頭孢拉定膠囊工藝驗證方案知識講解

1、頭抱拉定膠囊工藝驗證方案文件名稱頭抱拉定膠囊一工藝驗證方案文件編號起草人起草日期年 月日審核人審核日期年 月日批準人批準日期年 月日頒發(fā)部門執(zhí)行日期年 月日編訂版號印刷數(shù)量原件口復印件口分發(fā)部門生技質保質控設備物儲銷售人力財務團體前提分發(fā)數(shù)量驗證方案會簽單有關部門已同意本方案驗證方案會簽部門簽名時間質量保證部年 月曰質量控制部年 月曰設備部年 月曰生產技術部年 月日前提車間年 月曰固體制劑車間年 月曰驗證領導小組審批 審批意見：批準人：日期：年 月 日目錄1、引言1.1、驗證小組成員及責任1.2、概述1.3、驗證目的1.4、驗證依據(jù)及采用文件2、驗證項目、評價方法及標準2.1、人員、培訓、健康

2、檢查2.2、生產環(huán)境、操作間溫度和相對濕度、操作間壓差、操作間清潔、清場2.3、公用介質、純化水、壓縮空氣2.4、中藥材、輔料、包裝材料、質量2.5、設備、設備清潔、設備維護保養(yǎng)及運行狀況2.6、批混工藝確認2.7、膠囊充填工藝確認2.8、鋁塑包裝工藝確認2.9、工藝文件3、驗證周期4、結果評價及建議5、驗證方案的最終批準6、驗證記錄空白樣張7、驗證報告及驗證報告審批表引言1.1、驗證小組成員及責任、驗證小組成員小組職務姓名所在部門職責組長組員組員組員組員組員組員組員組員組員、驗證小組責任驗證小組組長：負責驗證方案起草，驗證方案實施及驗證全過程的組織， 并完成 驗證報告；負責驗證方案協(xié)調工作，

3、以保證本驗證按預定的規(guī)定項目順利實施。驗證小組組員：分別負責方案實施中各工藝控制的確認，負責收集各項驗證記錄， 最終完成工藝驗證的實施工作。、驗證工作中各部門責任驗證委員會：負責工藝驗證方案的批準，負責驗證數(shù)據(jù)臉譜結果的審核；負責驗 證報告的審核，負責驗證證書的發(fā)放。生產技術部：參加驗證方案，驗證報告，驗證結果的會審會簽，提供工藝驗證方 法。設備動力部：負責保證驗證過程中設備的運行和調試的符合驗證方案要求；負責保證驗證過程所需各種工器具。質量保證部：負責組織驗證方案，驗證報告，驗證結果的會審會簽，負責協(xié)助驗 證小組進行有關驗證協(xié)調工作，負責對驗證全過程實施監(jiān)控；負責建立驗證檔案 及時將批準實施

4、的驗證資料收存歸檔。質量控制部：負責驗證過程的取樣，檢驗，測試及結果報告。物資供應部：為驗證過程提供物資支持。生產車間：負責保證工藝驗證期間各操作室環(huán)境衛(wèi)生符合要求，并配合驗證的各項工作；負責設備的維護保養(yǎng)及清潔符合驗證方案要求。1.2、概述、本公司已通過GMP認證，藥品生產所需廠房，設施，空氣凈化系統(tǒng)，工藝用水處理系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)，主要生產設備驗證均符合設計要求，生產工藝的要求及GMP要求。、本品為膠囊劑，內容物為白色或類白色粉末。、 制造處方：頭抱拉定 50.0 kg 淀粉 11.00 kg 純化水19.0 kg硬脂酸鎂 0.3 kg 制成20萬粒、頭孢拉定膠囊生產工藝流程圖及區(qū)域劃分：

5、見工藝規(guī)程1.3、驗證目的、工藝驗證是在設備驗證與系統(tǒng)驗證合格的基礎上進行的生產全過程生產驗 證的證明按工藝生產出的符合質量標準。、通過頭孢拉定膠囊的生產工藝進行連續(xù)三批同步驗證確認該工藝的有效性， 可操作性及可重現(xiàn)性。、通過預定設計的條件作合格的測試， 確認按規(guī)定工藝生產的最終產品可以 達到安全，有效并質量標準。、驗證過程應嚴格按本方案規(guī)定的內容進行， 若因特殊原因確需變更時， 應 填寫驗證方案變更申請及批準（附件 1），報驗證委員會批準。1.4、驗證依據(jù)及采用文件、驗證依據(jù)、藥品生產質量管理規(guī)范（ 2010 修訂）、藥品生產質量管理規(guī)范（ 2010 修訂）附錄、頭孢拉定膠囊生產工藝規(guī)程、空

