質子治療非小細胞肺癌的系統(tǒng)評價

1、中國組織工程研究第16卷第2期 20120108出版Chinese Journal of Tissue Engineering Research January 8, 2012 Vol.16, No.2 ISSN 1673-8225 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 325 1Evidence Based Medicine Center, School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; 2Second Clinical Medical C

2、ollege of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, ChinaWang Xiao-jing, Evidence Based Medicine Center, School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; Second Clinical Medical College of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

3、 wang.xiaojing1990 Correspondence to: Tian Jin-hui, Master, Lecturer, Evidence Based Medicine Center, School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, ChinaSupported by: Science and Technology Innovation Team Construction Plan Regarding Heavy Ion Beam Irradiation

4、 for Treatment of Tumor, No. 098TTCA009*; Evidence Based Medical Innovation Program of Evidence Based Center of Lanzhou University, No. 2011LDEBM-B* Received: 2011-04-23 Accepted: 2011-05-07質子治療非小細胞肺癌的系統(tǒng)評價*王曉晶1, 2,田金徽1,姜金1, 2A systematic review of proton therapy for non-small cell lung cancerWang Xi

5、ao-jing1, 2, Tian Jin-hui1, Jiang Jin1, 2AbstractBACKGROUND: The morbidity and mortality of non-small cell lung cancer (NSCLC rank first in all countries worldwide, and radiotherapy is the main treatment for medically inoperable patients. This effect of proton energy deposition toward the end of the

6、 beam path is known as the Bragg peak. Accordingly, proton therapy should help improve the local control rate and minimize the incidence and severity of pulmonary, heart, and esophageal injury. However, the present role of proton therapy in the treatmentlung cancer is still unclear.OBJECTIVE: To ass

7、ess the efficacy of the proton therapy for the NSCLC.METHODS: We searched the electronic bibliographic databases, including Cochrane library, Pubmed, EMBASE, China JournalFull-text Database, Chinese Biomedical Database, and Chinese Scientific Journals Full-text Database to assemble the clinicaltrial

8、s of the proton treatment for the NSCLC. Using the MINORS to evaluate the quality of studies, all the related date thatmatched our standards were abstracted for meta analysis by RevMan 5.0.RESULTS AND CONCLUSION: 11 clinical trials including 308 patients, mainly stage were identified. No phase trial

9、swere found. 2-5 year local tumor control rates varied between 87% and 57%. The 2-year and 5-year overall survival varied62%-84% and 29%. Late side effects were observed in about 10% of the patients. Compared with the photon therapy, proton treatment significantly reduced dose to the normal lung, es

10、ophagus, and spinal cord. Although current results with proton therapyfor NSCLC are promising, more evidence is required before proton therapy can become internationally the standard treatment forlung cancer patients.摘要背景:質子治療能量大,側向輻射小,其射束的深度劑量分布曲線在其末端形成博拉格峰,提高了腫瘤的局部控制率,減小了周圍正常組織器官并發(fā)癥的發(fā)生率。目的:評價質子治療非

11、小細胞肺癌的臨床療效和安全性。方法:檢索PubMed、Cochrane library、EMBASE、中國期刊全文數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中文科技期刊全文數據庫,收集質子治療非小細胞肺癌的臨床研究,提取數據,并采用方法學評價指標對納入研究進行質量評價,對滿足條件的數據采用RevMan5.0進行合并分析,對不能合并的進行描述。結果與結論:共納入11個臨床研究,308例患者,主要為期臨床試驗。非小細胞肺癌的質子治療25年局部控制率為57%87%,2年和5年總生存率分別為62%84%和29%,晚期毒性的發(fā)生率為10%。與光子治療相比,質子治療在正常肺組織及鄰近重要器官的照射劑量方面的差異有顯

12、著性意義。說明質子治療非小細胞肺癌很有臨床應用的前景。但在質子治療作為一種國際標準化的治療方法應用于非小細胞肺癌患者前,尚需在各期患者中進行高質量大樣本的臨床研究。關鍵詞:質子;非小細胞肺癌;系統(tǒng)評價;臨床療效;安全性王曉晶,田金徽,姜金.質子治療非小細胞肺癌的系統(tǒng)評價J.中國組織工程研究,2012,16(2:325-330. http:/www.c http:/c n.zglc kf.c om0 引言肺癌是指起源于支氣管黏膜或腺體的腫瘤,嚴重危害著人類的健康。按組織學分類可分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌,大約80%的患者是非小細胞肺癌1-2。世界衛(wèi)生組織2003年公布的資料顯

