低劑量絲裂霉素C術中腫瘤基底部注射加即刻灌注預防膀胱腫瘤復發(fā)

1、低劑量絲裂霉素C術中腫瘤基底部注射加即刻灌注預防膀胱腫瘤復發(fā)        作者：章宗武,梁朝朝作者單位：安徽省立新安醫(yī)院泌尿外科;2. 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，安徽合肥 230022 【摘要】目的探討低劑量絲裂霉素C(MMC)術中腫瘤基底部注射加即刻膀胱灌注對預防術后復發(fā)和進展的有效性及可行性。方法 51例膀胱移行細胞癌初發(fā)病例，均接受保留膀胱手術;術中隨機分成兩組：A組(治療組)27例，采用低劑量MMC(0.1g/L)術中腫瘤基底部注射，聯(lián)合膀胱即刻灌注;B組(對照組)24例僅術后采取MMC(0.4g

2、/L)定期膀胱內灌注治療。術后隨訪12-60個月，比較兩組復發(fā)率(RR)及進展率(PR)，并分析其與初發(fā)腫瘤分期、分級的關系。結果 A組復發(fā)3例，平均復發(fā)時間15.67個月，RR 11.11%(3/27)，B組復發(fā)9例，平均復發(fā)時間11個月，RR為37.50%(9/24)，兩組間復發(fā)率比較差異有顯著性(P<0.05);兩組復發(fā)腫瘤細胞病理分級升高共4例，其中A組病理由G2升高至G3 1例;B組G1升高至G2 1例，由G2升高至G3 2例，相互比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組中共有9例發(fā)生肌層浸潤進展，其中B組3例，浸潤至膀胱淺肌層的T2期;A組1例，B組5例，浸潤至深肌層

3、的T3期，兩組間分期PR比較差異有顯著性(P<0.05);治療期間，共有26例發(fā)生局部反應，未見膀胱黏膜壞死、骨髓抑制等嚴重并發(fā)癥。結論 低劑量MMC(0.10g/L)術中腫瘤基底部注射聯(lián)合即刻膀胱灌注，對預防膀胱腫瘤術后復發(fā)及抑制腫瘤分期進展療效均明顯優(yōu)于單純MMC術后定期膀胱灌注治療，且安全、可靠，尤其適用于低中風險的Ta或T1期的膀胱腫瘤患者，為T2或T3期的膀胱腫瘤患者增加了保留膀胱的治療機會，可作為治療膀胱腫瘤的較為理想的方法?！娟P鍵詞】 膀胱腫瘤;絲裂霉素C;灌注膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，90%以上病理報告為移行細胞癌。絕大多數(shù)可通過保留膀胱的手術方式達到治愈。但術

4、后復發(fā)率仍高。自2002年1月至2005年1月，我們對知情同意后采取開放手術治療的初發(fā)膀胱移行細胞癌患者27例采取術中低劑量(0.10g/L)絲裂霉素C(Mitomycin C, MMC)即刻膀胱灌注預防術后復發(fā)取得了肯定的治療效果，現(xiàn)報道如下。1 資料與方法1.1 一般資料 本組51例，男39例，女12例，年齡17-75歲，平均53歲。首發(fā)間歇性無痛性肉眼血尿31例，尿路刺激癥狀9例，無明顯癥狀門診檢查發(fā)現(xiàn)或單位體檢時發(fā)現(xiàn)11例。術前均行膀胱鏡檢查，多數(shù)行活檢。術后均經(jīng)病理檢查診斷為膀胱移行細胞癌。按1997年國際聯(lián)合抗癌協(xié)會TNM標準進行分期，按1973年Mostofi等提出的G1-3系統(tǒng)

5、法進行分級，A組：Ta 2例，T1 16例，T2 7例，T3 2例，G1 15例，G2 8例，G3 4例;B組：Ta 1例，T1 13例，T2 9例，T3 1例，G1 14例，G2 7例，G3 3例。1.2 分組情況 A組27例，采用MMC腫瘤基底部注射聯(lián)合膀胱即刻灌注加術后定期膀胱內灌注，其中行腫瘤單純切除加電灼術15例，膀胱部分切除術9例，膀胱部分切除加單側輸尿管移植術3例;B組24例，僅采用術后膀胱內灌注，其中行腫瘤單純切除加電灼術13例，膀胱部分切除術8例，膀胱部分切除加單側輸尿管移植術3例。結合術前B超、膀胱鏡檢查所見，術中探查，證實腫瘤發(fā)生的部位、數(shù)目、大小和基底等情況(表1)。1

