕動(dòng)減慢的反應(yīng)。MOR主要分布在腦干, 被嗎啡激活后可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的作用;由于腦干為呼吸、心血管系 統(tǒng)調(diào)節(jié)中樞,激動(dòng)MOR引起呼吸減弱和血壓下降。激動(dòng) KOR可產(chǎn)生溫和鎮(zhèn)痛,煩躁不安,定向障礙,瞳孔縮小,由于 KOR主要分布在大腦皮質(zhì),因此對(duì)呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的 影響較小。Martin等o曾經(jīng)提出:MOR、DOR、KOR調(diào)節(jié)著阿 片藥物的不同效應(yīng),因?yàn)樗鼈兘閷?dǎo)內(nèi)啡肽、亮啡肽及

27、腦啡肽 3種內(nèi)源性阿片肽的作用。阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要是激 動(dòng)“。受體,受體激動(dòng)主要與不良反應(yīng)相關(guān)。現(xiàn)有的阿片 類藥物對(duì)斗。受體的選擇性無明顯差別。傳統(tǒng)認(rèn)為DOR激動(dòng) 也主要產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,但與MOR激動(dòng)后產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同 時(shí)患者感覺舒暢和愉悅不同,DOR激動(dòng)后可以產(chǎn)生躁動(dòng)或者 不舒適的感覺。外周組織中的MOR、DOR、KOR被稱為外周阿片受體。 外周感覺神經(jīng)的阿片受體受炎癥的精密調(diào)控;炎性組織中的 免疫細(xì)胞可表達(dá)分泌內(nèi)源性的阿片肽,局部刺激亦可促使阿片 肽釋放而達(dá)到局部鎮(zhèn)痛作用,免疫系統(tǒng)抑制可阻斷這種局部作 用忙7|。受傷組織局部給予小劑量阿片受體激動(dòng)劑,并不能激 動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體,

28、但可通過外周阿片受體介導(dǎo)而產(chǎn) 生鎮(zhèn)痛作用。阿片類藥物的不良反應(yīng)主要由外周阿片受體引 起,使用外周阿片受體拮抗劑,可特異性地減弱阿片類藥物不 良反應(yīng)舊J。外周阿片受體拮抗劑甲基納曲酮,可以減輕阿片 相關(guān)的瘙癢及煩躁,迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡引起的胃排空延遲29J。 6阿片受體的其他功能內(nèi)源性阿片肽信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)節(jié)系統(tǒng)涉及機(jī)體各種功能的 調(diào)節(jié),包括循環(huán)、呼吸、消化系統(tǒng)功能,以及疼痛、運(yùn)動(dòng)、情緒、 利尿、溫度等生理功能的調(diào)節(jié)。阿片配體和受體是維持細(xì)胞 膜內(nèi)外離子平衡的一個(gè)重要因素,離子穩(wěn)態(tài)是維持細(xì)胞功能 正常的保證。阿片肽可抑制細(xì)胞膜上Ca“離子通道而減少 Ca2+內(nèi)流;降低Na+內(nèi)流的峰電壓和提高Na+離子通道

29、的閾 值。DOR的表達(dá)增加能夠抑制電壓門控Na+通道,通過減少 Na+內(nèi)流而間接抑制K+外流"。研究表明"“,在神經(jīng)系統(tǒng) 缺血/低氧損傷時(shí),DOR的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制為調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào) 調(diào)節(jié)激酶和細(xì)胞色素c釋放;對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)缺血再灌注損傷的 保護(hù)機(jī)制涉及凋亡蛋白酶活化的抑制、氧化損傷衰減及DOR 表達(dá)上調(diào)。文獻(xiàn)報(bào)道,山姜素活化DOR后,可通過激活蛋白 激酶c和絲裂原活化蛋白激酶,阻斷p38磷酸化而阻止心肌 細(xì)胞的凋亡p“。不同類型的痛覺具有獨(dú)自的神經(jīng)傳導(dǎo)通路, MOR主要調(diào)節(jié)的為熱痛覺通路,而機(jī)械痛的感受主要由DOR 介導(dǎo)【3。亦有證據(jù)表明,MOR和DOR可以形成具有獨(dú)特性能 的異聚

30、體,雙方能相互調(diào)節(jié)彼此的功能僻1。研究顯示,擎一 懈 孬 一臻墮堂綻姿!生!旦筮!鲞筮絲塑叢型堡堂墅!豎i地!坐:旦!:!:!:!:盟!:絲MORDOR異聚體通過調(diào)節(jié)配體結(jié)合、影響胞內(nèi)骨架蛋白相互 作用、改變信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑實(shí)現(xiàn)相互作用。單 一的阿片受體和異聚體在受體結(jié)合、信號(hào)發(fā)放和轉(zhuǎn)導(dǎo)過程具有 差異性陽-35。MOR.DOR異聚體代表了一種新的信號(hào)復(fù)合體, 具有獨(dú)特的藥理杼眭和機(jī)制,更深入地了解MOR-DOR異聚體 的局部效應(yīng)有助于更好地掌握疼痛耐受和調(diào)節(jié)的機(jī)制。7結(jié)語盡管對(duì)于阿片類受體的研究不斷廣泛和深入,其許多未 知的結(jié)構(gòu)和功能仍待發(fā)掘。例如,阿片受體在神經(jīng)保護(hù)和心 肌保護(hù)、

31、離子穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞增殖方面均發(fā)揮一定的作用,但其具 體所起的作用、發(fā)揮作用的機(jī)制以及各受體所起作用的差別 與聯(lián)系,諸如此類疑惑都有待開發(fā)及解答。總之,隨著對(duì)阿片 受體結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí),對(duì)阿片類藥物臨床應(yīng)用的 重新解讀以及阿片受體晶體結(jié)構(gòu)的闡明,在未來的工作中,研 究者們將進(jìn)一步研發(fā)具有高鎮(zhèn)痛涪眭和低不良反應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥 物,使得阿片類藥物在臨床甚至非臨床領(lǐng)域得到更為廣泛和 正確的應(yīng)用。參考文獻(xiàn)1temakG,PanYx.Mu opioid rec印torsin耐nmanagementJ Acta Anaestllesiol Taiw跏,2011,49(1:21-25.2Donica cL,Aw

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