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文檔簡介

1、非小細(xì)胞肺癌的靶向性治療         【摘要】  靶向性治療是指使用藥物特異性干擾參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的異常分子或生物學(xué)通路。治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物包括EGFR家族抑制劑,血管生成抑制劑,信號傳導(dǎo)抑制劑,凋亡誘導(dǎo)劑,類花生酸(eicosanoid)通路抑制劑。獲得批準(zhǔn)上市的有Gefitinib和Erlotinib,但  肺腫瘤靶向性治療GefitinibErlotinib靶向性治療是指使用藥物特異性干擾參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的異常分子或生物學(xué)通路。目前有幾個治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的靶向

2、性藥物獲得上市,但   表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)為酪氨酸激酶受體,有4個結(jié)構(gòu)相似的受體家族:ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2) 、ErbB3(HER3)、 ErbB4(HER4)。EGFR抑制劑大體可分為:單克隆抗體、大分子、小分子和酪氨酸激酶抑制劑。   1.1 ErbB1(EGFR)抑制劑   Cetuximab是人鼠嵌合的抗EGFR抗體,可以阻止配體與EGFR細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合。期試驗(yàn)中顯示其具有很好的耐受性,常見毒性為肌痛、關(guān)節(jié)痛、中性粒細(xì)胞減少和皮

3、疹。期試驗(yàn)中,Cetuximab與卡鉑+紫杉醇、或卡鉑+吉西他濱聯(lián)合治療NSCLC,無疾病進(jìn)展時間分別為4.5個月和165天。Cetuximab+多西紫杉醇作為二線治療,也有很好的效果和安全性,中位生存時間為7.5個月1。但對于Cetuximab單藥治療的效果如何,聯(lián)合化療的最佳劑量是多少?目前包括東部腫瘤協(xié)作組在內(nèi)的研究機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行期試驗(yàn)。   Panitumumab是人源化的EGFR單克隆抗體IG2。對晚期NSCLC的使用Panitumumab+紫杉醇+卡鉑。期試驗(yàn)正在美國進(jìn)行。   小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase i

4、nhibitors,TKI)與ATP可逆性競爭酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)代謝區(qū)域,抑制酶的自動磷酸化和下游信號的傳遞。NSCLC的期試驗(yàn)中,Gefitinib具有很好的耐受性和抗腫瘤活性。最常見的級副作用是腹瀉和痤瘡樣的皮疹,惡心、嘔吐很少見。級的副反應(yīng)極少見。   Gefitinib(Iressa)在兩個多中心的(歐洲和日本)隨機(jī)期試驗(yàn)IDEAL 1和2中(Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer),Gefitinib 250mg/d或500mg/d作為二線或三線單藥。依據(jù)IDEAL試驗(yàn)的結(jié)果(表1),Gefitinib在日本、

5、韓國和美國被作為二、三線單藥治療晚期NSCLC,目前已在30多個國家得到上市。推薦劑量為250mg/d,增加劑量療效不變而毒性增加。   聯(lián)合Gefitinib與多種化療藥物治療晚期NSCLC臨床試驗(yàn),如INTACT 1和INTACT 2(Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment),但結(jié)果有些令人失望(表2)。在INTACT試驗(yàn)中,在總體生存時間上三組無明顯差異,Gefitinib聯(lián)合化療的毒副反應(yīng)與單獨(dú)化療相似。   Gefitinib聯(lián)合化療沒有出現(xiàn)協(xié)同作用的原因可能是:Gefitinib使

6、癌細(xì)胞同步于G0G1期,而此時沒有化療的價值;Gefitinib和化療均作用于相同的細(xì)胞群,因此掩蓋了Gefitinib的作用;化療影響EGFR的功能或(和)表達(dá)。   IDEAL 1和IDEAL 2均提示Gefitinib對非吸煙的女性、腺癌或肺泡癌更有效,原因是EGFR基因存在后天性突變,包括堿基缺失或點(diǎn)突變。Lynch和Paez等報(bào)道所有患者的EGFR突變率為13%(18/144),而日本女性肺腺癌患者的突變率為83%(15/18)。但最近Tsao等報(bào)道,接受Erlotinib 治療的EGFR突變患者雖有高反應(yīng)率,但在生存時間上并不存在優(yōu)勢。  

7、相反,Kobayashi等最近報(bào)道,EGFR第790位蘇氨酸被甲硫氨酸替代,也會導(dǎo)致Gefitinib抵抗。上述研究提示,選擇合適的患者人群是癌癥治療的關(guān)鍵。   Gefitinib正在進(jìn)行不同方面的臨床試驗(yàn)(表3),如化療后的維持,單藥治療特殊人群(老年、合并癥不適合化療、ECOG2-3分),與其他新藥的聯(lián)合。   Erlotinib(Taceva)是口服的喹唑啉衍生物,通過與EGFR結(jié)合選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶。在期實(shí)驗(yàn)中,給予200mg/d的劑量限制性毒性是腹瀉,150mg/d的毒性為級的腹瀉和皮膚毒性。在二線治療晚期EGFR(+)NSCLC中