6、.3 治療方法 51例均在腰麻或連續(xù)硬膜外麻醉下手術。所用MMC為日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社產(chǎn)品，每安瓿為2mg。術中腫瘤基底部浸潤注射及灌注采用MMC 10mg加生理鹽水100mL配制的MMC液，濃度控制在0.10g/L;術后膀胱灌注MMC液采用MMC 20mg加生理鹽水50mL配制，質量濃度為0.40g/L。表1 兩組膀胱腫瘤部位、數(shù)目、大小和基底情況比較A組作為治療組，術中在切除腫瘤前用配制的0.10g/L MMC液10-50mL于單發(fā)或多發(fā)腫瘤基底部及其周圍2cm區(qū)域黏膜下及其淺肌層多中心浸潤注射，然后以高頻電刀行膀胱腫瘤單純切除加深達淺肌層的電灼術或行腫瘤基底部周圍2cm區(qū)域的膀胱部分

7、切除術，剩余MMC液50-90mL在關閉膀胱前浸泡膀胱及其切口5min，夾閉留置的氣囊導尿管使MMC液留置膀胱腔內15-30min。兩組術后7-10d均予膀胱灌注化療。囑患者排空尿液，常規(guī)消毒后，將16-18F導尿管順利插入膀胱，以MMC 20mg加生理鹽水50mL(0.40g/L)經(jīng)導尿管注入膀胱。灌注后采取五種體位，即仰臥位、左側臥位、俯臥位、右側臥位、坐立位，每15min變換體位1次，更換完畢，再重復變換以上體位，直至保留至少2h后自行排尿。灌注療程為每周灌注1次，連續(xù)灌注8次后改為每月灌注1次，持續(xù)灌注1.5-2年或至復發(fā)，總灌注量520-680mg。1.4 隨訪檢查 術后隨訪12-6

8、0個月，平均36個月。所有患者定期行血、尿常規(guī)，肝腎功能及膀胱鏡檢查，必要時行心電圖檢查。注意觀察每次用藥后出現(xiàn)的局部和全身性反應。術后1年內每3個月檢查1次，1-3年每6個月復查1次，3-5年每12個月復查1次。出現(xiàn)血尿者及時來院進行檢查，對可疑病變作病理檢查或膀胱黏膜隨機活檢以確定有無腫瘤復發(fā)。1.5 療效判定 根據(jù)隨訪結果，計算腫瘤復發(fā)率(recurrence rate, RR)、進展率(progression rate, PR)和毒副反應發(fā)生率(toxic and side effect rate, TSER)。膀胱局部毒性反應根據(jù)WHO化療副反應分級標準判定。級：鏡下血尿或不需要治療

9、的排尿困難;級：肉眼血尿或需要治療的排尿困難;級：血尿引起貧血或膀胱刺激癥狀超過1周或頑固性膀胱攣縮。1.6 統(tǒng)計學方法 分別觀察兩組腫瘤復發(fā)、復發(fā)腫瘤的分期、分級進展及不良反應發(fā)生情況，應用SPSS 12.0分析，根據(jù)樣本例數(shù)進行四格表2檢驗，組間比較采用計數(shù)資料四格表確切概率法或行×列表2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。5期2章宗武，梁朝朝. 低劑量絲裂霉素C術中腫瘤基底部注射加即刻灌注預防膀胱腫瘤復發(fā)2 結 果2.1 一般資料比較 兩組分別實施相應的治療，統(tǒng)計各組年齡和性別構成、腫瘤數(shù)目、腫瘤部位和大小、腫瘤分期和分級、手術方式和術后處理等方面資料，經(jīng)統(tǒng)計學處理，分

10、組差異相似，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2.2 腫瘤復發(fā)率比較 A組復發(fā)3例，分別于術后11、13、23個月復發(fā)，從初次治療到第一次復發(fā)的平均時間為15.67個月，RR 11.11%;B組復發(fā)9例，分別于術后3(2例)、4、7、11、12、17、20、22個月復發(fā)，平均復發(fā)時間11個月，RR為37.50%。B組較A組復發(fā)率明顯升高，比較差異有顯著性(2=4.91，P=0.027)。2.3 腫瘤期級與復發(fā)關系 A組復發(fā)3例中，G2T2 1例，G3 2例(T2 1例，T3 1例);B組復發(fā)9例中，G2 4例(T2 2例，T3 2例)，G35例(T2 2例，T3 3例)。A組分期和分級PR各