13、示,無論發(fā)病率(120萬/年還是死亡率(110萬/年,均居全球癌癥的首位,且新發(fā)病例每年以3%的速率增長3。國內肺癌已超過癌癥死因的20%,自2003年至2005年,中國肺癌的發(fā)病人數即增加了11.6萬,死亡人數增加了10.1萬4。與其他實體腫瘤相比,肺癌治療的總體預后較差5。根據腫瘤的大小、部位和組織學類型,肺癌的治療方案有手術治療、化學治療、放射治療。對a期、b期、a期、b期非小細胞肺癌可手術治療的患者首選手術切除,a期病變若患者的年齡、心肺功能和解剖位置合適,也可考慮手術6。但許多患者確診時已屬于中晚期,或者因患者年老體弱、心、肺、肝等臟器功能不佳,已失去了常規(guī)手術根治切除的時機7。對這

14、些患者,放射治療是一種主要的治療方法之一。王曉晶,等. 質子治療非小細胞肺癌的系統(tǒng)評價 326www.CRTER .org1蘭州大學基礎醫(yī)學院循證醫(yī)學中心,甘肅省蘭州市 730000;2蘭州大學第二臨床醫(yī)學院,甘肅省蘭州市730000通訊作者:田金徽,碩士,講師,蘭州大學基礎醫(yī)學院循證醫(yī)學中心,甘肅省蘭州市 730000中圖分類號:R318文獻標識碼:B文章編號:1673-8225 (201202-00325-06收稿日期:2011-04-23 修回日期:2011-05-07 (20110306010/YJ ·S然而傳統(tǒng)的放射治療,放射線進入人體時,從接觸皮膚到癌細胞所在位置,其能量

15、呈逐漸遞減分布,腫瘤前方的組織的受量均高于腫瘤所得到的劑量,而在腫瘤后方的組織仍受到相當高的劑量,因此,腫瘤周圍的正常肺組織和腦、脊髓、心臟、食管等重要器官易受到損傷,導致許多近期和遠期并發(fā)癥和后遺癥的發(fā)生8。如果為了減少損傷往往導致腫瘤治療劑量的不足,肺癌常規(guī)放射治療后局部失敗率高達40%50%9-10。1991年,美國羅馬琳達大學醫(yī)學中心首先啟用了醫(yī)學專用質子裝置,正式宣告質子治療進入臨床醫(yī)學領域11。質子治療技術成為目前放射線治療領域的最先進技術,質子能量較大,側向輻射小,在人體中的能量衰減呈現出先慢后快上升形成1個峰值后又急速下降到零的特點,即博拉格峰(Bragg peak。通過調節(jié)不

16、同能量,擴展峰的寬度,可以使高能量區(qū)正好置于不同深度和大小的腫瘤8, 12。質子的這些獨特的特點,使得射線到達靶區(qū)的途徑上需經過的非靶區(qū)器官和組織受到的劑量很低,而在腫瘤部位釋放最大的能量,腫瘤后方的組織受到的劑量幾乎為013。從理論上講,質子治療增加了腫瘤內的照射劑量,提高了腫瘤的局部控制率,減小了周圍正常肺組織和重要器官并發(fā)癥的發(fā)生率。但到目前為止,對質子治療非小細胞肺癌的臨床價值仍未做深入的探討,雖然Widesott 等14已對質子治療非小細胞肺癌做過系統(tǒng)評價,但由于納入的文章有限,關于質子治療非小細胞肺癌是否優(yōu)于傳統(tǒng)的光子、電子放射治療并未得出明確的結論,為此,本研究采用Cochran

17、e 系統(tǒng)評價的方法評價質子治療非小細胞肺癌的臨床價值,旨在為質子治療非小細胞肺癌提供證據。1 資料和方法1.1 文獻檢索電子檢索PubMed(1966/2010- 08、EMBASE(1966/2010-08、 Cochrane Library (2010年第8期、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM ,1978/2010-08、中國期刊全文數據庫(CNKI ,1979/2010-08、中文科技期刊全文數據庫(VIP ,1989/2010-08。檢索詞包括肺癌、肺腫瘤、質子、lung cancer 、lung neoplasms 、lung tumor 、proton 等。具體檢索策略見表1。檢索詞