8、,Erlotinib具有單藥的抗腫瘤活性。多參數(shù)分析發(fā)現(xiàn),EGFR的表達(dá)及以前的化療周期數(shù)與生存時間不相關(guān),出現(xiàn)皮疹的患者有更長的生存時間。令人關(guān)注的是,BR.21試驗(yàn)中Erlotinib作為二/三線治療,比安慰劑明顯延長生存時間。Erlotinib 2004年10月被批準(zhǔn)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性難治療的NSCLC10。但兩個期隨機(jī)試驗(yàn)中,Erlotinib與卡鉑+紫杉醇/順鉑+吉西他濱治療晚期NSCLC發(fā)現(xiàn),合Erlotinib的治療方案不會在生存時間上獲益(表4)。   西南腫瘤協(xié)作組在支氣管肺泡癌中,Erlotinib出現(xiàn)了戲劇性的效果,30例完成1個月治療的患者中,8個

9、患者(27%)出現(xiàn)了部分反應(yīng),提示Erlotinib對支氣管肺泡癌有作用。如果確實(shí)如此,此結(jié)果具有重大意義,因?yàn)橹夤芊闻莅┦荖SCLC中一個耐藥的亞型11。   Canertinib是非特異性不可逆的所有EGFR酪氨酸激酶抑制劑,期試驗(yàn)中曾經(jīng)報(bào)道了與化療和放療存在協(xié)同作用,但需進(jìn)一步期試驗(yàn)以研究腫瘤控制的結(jié)果。   PKI166是焦嘧啶復(fù)合物,與ATP競爭結(jié)合EGFR酪氨酸激酶。近來PKI166正在進(jìn)行期試驗(yàn)。最常見的副作用是腹瀉,輕度惡心嘔吐、疲勞、皮疹和可逆性轉(zhuǎn)氨酶上升,但無血液毒性。   1.2 ErbB2(HER2)抑制劑&

10、#160;  在肺癌中各種組織類型均存在HER2表達(dá)。HER2的表達(dá)是否存在預(yù)后價值尚不清楚。與乳腺癌不同,大多數(shù)肺癌HER2表達(dá)的表達(dá)為級,很少超過級,而且,使用FISH進(jìn)行HER2的檢測,僅發(fā)現(xiàn)不到4%的NSCLC表達(dá)HER2。   最近,Philip等13報(bào)道,120例NSCLC的HER2突變率為4%,而腺癌為10%,推測期試驗(yàn)選擇HER2突變的腺癌患者反應(yīng)率可能更高。   2 血管生成抑制劑   靶向性抑制劑影響血管生成分為兩類,作用于血管內(nèi)皮和作用于細(xì)胞外基質(zhì)。   2.1 以內(nèi)皮細(xì)胞作為靶點(diǎn)&

11、#160;  在原發(fā)腫瘤和移植性腫瘤中,VEGF是最重要的血管形成因子和主要的抗血管形成靶點(diǎn)。在NSCLC中,作用于VEGF的藥物包括單克隆抗體和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑。   SU5416是非口服的喹啉類衍生物,可逆性抑制VEGF受體2酪氨酸激酶(VEGFR2-TK),也可抑制c-kit和血小板源生長因子。在期試驗(yàn)中,SU5416聯(lián)合順鉑+吉西他濱治療晚期肺癌出現(xiàn)很高的血管事件,如肺栓塞、心腦血管事件,限制了其在臨床上進(jìn)一步開發(fā)。   ZD6474是口服的VEGFR2-TK抑制劑,也可抑制EGFR-TK。臨床前的研究提示ZD6474可以抑

12、制體內(nèi)外的腫瘤生長,期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)毒性較小,NSCLC的期試驗(yàn)正在進(jìn)行。ZD2171是口服的高效VEGF受體1、2、3抑制劑,目前正在進(jìn)行期試驗(yàn)。   2.2 細(xì)胞外基質(zhì)作為靶點(diǎn)   基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是鋅依賴蛋白酶,參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解,促進(jìn)腫瘤血管生成和生長。期隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Prinomastat(MMP抑制劑)+卡鉑+紫杉醇聯(lián)合并不能延長NSCLC患者的生存時間,而且其毒性特征也不適合長期使用。新的MMP抑制劑可能毒性較小,BMS275291聯(lián)合卡鉑+紫杉醇治療晚期NSCLC的/期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。   從鯊魚軟骨提取的Neov

13、astat在肺癌患者中安全性好,無劑量限制性毒性。此藥不僅作用于MMP,也作用于VEGF以及內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。對756例晚期NSCLC聯(lián)合化療和放療的期試驗(yàn)正在進(jìn)行15。   3 信號傳導(dǎo)抑制劑   蛋白激酶C和Ras/MARK信號通路在肺癌中通常發(fā)生改變,因此作為NSCLC選擇性治療靶點(diǎn)。   3.1 蛋白激酶C抑制劑   PKC屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族,可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和死亡的信號傳導(dǎo)。PKC-在90%NSCLC中存在表達(dá),參與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。   Affinitak(LY9