11、為33.33%(1/3);B組分期PR為88.89%(8/9)，分級PR為33.33%(3/9)，分期和分級同時發(fā)生的PR為33.33%(3/9)。兩組間分期PR相互比較分別有顯著性差異(P=0.007)，分級PR相互比較差異無統(tǒng)計學意義(2=3.72，P=0.155)。2.4 毒副反應比較 51例在隨訪期間血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等均未見異常變化，未見膀胱黏膜壞死、骨髓抑制、血細胞減少、膀胱切口延遲愈合等嚴重并發(fā)癥。共26例出現(xiàn)局部反應，A組15例，TSER為20.6%(15/73)，其中級12例，級3例;B組發(fā)生11例，TSER為15.1%(11/73)，其中級10例，級1例。級反應一般3

12、-5d后自行消失，級反應患者經(jīng)對癥處理后癥狀完全緩解,仍耐受膀胱灌注治療。兩組間相互比較差異無顯著性(P=0.641)。3 討 論近年來，國外膀胱腫瘤臨床指南1認為淺表性膀胱腫瘤切除后復發(fā)和進展的機會較低，建議術后6h內膀胱腔內灌注化療，即刻灌注化療是標準方式。張?zhí)鞚?的體會是，術后早期由于機體免疫功能下降和反饋的關系，可使G0期腫瘤細胞及癌前病變的細胞增殖活躍，轉移腫瘤的倍增時間縮短，生長迅速，而且術后早期負荷最小，對抗癌藥物的敏感性增高，為區(qū)域化療的良好時機。這一觀點也已被國際上所接受。如Maekawa和Rajala等34同樣認為術后早期組織修復時癌細胞受各種細胞因子刺激而增殖活躍，對化療

13、藥物極其敏感，因而主張術后即刻進行膀胱灌注化療，可最有效地殺滅種植或殘存的腫瘤細胞。Tolley等5則發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤TUR術后立刻滴入MMC可以殺滅種植在損傷黏膜的腫瘤細胞，使復發(fā)風險減少約50%。我們在術中給A組應用低劑量MMC即刻膀胱灌注化療正是利用這一原理。隨后MMC定期膀胱灌注的綜合治療方法，是追求防止膀胱腫瘤術后復發(fā)的長期療效，其治療效果優(yōu)于文獻報道67，在行保留膀胱手術后的眾多預防復發(fā)措施中最為有效和實用8。MMC膀胱灌注所用最佳劑量至今沒有統(tǒng)一定論。MMC是新一代具有抗腫瘤活性的細胞周期非特異性抗生素類烷化劑，可與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結，阻礙DNA的復制。相對分子質量為334，不易被膀

14、胱黏膜吸收，能減少腫瘤復發(fā)，延緩腫瘤浸潤進展2。目前用于膀胱灌注的劑量一般定為20-60mg，稀釋后的灌注劑量也有不同的報道，但療效相似2,9。近年來，梁麗莉等10研究認為不同濃度的MMC及在不同時間內均可誘導膀胱腫瘤EJ細胞產(chǎn)生凋亡,應用脫氧核苷酸末端轉移酶介導的缺口末端標記(TUNEL)檢測證實，當MMC作用濃度為0.10g/L，作用時間為24h，MMC對EJ細胞誘導的凋亡率高峰值為71%，認為MMC 0.10g/L作用時間為24h是MMC對膀胱腫瘤細胞凋亡作用的最佳誘導條件。趙長林等11采用細胞增殖動力學和細胞形態(tài)學方法也觀察到低劑量MMC對EJ細胞死亡和增殖的影響，實驗結果表明，MMC

15、 0.10g/L能有效地抑制EJ細胞的增殖活性(67.18%)，他們同時還發(fā)現(xiàn)用0.10g/L MMC處理1h的EJ細胞，在凋亡早期就可見到EJ細胞變小彼此失去連接、胞膜發(fā)芽、起泡，在凋亡后期出現(xiàn)染色體固縮、邊集、核碎裂及凋亡小體等特征，指出誘導腫瘤細胞凋亡是低劑量MMC(0.10g/L)抑制EJ細胞生長的主要機制。趙長林等在實驗中還證實采用MMC 0.10g/L與0.05g/L組、0.15g/L組、0.20g/L組間兩兩比較，癌細胞的增殖抑制率差異無顯著性(P>0.05)。實驗結果表明，0.10g/L可被認為是MMC預防膀胱腫瘤術后復發(fā)的合理劑量濃度。我們對A組采用小劑量MMC(0.1