18、分目標疾病和干預措施兩大部分,并根據具體數據庫調整,所有檢索采用主題詞MEDLINE(Mesh,EMBASE(EMTREE與自由詞相結合的方式,所有檢索策略通過多次預檢索后確定。手工檢索未發(fā)表的研究和會議資料,并用Google Scholar ,Medical martix 等搜索引擎在互聯網上查找相關的文獻,追查已納入文獻的參考文獻,與本領域的專家、通訊作者等聯系,以獲取以上檢索未發(fā)現的相關信息。1.2 納入和排除標準納入標準:質子治療非小細胞肺癌的臨床研究,語種不限。研究對象年齡18歲。經病理組織學和/或細胞學證實的非小細胞肺癌患者。治療前無放療禁忌證。排除標準:系統(tǒng)分析及綜述。研究對象年

19、齡<18歲。未經病理組織學和/或細胞學證實的患者。放療禁忌證者。1.3 文獻質量評價 2位研究者(王曉晶,姜金分別閱讀所獲文獻題目和摘要,在排除明顯不符合納入標準的試驗后,對可能符合納入標準的試驗閱讀全文,以確定是否符合納入標準。2位研究者(王曉晶,姜金交叉核對納入試驗的結果,對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第3位研究者(田金徽決定其是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯系予以補充。按照非隨機對照試驗的方法學評價指標進行質量評價15,評價指標共12條,包括:研究目的是否明確。符合納入標準研究對象是否全部納入。是否收集了預期的相關數據。王曉晶,等.質子治療非小細胞肺癌的系

20、統(tǒng)評價ISSN 1673-8225 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 終點指標是否恰當。終點指標的評價是否客觀。隨訪時間是否足夠長。失訪率是否低于5%。是否估算了樣本量。對照組的選擇是否恰當。組間研究是否同步。組間的基線是否可比。統(tǒng)計分析是否恰當。每1條得02分:0分:未報道;1:報道但不完整; 2分:完整報道;總得分為024,大于等于16分為高質量研究,低于16分為低質量研究。對非對照研究只評價前8條。質量評價由2位研究者(王曉晶,姜金獨立進行并交叉核對,如遇分歧通過討論或請第3位研究者(田金徽協助解決。1.4 結局指標提取的資料主要包括:一般資料。題目、作者姓名、發(fā)表日

21、期和文獻來源。研究特征。研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施。觀察指標。局部控制率、總生存率、無病生存率、病因特異性生存率、無進展生存率、毒副反應。1.5 統(tǒng)計學分析采用Cochrane協作網提供的RevMan5.0軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(odds radio, O R為療效分析統(tǒng)計量;計量資料采用均數差(mean difference, MD或標準化均數差(standardized mean difference, SMD。各效應量均以95%可信區(qū)間(confidence interval, CI表示。各納入研究結果間的異質性采用Chi檢驗。如各研究間有統(tǒng)計學

22、同質性(P > 0.1,I2<50%,采用固定效應模型對各研究進行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P < 0.1, I2 > 50%,分析其異質性來源,對可能導致異質性的因素進行亞組分析,若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學異質性而無臨床異質性或差異無統(tǒng)計學意義時,采用隨機效應模型進行分析。異質性源于低質量研究,進行敏感性分析。如兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時,采用描述性分析。2 結果2.1 檢索結果分析根據檢索策略和資料收集方法,初檢出文獻97篇,利用Excel表格去除重復文獻13篇,通過閱讀題目和摘要,排除受試對象和干預措施與本研究納入標準不符的文獻66篇,對

23、初篩后的18篇文獻仔細閱讀 全文,進一步排除不符合納入標準的文獻7篇,最終納入11個研究10,16-25,共308例患者。見圖1。2.2 納入研究的基本特征本研究共納入11個臨床試驗,其中7個為對照研究10, 16-21,4個為系列病例報告22-25。7個研究地點為日本16-18, 22-24,5個為美國18-21, 25,另1個來自中國10。1個研究比較質子與碳離子治療非小細胞肺癌的效果16,質子對比光子10, 17-18、質子聯合光子對比質子治療非小細胞肺癌的研究分別有3個19-21,其余4個研究報道了質子治療非小細胞肺癌的療效22-25,見表2。2.3 納入研究的質量評價納入的臨床對照研

24、究研究目的明確10, 16-21,終點指標選擇恰當,數據的采集均按預期的研究計劃進行,但均未估計樣本量,也未報道試驗組與對照組是否同步進行,4個研究未報道隨訪時間10, 17-18, 21,4個研究未報道對照組的納入標準10, 18-19, 21,共3個高質量研究(得分16分 16, 19-20。非臨床對照研究均完全符合前7條評價指標22-25,但均未估計樣本量。2.4 Meta分析結果質子治療vs碳離子放射治療:Iwata等16的研究報道80 Gy E/20Fr與60 Gy E/10Fr兩個治療方案的3年局部控制率分別為83%、81%,3年的總生存率分別為90%, 61%,腺癌患者的局部控制

