質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評價(jià)

1、中國組織工程研究第16卷第2期 20120108出版Chinese Journal of Tissue Engineering Research January 8, 2012 Vol.16, No.2 ISSN 1673-8225 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 325 1Evidence Based Medicine Center, School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; 2Second Clinical Medical C

2、ollege of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, ChinaWang Xiao-jing, Evidence Based Medicine Center, School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; Second Clinical Medical College of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

3、 wang.xiaojing1990 Correspondence to: Tian Jin-hui, Master, Lecturer, Evidence Based Medicine Center, School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, ChinaSupported by: Science and Technology Innovation Team Construction Plan Regarding Heavy Ion Beam Irradiation

4、 for Treatment of Tumor, No. 098TTCA009*; Evidence Based Medical Innovation Program of Evidence Based Center of Lanzhou University, No. 2011LDEBM-B* Received: 2011-04-23 Accepted: 2011-05-07質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評價(jià)*王曉晶1, 2,田金徽1,姜金1, 2A systematic review of proton therapy for non-small cell lung cancerWang Xi

5、ao-jing1, 2, Tian Jin-hui1, Jiang Jin1, 2AbstractBACKGROUND: The morbidity and mortality of non-small cell lung cancer (NSCLC rank first in all countries worldwide, and radiotherapy is the main treatment for medically inoperable patients. This effect of proton energy deposition toward the end of the

6、 beam path is known as the Bragg peak. Accordingly, proton therapy should help improve the local control rate and minimize the incidence and severity of pulmonary, heart, and esophageal injury. However, the present role of proton therapy in the treatmentlung cancer is still unclear.OBJECTIVE: To ass

7、ess the efficacy of the proton therapy for the NSCLC.METHODS: We searched the electronic bibliographic databases, including Cochrane library, Pubmed, EMBASE, China JournalFull-text Database, Chinese Biomedical Database, and Chinese Scientific Journals Full-text Database to assemble the clinicaltrial

8、s of the proton treatment for the NSCLC. Using the MINORS to evaluate the quality of studies, all the related date thatmatched our standards were abstracted for meta analysis by RevMan 5.0.RESULTS AND CONCLUSION: 11 clinical trials including 308 patients, mainly stage were identified. No phase trial

9、swere found. 2-5 year local tumor control rates varied between 87% and 57%. The 2-year and 5-year overall survival varied62%-84% and 29%. Late side effects were observed in about 10% of the patients. Compared with the photon therapy, proton treatment significantly reduced dose to the normal lung, es

10、ophagus, and spinal cord. Although current results with proton therapyfor NSCLC are promising, more evidence is required before proton therapy can become internationally the standard treatment forlung cancer patients.摘要背景:質(zhì)子治療能量大,側(cè)向輻射小,其射束的深度劑量分布曲線在其末端形成博拉格峰,提高了腫瘤的局部控制率,減小了周圍正常組織器官并發(fā)癥的發(fā)生率。目的:評價(jià)質(zhì)子治療非

11、小細(xì)胞肺癌的臨床療效和安全性。方法:檢索PubMed、Cochrane library、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫,收集質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究,提取數(shù)據(jù),并采用方法學(xué)評價(jià)指標(biāo)對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),對滿足條件的數(shù)據(jù)采用RevMan5.0進(jìn)行合并分析,對不能合并的進(jìn)行描述。結(jié)果與結(jié)論:共納入11個(gè)臨床研究,308例患者,主要為期臨床試驗(yàn)。非小細(xì)胞肺癌的質(zhì)子治療25年局部控制率為57%87%,2年和5年總生存率分別為62%84%和29%,晚期毒性的發(fā)生率為10%。與光子治療相比,質(zhì)子治療在正常肺組織及鄰近重要器官的照射劑量方面的差異有顯

12、著性意義。說明質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌很有臨床應(yīng)用的前景。但在質(zhì)子治療作為一種國際標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌患者前,尚需在各期患者中進(jìn)行高質(zhì)量大樣本的臨床研究。關(guān)鍵詞:質(zhì)子;非小細(xì)胞肺癌;系統(tǒng)評價(jià);臨床療效;安全性王曉晶,田金徽,姜金.質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評價(jià)J.中國組織工程研究,2012,16(2:325-330. http:/www.c http:/c n.zglc kf.c om0 引言肺癌是指起源于支氣管黏膜或腺體的腫瘤,嚴(yán)重危害著人類的健康。按組織學(xué)分類可分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌,大約80%的患者是非小細(xì)胞肺癌1-2。世界衛(wèi)生組織2003年公布的資料顯