6、氣凈化系統(tǒng)驗證方案及報告、純化水系統(tǒng)驗證方案及報告、壓縮空氣系統(tǒng)驗證方案及報告、各設備驗證方案及報告、采用文件、頭孢拉定質量標準及其檢驗操作規(guī)程、頭孢拉定膠囊質量標準及其檢驗操作規(guī)程、頭孢拉定膠囊中間產品質量標準及其檢驗操作規(guī)程、頭孢拉定膠囊成品質量標準及其檢驗操作規(guī)程1.425、藥用PVC質量標準及其檢驗操作規(guī)程、藥用包裝鋁箔質量標準及其檢驗操作規(guī)程、稱量配制，凈選，提取，濃縮，真空干燥，粉碎，批混，膠囊充填，鋁 塑包裝崗位標準操作規(guī)程、各崗位設備使用標準操作規(guī)程，清潔規(guī)程及維護保養(yǎng)規(guī)程2、驗證項目、試驗條件、評價方法及標準2.1、人員列出參加生產操作及檢驗的所有人員的名單， 評價其培訓及健

7、康檢查情況是否符 合 規(guī)范要求及崗位操作要求、培訓2 . 1 . 1 . 1 、評價方法：查閱培訓檔案，確認是否對有關人員進行了相關培訓， 包括： GMP及藥品管理法培訓；安全消防法規(guī)及其它法律法規(guī)的培訓；微生物知識及 工藝、個人衛(wèi)生規(guī)程培訓；所在崗位相關設備的操作、清洗、維護保養(yǎng)規(guī)程；專 業(yè)技能培訓及其它文件培訓；崗位操作培訓；生產過程質量控制培訓、合格標準：上崗操作人員應已接受相關的知識及操作技術培訓，并經考 核合格。培訓及考核均應在有效期內，人員情況見附件 22.2、生產環(huán)境、操作間溫度和相對濕度、驗證目的：確認操作間溫、濕度控制符合工藝要求、評價方法：在每批產品生產開始前，檢查并記錄各

8、操作間的溫度及相對濕度221.3、 標準：溫度和相對濕度應在規(guī)范要求的限度之內，溫度1826 C相對 濕度4565%、操作間清潔、清場、驗證目的：確認操作間的清潔、清場能夠有效防止污染與交叉污染、評價方法：在每批產品生產操作前，按照“清場管理規(guī)程”檢查相應更 衣室、氣閥、操作間等清潔、清場情況、合格標準：所有相關房間內應清洗、 干燥，不得有前一批產品的殘留物， 文件及其與生產無關的物品 （前處理提取車間生產環(huán)境檢查情況見附件 3，固體 制劑車間生產環(huán)境情況見附件 4，其余相關確認內容詳見空氣凈化調節(jié)系統(tǒng)驗證 報告2.3、公用介質2.3.1 純化水、驗證目的：確認純化水符合標準要求、評價方法：審

9、查各使用點的純化水質量；理化檢驗及微生物限度檢驗、標準：開始驗證前質檢驗結果均應符合純化水質量標準要求；純化水質 量穩(wěn)定并無逐漸接近不合格限度的趨勢， 其余相關確認內容詳見純化水系統(tǒng)驗證 報告、壓縮空氣、驗證目的：確認與產品直接接觸的壓縮空氣的質量符合相應潔凈區(qū)的標 準要求、評價方法：檢測壓縮空氣的質量（包括微生物數(shù)和塵粒數(shù)）、標準：應符合潔凈壓縮空氣的標準要求，其余相關確認內容詳見空氣壓 縮系統(tǒng)驗證報告，公用介質檢查見附件 52.4、中藥材、輔料、包裝材料、質量、驗證目的：確認驗證生產所用的中藥材、輔料、包裝材料符合其余質量 標準要求、評價方法：檢查頭孢拉定膠囊所用的中藥材、輔料、包裝材料是