25、率高于鱗癌;碳離子治療的3年局部控制率和總生存率均為86%。質子治療vs質子+光子治療:Bush等231999年的研究報道2年局部控制率和總生存率分別為87%,31%,2年無病生存率為63%,其中期患者為85%,A期患者為19%。非臨床對照研究:Hata等22的研究顯示,2年局部無進展生存率為95%(A期100%,B期90%,總生存率和疾病特異性生存率分別為79%(A期89%,B期70%、86%(A期100%,B期70%。Nihei等23的研究結果為A期/B期患者的2年無轉移生存率分別為79%、60%,1年/2年無進展生存率分別為91%、84%, 1年與2年無病生存率分別為73%、58%,2年

26、總生存率為84%。王曉晶,等. 質子治療非小細胞肺癌的系統(tǒng)評價 P .O. Box 1200, Shenyang 110004 c n.zglc kf.c om328www.CRTER .orgShioyama 等24的研究顯示,期患者5年局部控制率為57%,未報道納入的期患者的局部控制率,所有患者的5年總生存率和無病生存率為29%(A 期:70%,B 期:16%、37%,37例期患者2年與5年疾病特異性生存率為66%、46%,9例期患者的2年與5年疾病特異性生存率為70%、0%。Bush 等25共治療68例患者,3年局部控制率為73%(A 期:87%,B 期:49%,3年的疾病特異性生存率為

27、72%,接受51CGE 、60CGE 照射劑量的患者3年總生存率分別為27%、55%。王曉晶,等.質子治療非小細胞肺癌的系統(tǒng)評價ISSN 1673-8225 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3.5±3.0,1.8±1.3,對其進行t 檢驗,差異有非常顯著性意義(P < 0.001。Chang等15研究顯示,期患者,質子治療與三維適形放射治療的全肺V20分別為10.9%、24.6%,期患者分別為31.6%, 34.8%,差異有顯著性意義(P=0.02。江啟安10的研究也顯示,光子治療(三維適形放射治療、調強放射療法使脊髓、食管、心臟接受的平均劑量是

28、質子治療計劃的1.714.14倍,比較全肺的V20,質子治療也顯示了較大的優(yōu)越性。2個研究比較了質子治療與質子聯合光子治療非小細胞肺癌后放射性肺炎的發(fā)生率20-21,共納入62例患者,質子治療組31例,質子聯合光子治療組31例,各研究間無異質性(P=0.74,I2=0%,采用固定效應模型進行Meta分析,結果表明,兩組間放射性肺炎的差異有顯著性意義OR=0.11, 95%CI=(0.02, 0.59,見圖2。 有2個研究報道,二級急性肺炎的發(fā)生率為5%、5.7%19, 21,晚期二級毒副反應的發(fā)生率為8%、10%、12%22-23, 16,2個研究均顯示三級毒副反應僅在1例患者中出現24, 1

29、6,而Bush 等25的期臨床研究顯示沒有任何不良反應的發(fā)生。3 討論目前國際上對肺癌的治療策略,除了部分期非小細胞肺癌可考慮單純手術治療外,無論是非小細胞肺癌還是小細胞肺癌,都強調多學科綜合治療,放療是肺癌綜合治療中的一個主要手段。提高放射治療療效必須提高腫瘤控制概率和正常組織并發(fā)癥概率之比值。而質子具有獨特的物理學特點,即質子束進入人體組織時,在一定深度會產生一個急劇上升Bragg峰,在形成峰之前是一個低平坦段,峰的后面能量則驟降為08,這使得質子治療增加腫瘤照射劑量、提高局部控制率、降低正常器官并發(fā)癥成為可能。本系統(tǒng)評價共納入11篇關于質子治療非小細胞肺癌的臨床研究,3個臨床對照研究顯示,與傳統(tǒng)光子放射治療相比,質子治療在正常肺組織及鄰近重要器官照射劑量方面的差異有統(tǒng)計學意義,其余非對照研究均報道嚴重的晚期肺毒性發(fā)生率很低,總體上,局部控制率為87%(2年20、83%74%(3年16,24、57%(5年25,總生存率為84%23/62%24/74%22(2年、44%(3年25、29%(5年24,至少對期患者質子治療優(yōu)于傳統(tǒng)放射治療26-29,但有研究報道,高分割立體定向光子放射治療的局部控制率在90%以上,5年總生存率為44%30-32,高于質子治療。本研究納入的文獻中Hata等22的研究結