13、示,無論發(fā)病率(120萬/年還是死亡率(110萬/年,均居全球癌癥的首位,且新發(fā)病例每年以3%的速率增長3。國內(nèi)肺癌已超過癌癥死因的20%,自2003年至2005年,中國肺癌的發(fā)病人數(shù)即增加了11.6萬,死亡人數(shù)增加了10.1萬4。與其他實(shí)體腫瘤相比,肺癌治療的總體預(yù)后較差5。根據(jù)腫瘤的大小、部位和組織學(xué)類型,肺癌的治療方案有手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療。對a期、b期、a期、b期非小細(xì)胞肺癌可手術(shù)治療的患者首選手術(shù)切除,a期病變?nèi)艋颊叩哪挲g、心肺功能和解剖位置合適,也可考慮手術(shù)6。但許多患者確診時(shí)已屬于中晚期,或者因患者年老體弱、心、肺、肝等臟器功能不佳,已失去了常規(guī)手術(shù)根治切除的時(shí)機(jī)7。對這

14、些患者,放射治療是一種主要的治療方法之一。王曉晶,等. 質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評價(jià) 326www.CRTER .org1蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心,甘肅省蘭州市 730000;2蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅省蘭州市730000通訊作者:田金徽,碩士,講師,蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心,甘肅省蘭州市 730000中圖分類號:R318文獻(xiàn)標(biāo)識碼:B文章編號:1673-8225 (201202-00325-06收稿日期:2011-04-23 修回日期:2011-05-07 (20110306010/YJ ·S然而傳統(tǒng)的放射治療,放射線進(jìn)入人體時(shí),從接觸皮膚到癌細(xì)胞所在位置,其能量

15、呈逐漸遞減分布,腫瘤前方的組織的受量均高于腫瘤所得到的劑量,而在腫瘤后方的組織仍受到相當(dāng)高的劑量,因此,腫瘤周圍的正常肺組織和腦、脊髓、心臟、食管等重要器官易受到損傷,導(dǎo)致許多近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥和后遺癥的發(fā)生8。如果為了減少損傷往往導(dǎo)致腫瘤治療劑量的不足,肺癌常規(guī)放射治療后局部失敗率高達(dá)40%50%9-10。1991年,美國羅馬琳達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心首先啟用了醫(yī)學(xué)專用質(zhì)子裝置,正式宣告質(zhì)子治療進(jìn)入臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域11。質(zhì)子治療技術(shù)成為目前放射線治療領(lǐng)域的最先進(jìn)技術(shù),質(zhì)子能量較大,側(cè)向輻射小,在人體中的能量衰減呈現(xiàn)出先慢后快上升形成1個(gè)峰值后又急速下降到零的特點(diǎn),即博拉格峰(Bragg peak。通過調(diào)節(jié)不

16、同能量,擴(kuò)展峰的寬度,可以使高能量區(qū)正好置于不同深度和大小的腫瘤8, 12。質(zhì)子的這些獨(dú)特的特點(diǎn),使得射線到達(dá)靶區(qū)的途徑上需經(jīng)過的非靶區(qū)器官和組織受到的劑量很低,而在腫瘤部位釋放最大的能量,腫瘤后方的組織受到的劑量幾乎為013。從理論上講,質(zhì)子治療增加了腫瘤內(nèi)的照射劑量,提高了腫瘤的局部控制率,減小了周圍正常肺組織和重要器官并發(fā)癥的發(fā)生率。但到目前為止,對質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的臨床價(jià)值仍未做深入的探討,雖然Widesott 等14已對質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌做過系統(tǒng)評價(jià),但由于納入的文章有限,關(guān)于質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌是否優(yōu)于傳統(tǒng)的光子、電子放射治療并未得出明確的結(jié)論,為此,本研究采用Cochran

17、e 系統(tǒng)評價(jià)的方法評價(jià)質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的臨床價(jià)值,旨在為質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌提供證據(jù)。1 資料和方法1.1 文獻(xiàn)檢索電子檢索PubMed(1966/2010- 08、EMBASE(1966/2010-08、 Cochrane Library (2010年第8期、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM ,1978/2010-08、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI ,1979/2010-08、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP ,1989/2010-08。檢索詞包括肺癌、肺腫瘤、質(zhì)子、lung cancer 、lung neoplasms 、lung tumor 、proton 等。具體檢索策略見表1。檢索詞

18、分目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩大部分,并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整,所有檢索采用主題詞MEDLINE(Mesh,EMBASE(EMTREE與自由詞相結(jié)合的方式,所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。手工檢索未發(fā)表的研究和會議資料,并用Google Scholar ,Medical martix 等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻(xiàn),追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系,以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究,語種不限。研究對象年齡18歲。經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌患者。治療前無放療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):系統(tǒng)分析及綜述。研究對象年