10、否有既 定的質量標準；是否能能嚴格按照其質量標準及檢驗標準操作規(guī)程進行質量控制、標準：所用的中藥材、 輔料、包裝材料均應有符合法定要求的質量標準； 驗證所用的中藥材、 輔料、包裝材料符合質量標準要求； 物料質量檢查情況見附 件62.5、設備、設備清潔、驗證目的：確認設備清潔效果能夠有效防止污染與交叉污染、評價方法：每批產品生產操作前，檢查所使用的各種設備，容器，用具 的清潔狀況并記錄、標準：所有設備，容器，用具等應清潔，干燥，無前批產品的殘留物。 設備清潔情況檢查見附件 7、設備維護保養(yǎng)和運行狀況、驗證目的：確認設備維護保養(yǎng)狀況符合規(guī)程規(guī)定的要求，運行狀況良好、評價方法：每批產品生產開始前，檢

11、查所使用的各種設備維護保養(yǎng)情況 及維護保養(yǎng)記錄，確認設備完好、正常、標準：設備維護保養(yǎng)狀況符合規(guī)程的要求，運行狀況良好，設備維護保養(yǎng)和運行情況檢查見附件 82.6、批混工序驗證、驗證目的：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量的產品262、三維混合機生產能力：6086kg/h、藥粉裝量：實際投料量264、批混試驗條件：將批量藥粉投入批混桶中，工藝要求10min，則驗證時間設為5min、10min、15min，分別在5min、10min、15min各取樣一次，每次取 批混罐中不同部位的 5 個點，即每次取 5 份樣品、檢查項目：性狀，水分，目測均勻度，鑒別，含量、合格標準：批混后藥粉各項目指

12、標均符合頭孢拉定膠囊中間產品質量標準， 相對于國標含量的表示量百分含量就大于 100%小于 120%、根據(jù)標準判斷工藝參數(shù)的可行性， 并進行批混工序的收率計算， 批混工序 驗證檢查數(shù)據(jù)記錄見附件 92.7、膠囊充填工序驗證、驗證目的：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品、 NJP800硬膠囊充填機生產能力：30萬粒/h、運行情況：小于等于 600粒/min、試驗條件：當產量達到600粒/min并且運行穩(wěn)定時開始取樣，每15min取樣一次，每次取樣 10 粒膠囊， 15min、 30min、 45min 直至 300min、檢查項目：平均裝量，裝量差異，崩解時限，含量、合格標準：

13、充填后膠囊外觀目測整潔，鎖合嚴密，無破損，理論裝量為0.25g/粒,裝量差異控制在0.25± 5%范圍內，每個樣的含量相對于實際含量的表 示量百分含量應大于 100%小于 120%、根據(jù)標準判斷工藝參數(shù)的可行性， 并計算膠囊充填物料收率， 膠囊充填工 序驗證檢查數(shù)據(jù)記錄見附件 102.8、鋁塑包裝工序驗證、驗證目的 ：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品、DPT130A泡罩包裝機生產能力：4050次/min、沖裁頻次小于等于50次/min、熱封溫度：250。C± 5。C、 上加熱溫度： 150。 C± 5。 C 下加熱溫度： 145。 C±

14、; 5。 C、 試驗條件：在以上參數(shù)范圍內，產能控制在 4050次/min，穩(wěn)定后開始 取樣，每15min取樣一次，即15min、30min、45min，直至300min，每次取樣 取出 6 板作滲漏試驗、檢查項目：外觀，滲漏試驗、標準：目測外觀整潔，切邊整齊，泡罩外形規(guī)整無異型泡，通過滲漏試驗、根據(jù)標準判斷工藝參數(shù)的可行性， 并計算鋁塑包裝物料收率， 鋁塑包裝工 序驗證檢查數(shù)據(jù)記錄見附件 112.9、外包裝工序驗證、驗證目的：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品、驗證條件：車間質量監(jiān)控員每 30min 抽檢一次，小盒，說明書等全程監(jiān)控、合格標準：外觀干凈整潔，包裝數(shù)量準確，無

15、缺藥，少說明書等現(xiàn)象成品 收率大于 95%，外包裝工序驗證檢查記錄見附件 123、驗證周期：工藝發(fā)生改動時進行再驗證4、結果評價及建議5、驗證方案最終批準6、驗證記錄空白樣張7、驗證報告及驗證報告審批書（見附件 13）驗證方案變更申請及批準驗證方案名稱驗證方案編號修改內容修改原因及依據(jù)修改后方案起草人：年 月日驗證委員會審批驗證委員會：年 月日人員情況評價表項目生產人員質控部人員質保部人員人數(shù)健康檢查結果GMP培訓藥品管理安全消防法規(guī)及其它法律法規(guī) 培訓微生物知識及工藝、個人衛(wèi)生 規(guī)程設備操作、清洗、維護、保養(yǎng) 規(guī)程進出潔凈區(qū)更衣室程序培訓崗位操作培訓生產過程質量控制專業(yè)技能培訓其它相關文件培