16、0g/L)術中即刻膀胱灌注，隨訪結果顯示其RR分別為11.11%，顯著低于僅行術后膀胱內灌注的B組的37.50%，從第一次復發(fā)時間的統(tǒng)計可以看出，B組復發(fā)病例的復發(fā)時間與A組相比，發(fā)生在12個月內者偏多，表明近期效果明顯，優(yōu)于單用膀胱灌注治療者。隨訪期間，A組3例在術后24個月內復發(fā)后病理級別由G2升高至G3 1例，而B組9例復發(fā)后，有3例腫瘤細胞分級升高，即由G1升高至G21例，由G2升高至G3 2例。同時B組有3例，屬于已浸潤至膀胱淺肌層的T2期;A組1例，B組5例，屬于已浸潤至深肌層的T3期。B組中有3例出現(xiàn)分期和分級同時發(fā)生進展。兩組間分期PR相互比較有顯著性差異(P<0.05)

17、，但分級PR相互比較沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。表明低劑量MMC同期即刻膀胱灌注對降低復發(fā)者病理分期升高效果肯定，但對降低腫瘤分級的PR是否有效尚缺乏可靠的依據(jù)。當前人們對生活質量要求提高，保留膀胱手術的綜合治療措施得到廣泛重視，但由于保存膀胱術后仍有較高的復發(fā)率，因而對于高分期T2或以上膀胱腫瘤的治療，如何采取切實有效的方法既能保留膀胱及其功能，又能在病變進展之前得到及時控制是我們所面臨的一道難題。T1期的腫瘤無論采用何種治療效果差別不大,肌層浸潤的膀胱腫瘤患者在診斷后接受治療的時間越快越好。本組T2期或以上患者共19例，A組9例，術后復發(fā)3例，發(fā)生分期進展1例，B組10例，復發(fā)5

18、例，均有分期進展，同時有3例伴有分級進展。提示T2或以上的膀胱腫瘤，復發(fā)時癌細胞分化也較差，使用A組的治療方案療效較B組理想，統(tǒng)計學顯示A組與B組除術后RR比較有顯著性差異外(P<0.05)，腫瘤浸潤的PR比較亦有顯著性差異(P<0.05)。另外的32例，包括Ta和T1期腫瘤，雖然有近半數(shù)為G2或以上，但分期大部分在T2以下，治療效果滿意。全組共有6例復發(fā)患者臨床分期升高為T3期，同時也有4例患者病理分級升高，尤以B組分期、分級進展明顯，提示腫瘤分期、分級與RR亦有密切的關系，腫瘤分期越晚、分級越高，其RR越高。仔細分析這6例，發(fā)現(xiàn)均伴有廣基(瘤體直徑>3cm)、多發(fā)或分級較

19、高特性。提示即刻膀胱灌注對Ta-T1期的治療效果最好，對T2期的治療效果次之，而對T3期的治療效果最差。表明低劑量MMC同期術中即刻膀胱灌注有別于僅行術后膀胱灌注的治療，對減少膀胱腫瘤的復發(fā)和進展并最終改善無復發(fā)生存期具有重要意義，適用于采用膀胱部分切除術的早期、淺表性，尤其是低中風險的Ta、T1期的膀胱腫瘤患者，為T2或T3期膀胱腫瘤患者增加了保留膀胱的治療機會。MMC膀胱灌注預防膀胱腫瘤術后復發(fā)具有肯定的臨床效果，本研究也得到證實。但其導致的并發(fā)癥也有5%-50%?；瘜W性膀胱炎是灌注時最常發(fā)生的并發(fā)癥。術后A組有9例發(fā)生輕度的尿道刺激癥狀，1例少量肉眼血尿，經(jīng)對癥治療后癥狀消失。MMC很少

20、發(fā)生由膀胱壁吸收引起的全身毒副作用，最嚴重的并發(fā)癥骨髓抑制為劑量限制性毒性，引起骨髓抑制的血漿濃度為400g/mL，而我們報道的術中10mg即刻灌注后的MMC濃度均小于此水平，與Dolton等12的用量相比也小得多。Dolton研究發(fā)現(xiàn)術后1-3d內接受首次灌注者血漿MMC峰值明顯高于術后1周以后灌注的平均值(P<0.05)。Zein等13報道1例膀胱腫瘤TUR術后立即灌注MMC 80mg，保留2h，發(fā)生急性再生障礙性貧血。本組未出現(xiàn)1例骨髓抑制表現(xiàn)。由此可見，低劑量MMC術中腫瘤基底部注射聯(lián)合即刻膀胱灌注具有安全有效、毒副作用小等優(yōu)點，為預防膀胱腫瘤術后復發(fā)提供了新的局部化療用藥途徑。

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