19、齡<18歲。未經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的患者。放療禁忌證者。1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 2位研究者(王曉晶,姜金分別閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后,對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文,以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者(王曉晶,姜金交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果,對有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過討論或由第3位研究者(田金徽決定其是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。按照非隨機(jī)對照試驗(yàn)的方法學(xué)評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)15,評價(jià)指標(biāo)共12條,包括:研究目的是否明確。符合納入標(biāo)準(zhǔn)研究對象是否全部納入。是否收集了預(yù)期的相關(guān)數(shù)據(jù)。王曉晶,等.質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的系

20、統(tǒng)評價(jià)ISSN 1673-8225 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 終點(diǎn)指標(biāo)是否恰當(dāng)。終點(diǎn)指標(biāo)的評價(jià)是否客觀。隨訪時(shí)間是否足夠長。失訪率是否低于5%。是否估算了樣本量。對照組的選擇是否恰當(dāng)。組間研究是否同步。組間的基線是否可比。統(tǒng)計(jì)分析是否恰當(dāng)。每1條得02分:0分:未報(bào)道;1:報(bào)道但不完整; 2分:完整報(bào)道;總得分為024,大于等于16分為高質(zhì)量研究,低于16分為低質(zhì)量研究。對非對照研究只評價(jià)前8條。質(zhì)量評價(jià)由2位研究者(王曉晶,姜金獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對,如遇分歧通過討論或請第3位研究者(田金徽協(xié)助解決。1.4 結(jié)局指標(biāo)提取的資料主要包括:一般資料。題目、作者姓名、發(fā)表日

21、期和文獻(xiàn)來源。研究特征。研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施。觀察指標(biāo)。局部控制率、總生存率、無病生存率、病因特異性生存率、無進(jìn)展生存率、毒副反應(yīng)。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds radio, O R為療效分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference, MD或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval, CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi檢驗(yàn)。如各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)

22、同質(zhì)性(P > 0.1,I2<50%,采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P < 0.1, I2 > 50%,分析其異質(zhì)性來源,對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析,若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究,進(jìn)行敏感性分析。如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí),采用描述性分析。2 結(jié)果2.1 檢索結(jié)果分析根據(jù)檢索策略和資料收集方法,初檢出文獻(xiàn)97篇,利用Excel表格去除重復(fù)文獻(xiàn)13篇,通過閱讀題目和摘要,排除受試對象和干預(yù)措施與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)66篇,對

23、初篩后的18篇文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀 全文,進(jìn)一步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇,最終納入11個(gè)研究10,16-25,共308例患者。見圖1。2.2 納入研究的基本特征本研究共納入11個(gè)臨床試驗(yàn),其中7個(gè)為對照研究10, 16-21,4個(gè)為系列病例報(bào)告22-25。7個(gè)研究地點(diǎn)為日本16-18, 22-24,5個(gè)為美國18-21, 25,另1個(gè)來自中國10。1個(gè)研究比較質(zhì)子與碳離子治療非小細(xì)胞肺癌的效果16,質(zhì)子對比光子10, 17-18、質(zhì)子聯(lián)合光子對比質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的研究分別有3個(gè)19-21,其余4個(gè)研究報(bào)道了質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的療效22-25,見表2。2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)納入的臨床對照研

24、究研究目的明確10, 16-21,終點(diǎn)指標(biāo)選擇恰當(dāng),數(shù)據(jù)的采集均按預(yù)期的研究計(jì)劃進(jìn)行,但均未估計(jì)樣本量,也未報(bào)道試驗(yàn)組與對照組是否同步進(jìn)行,4個(gè)研究未報(bào)道隨訪時(shí)間10, 17-18, 21,4個(gè)研究未報(bào)道對照組的納入標(biāo)準(zhǔn)10, 18-19, 21,共3個(gè)高質(zhì)量研究(得分16分 16, 19-20。非臨床對照研究均完全符合前7條評價(jià)指標(biāo)22-25,但均未估計(jì)樣本量。2.4 Meta分析結(jié)果質(zhì)子治療vs碳離子放射治療:Iwata等16的研究報(bào)道80 Gy E/20Fr與60 Gy E/10Fr兩個(gè)治療方案的3年局部控制率分別為83%、81%,3年的總生存率分別為90%, 61%,腺癌患者的局部控制