16、訓結果評價檢杳人復核人檢查日期年 月日前處理提取車間生產環(huán)境檢查記錄表產品名稱生產批號操作間時間溫度相對濕度清場檢查凈選間生產前生產中生產后檢查日期年 月日操作間時間溫度相對濕度清場檢查真空干燥室生產前生產中生產后檢查日期年 月日操作間時間溫度相對濕度清場檢查粉碎室生產前生產中生產后檢查日期年 月日結果評價檢杳人復核人評價固體制劑車間生產環(huán)境情況產品名稱生產批號操作間時間溫度相對濕度清場檢查稱量間生產前生產中生產后檢查日期年 月日操作間時間溫度相對濕度清場檢查批混室生產前生產中生產后檢查日期年 月日操作間時間溫度相對濕度清場檢查膠囊充填室生產前生產中生產后檢查日期年 月日操作間時間溫度相對濕度

17、清場檢查鋁塑包裝室生產前生產中生產后檢查日期年 月日結果評價檢杳人復核人評價公用介質檢查情況記錄表產品名稱產品批號公用介質純化水理化檢驗微生物限度檢查公用介質壓縮空氣微生物限度檢查塵埃粒子檢查日期年 月日公用介質純化水理化檢驗微生物限度檢查公用介質壓縮空氣微生物限度檢查塵埃粒子檢查日期年 月日結果評價檢杳人復核人評價日期年 月日物料質量檢查情況記錄表產品名稱產品批號物料名稱物料編號檢杳內容標準檢杳結果頭抱拉定按質量標準檢 驗操作規(guī)程進 行檢驗符合相 應的質量標準有合格證及檢 驗合格的執(zhí)行 單空心膠囊藥用PVC藥用包裝鋁箔外包裝檢查日期結果評價檢杳人復核人評價日期年 月日設備清潔情況檢查記錄表產

18、品名稱產品批號設備名稱檢杳內容檢查結果多功能提取罐已清潔標識明確 有清潔記錄雙效濃縮罐真空干燥箱咼效粉碎機多向運動混合機全自動硬膠囊充 填機膠囊拋光機鋁塑包裝機生產用工器具生產用容器噴碼機捆扎機結果評價檢杳人復核人檢查日期年 月日設備維護保養(yǎng)和運行情況檢查記錄表產品名稱產品批號設備名稱檢杳內容檢查結果多功能提取罐運行狀況良好，維 護保養(yǎng)符合要求 并有記錄雙效濃縮罐真空干燥箱咼效粉碎機多向運動混合機全自動硬膠囊充 填機膠囊拋光機鋁塑包裝機噴碼機捆扎機結果評價檢杳人復核人檢查日期年 月日批混工序驗證檢查數(shù)據(jù)記錄表產品名稱產口口編號混合時間5mi n平均值樣品號1234性狀水分（%）粒度分布含量（m

19、g/g）混合時間10mi n平均值樣品號1234性狀水分（%）粒度分布含量（mg/g）混合時間15mi n平均值樣品號1234性狀水分（%）粒度分布含量（mg/g）結論檢杳人復核人檢查日期年 月日膠囊充填工序驗證檢查數(shù)據(jù)記錄表產品名稱產品批號充填時間15mi n30mi n45min60min外觀崩解時限二裝量差異含量充填時間175min90mi n105mi n120mi n外觀崩解時限裝量差異含量充填時間135mi n150mi n165mi n180mi n外觀崩解時限裝量差異含量充填時間n195mi n210mi n225mi n240mi n外觀崩解時限裝量差異 d含量充填時間255

20、mi n270mi n285mi n300mi n外觀d崩解時限裝量差異含量1平均裝量|崩解均值|含量均值結果評價檢杳人復核人檢查日期年 月日鋁塑包裝工藝工序檢查數(shù)據(jù)記錄表產品名稱產品批號包裝時間15mi n30mi n45min60min外觀滲漏實驗包裝時間75min90mi n105mi n120mi n外觀滲漏實驗包裝時間135mi n150mi n165mi n180mi n外觀滲漏實驗包裝時間195mi n210mi n225mi n240mi n外觀滲漏實驗包裝時間235mi n270mi n285mi n300mi n外觀滲漏實驗結果評價檢查人復核人檢查日期年 月日外包裝工序驗證檢查記錄表產品名稱產品批號檢杳內容檢查方法標準檢查結果包裝質量QA檢查員按包