14、00003)是作用于PKC- mRNA的反義寡聚核苷酸,長度為1820個核苷酸,通過與堿基配對,與mRNA特異性雜交,然后激活RNase H廣泛存在的核酸內(nèi)切酶,可以水解異源雙鏈核酸分子(RNA),抑制蛋白合成。Affinitak與卡鉑+紫杉醇的期試驗(yàn)取得了較好結(jié)果。但在期試驗(yàn)中,Affinitak+卡鉑+紫杉醇聯(lián)合不具有任何優(yōu)勢,2005年ASCO會議也報(bào)道,Affinitak+順鉑+吉西他濱在反應(yīng)率和總體生存時間上并無提高16。   3.2 Ras/MARK通路抑制劑   Ras/MARK通路在多種人類腫瘤中具有關(guān)鍵作用,參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞

15、周期調(diào)節(jié)和血管生成。NSCLC中40%存在RAS突變,因此Ras/MARK通路被認(rèn)為是抗腫瘤藥物開發(fā)最具吸引力的靶點(diǎn)。            ISIS2503是與Hras-mRNA結(jié)合的反義寡聚核苷酸。期試驗(yàn)的最初結(jié)果發(fā)現(xiàn),沒有客觀反應(yīng),有一些患者疾病穩(wěn)定。   Ras蛋白先合成前ras蛋白,然后主要通過法尼基化(farnesylation)進(jìn)行翻譯后修飾,使Ras蛋白固定于細(xì)胞膜的內(nèi)表面以發(fā)揮功能。抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶的小分子抑制劑包括Tipifarnib,Lonafarnib

16、和BMS214662。   Lonafarnib的期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)輕度的骨髓抑制、消化道毒性,疲乏是劑量依賴性的,Lonafarnib不會增加紫杉醇的代謝影響,12例患者7例出現(xiàn)了部分反應(yīng)。在期試驗(yàn)中,Lonafarnib與紫杉醇聯(lián)合治療33例紫杉烷(taxane)耐藥的晚期NSCLC患者,毒性較小,5例患者有部分反應(yīng)、10例維持病情穩(wěn)定。Lonafarnib與紫杉醇+卡鉑聯(lián)合的期試驗(yàn)已經(jīng)完成,正等待結(jié)果17。    4 凋亡誘導(dǎo)劑(bcl-2抑制劑)   bcl-2是抗凋亡蛋白,在細(xì)胞的死亡通路中具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用,體外發(fā)現(xiàn)其參與

17、放療和化療抵抗,其表達(dá)與預(yù)后差相關(guān)。20%70%的NSCLC存在bcl-2表達(dá),主要是鱗癌。Oblimersen(G3139)是反義寡聚核苷酸,可以靶向性作用于bcl-2 mRNA誘導(dǎo)凋亡。臨床前的研究發(fā)現(xiàn),Oblimersen與化療藥物同時使用能預(yù)防化療抵抗,增加細(xì)胞毒作用。多西紫杉醇加Oblimersen與單獨(dú)多西紫杉醇比較治療復(fù)發(fā)NSCLC的/期試驗(yàn)正在進(jìn)行18。   5 類花生酸通路抑制劑   花生四烯酸是潛在的有絲分裂信號,具有三個主要代謝通路,COX通路,形成PG和血栓素;LOX(lypoxygenase,脂肪氧化酶)通路,形成羥基二十碳四烯

18、酸和白細(xì)胞三烯;p450單加氧酶通路,形成環(huán)氧化物。COX和LOX通路在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中具有重要作用。   5.1 COX-2抑制劑   存在兩種形式的COX,COX-1是持續(xù)性表達(dá),而COX-2由生長因子、癌基因、致癌物質(zhì)誘導(dǎo)。體內(nèi)和體外研究提示,選擇COX-2抑制劑對NSCLC的預(yù)防和治療具有潛在的作用。   研究最多的COX-2抑制劑是Celecoxib、Rofecoxib、Valdecoxib和Etoricoxib。多西紫杉醇+Celecoxib的期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Celecoxib可以抑制腫瘤內(nèi)COX-2表達(dá),明顯導(dǎo)致PGE2水平下降。另外,多西紫杉醇+Celecoxib作為二線治療NSCLC的期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與單藥多西紫杉醇相比其具有相同的反應(yīng)率。最近的期試驗(yàn)報(bào)道,對NSCLC(BA)使用新輔助化療,加用Celecoxib 400mg/d 2次,可以增加順鉑+紫杉醇的抗腫瘤活性,反應(yīng)率為65%,高于歷史對照,而且Celecoxib明顯降低腫瘤內(nèi)PGE2水平19。正在進(jìn)行的期試驗(yàn)GECO(吉西他濱-Coxib)驗(yàn)證順鉑+吉西他濱+rofecoxib是否可以延長晚期患者的生存時間。   5.2 LOX抑制劑

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