25、率高于鱗癌;碳離子治療的3年局部控制率和總生存率均為86%。質(zhì)子治療vs質(zhì)子+光子治療:Bush等231999年的研究報(bào)道2年局部控制率和總生存率分別為87%,31%,2年無病生存率為63%,其中期患者為85%,A期患者為19%。非臨床對照研究:Hata等22的研究顯示,2年局部無進(jìn)展生存率為95%(A期100%,B期90%,總生存率和疾病特異性生存率分別為79%(A期89%,B期70%、86%(A期100%,B期70%。Nihei等23的研究結(jié)果為A期/B期患者的2年無轉(zhuǎn)移生存率分別為79%、60%,1年/2年無進(jìn)展生存率分別為91%、84%, 1年與2年無病生存率分別為73%、58%,2年

26、總生存率為84%。王曉晶,等. 質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評價(jià) P .O. Box 1200, Shenyang 110004 c n.zglc kf.c om328www.CRTER .orgShioyama 等24的研究顯示,期患者5年局部控制率為57%,未報(bào)道納入的期患者的局部控制率,所有患者的5年總生存率和無病生存率為29%(A 期:70%,B 期:16%、37%,37例期患者2年與5年疾病特異性生存率為66%、46%,9例期患者的2年與5年疾病特異性生存率為70%、0%。Bush 等25共治療68例患者,3年局部控制率為73%(A 期:87%,B 期:49%,3年的疾病特異性生存率為

27、72%,接受51CGE 、60CGE 照射劑量的患者3年總生存率分別為27%、55%。王曉晶,等.質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評價(jià)ISSN 1673-8225 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3.5±3.0,1.8±1.3,對其進(jìn)行t 檢驗(yàn),差異有非常顯著性意義(P < 0.001。Chang等15研究顯示,期患者,質(zhì)子治療與三維適形放射治療的全肺V20分別為10.9%、24.6%,期患者分別為31.6%, 34.8%,差異有顯著性意義(P=0.02。江啟安10的研究也顯示,光子治療(三維適形放射治療、調(diào)強(qiáng)放射療法使脊髓、食管、心臟接受的平均劑量是

28、質(zhì)子治療計(jì)劃的1.714.14倍,比較全肺的V20,質(zhì)子治療也顯示了較大的優(yōu)越性。2個(gè)研究比較了質(zhì)子治療與質(zhì)子聯(lián)合光子治療非小細(xì)胞肺癌后放射性肺炎的發(fā)生率20-21,共納入62例患者,質(zhì)子治療組31例,質(zhì)子聯(lián)合光子治療組31例,各研究間無異質(zhì)性(P=0.74,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明,兩組間放射性肺炎的差異有顯著性意義OR=0.11, 95%CI=(0.02, 0.59,見圖2。 有2個(gè)研究報(bào)道,二級急性肺炎的發(fā)生率為5%、5.7%19, 21,晚期二級毒副反應(yīng)的發(fā)生率為8%、10%、12%22-23, 16,2個(gè)研究均顯示三級毒副反應(yīng)僅在1例患者中出現(xiàn)24, 1

29、6,而Bush 等25的期臨床研究顯示沒有任何不良反應(yīng)的發(fā)生。3 討論目前國際上對肺癌的治療策略,除了部分期非小細(xì)胞肺癌可考慮單純手術(shù)治療外,無論是非小細(xì)胞肺癌還是小細(xì)胞肺癌,都強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療,放療是肺癌綜合治療中的一個(gè)主要手段。提高放射治療療效必須提高腫瘤控制概率和正常組織并發(fā)癥概率之比值。而質(zhì)子具有獨(dú)特的物理學(xué)特點(diǎn),即質(zhì)子束進(jìn)入人體組織時(shí),在一定深度會產(chǎn)生一個(gè)急劇上升Bragg峰,在形成峰之前是一個(gè)低平坦段,峰的后面能量則驟降為08,這使得質(zhì)子治療增加腫瘤照射劑量、提高局部控制率、降低正常器官并發(fā)癥成為可能。本系統(tǒng)評價(jià)共納入11篇關(guān)于質(zhì)子治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究,3個(gè)臨床對照研究顯示,與傳統(tǒng)光子放射治療相比,質(zhì)子治療在正常肺組織及鄰近重要器官照射劑量方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其余非對照研究均報(bào)道嚴(yán)重的晚期肺毒性發(fā)生率很低,總體上,局部控制率為87%(2年20、83%74%(3年16,24、57%(5年25,總生存率為84%23/62%24/74%22(2年、44%(3年25、29%(5年24,至少對期患者質(zhì)子治療優(yōu)于傳統(tǒng)放射治療26-29,但有研究報(bào)道,高分割立體定向光子放射治療的局部控制率在90%以上,5年總生存率為44%30-32,高于質(zhì)子治療。本研究納入的文獻(xiàn)中Hata等22的研究結(jié)