血液病資料-細(xì)胞遺傳學(xué)

1、惡性血液病的細(xì)胞遺傳學(xué)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)學(xué)大學(xué)血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院 劉世和一、背景染色體發(fā)展歷史染色體檢查在惡性血液病中的應(yīng)用價(jià)值國內(nèi)外發(fā)展動(dòng)態(tài)染色體分析發(fā)展歷史1960-1971：非顯帶時(shí)期1971-1980：顯帶、高分辨1980-至今：與分子生物學(xué)相結(jié)合時(shí)期， 分子細(xì)胞遺傳學(xué)（FISH）意義診斷與分型療效判斷驗(yàn)證移植成功與否或確定白血病 的復(fù)發(fā)及其來源。預(yù)后分析與指導(dǎo)治療查找新的致病基因，探討發(fā)病機(jī)制國內(nèi)外發(fā)展動(dòng)態(tài)國外：廣泛開展，白血病與淋巴瘤必查項(xiàng)目國內(nèi)：相對薄弱原因技術(shù)勞動(dòng)強(qiáng)度大價(jià)格患者經(jīng)濟(jì)開展染色體檢查要素技術(shù)合理的價(jià)格規(guī)?；航档统杀荆岣咝?，縮短報(bào)告時(shí)間二、人類細(xì)胞遺傳

2、學(xué)命名根據(jù)1995版人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制，正常核型 男：46，XY； 女： 46，XX。異常核型包括體質(zhì)性和獲得性：體質(zhì)性異常；獲得性異常表1 核型命名常用的縮寫符號(hào)染色體倒位（inv）指同一染色體上的兩個(gè)斷點(diǎn)之間的片段發(fā)生180旋轉(zhuǎn)，如發(fā)生于單一臂內(nèi)稱為臂內(nèi)倒位，發(fā)生于兩臂稱臂間倒位。 染色體重復(fù)（dup)在一個(gè)染色體的某一位點(diǎn)上重復(fù)一段染色體片段。 插入（ins） * 包括2個(gè)染色體之間的插入和一個(gè)染色體內(nèi)的插入。2個(gè)染色體之間的插入為插入易位，接受插入片段的染色體總是列于前面，而提供易位片段的染色體列于次。 * 一個(gè)染色體內(nèi)的染色體插入可分為正向插入與反向插入。等臂染色體（iso)

3、指一條染色體含有完全相同的臂。 易位（t）：至少2個(gè)染色體之間發(fā)生的遺傳物質(zhì)的互換。 平衡易位和不平衡易位 兩條染色體之間的易位描述方式為按染色體由小到大的排列順序 易位：3個(gè)染色體以上羅伯遜易位（rob)發(fā)生于D組或/和G組端著絲粒染色體易位，為兩個(gè)長臂對接。 Rob(14;21)缺失（del）在某一個(gè)染色體上丟失部分遺傳物質(zhì)；分為中間缺失和末端缺失 ，如5q- 增加（add)表示在某一染色體上獲得來源不明的遺傳物質(zhì)，通常代表在染色體的末端增加。 15q+區(qū)帶的命名區(qū)的定義是一個(gè)染色體上位于兩個(gè)相鄰的界標(biāo)之間的區(qū)段。帶則是根據(jù)染色體上染色強(qiáng)度的強(qiáng)或弱與相鄰形成反差而劃分，每一條帶可再分為亞帶

4、。書寫方式書寫方式：染色體號(hào)數(shù)，臂的符號(hào)， 區(qū)號(hào) ，帶，小數(shù)點(diǎn)， 亞帶如1p33.11 讀作：1號(hào)染色體短臂3區(qū)3帶1亞帶1克隆的定義來自一個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞群體稱之為一個(gè)克隆，通常指具有相同或近似的異常染色體組成的一群細(xì)胞。標(biāo)準(zhǔn)為：至少2個(gè)細(xì)胞具有相同的染色體增加或結(jié)構(gòu)異常，或至少3個(gè)細(xì)胞有一致的染色體丟失。克隆性異常是惡性疾病的標(biāo)志。模式圖 核型描述眾數(shù)：即一個(gè)中期分裂相實(shí)際的染色體數(shù) 46, 47,55, 等性染色體：XX或XY按染色體的序號(hào)排列由小到大1-22，注明分析的中期數(shù)如：49,x,-x,+1, -5, t(5;12)(q22;p13), -7,del(7)(q32), t(7;10

5、)(p11;q13), +8, 9,+r,+mar19克隆描述單一克?。?7，XY,+820克隆演變所致相關(guān)克?。焊上盗械谝唬缓蟀囱莼群箜樞蛴珊唵蔚綇?fù)雜依次列出. 如：46，XY,t(8;21)(q22;q22)10/45,X,-Y,t(8;21)(q22;q22)5克隆描述無關(guān)克隆：按其大小排列混合性核型cp：腫瘤內(nèi)存在的核型異質(zhì)性，然而不同的細(xì)胞卻具有一些相同的細(xì)胞遺傳學(xué)特征，但它不一定見于所有的細(xì)胞，而是各種克隆異常的集合。舉例47，XY, +845, XY, -746, XY, -7, +848, XY, +8, +2146, XY, -7, +2147, XY, -7, +8,

6、+2145-48, XY, -7, +8, +21CP6三、染色體檢查方法學(xué)染色體制備：取材、培養(yǎng)、收獲顯帶：Q， G， R， C染色體分析：鏡下、照相、電腦分析接種培養(yǎng)液：1640（含谷氨酰胺）計(jì)數(shù)有核細(xì)胞：接種濃度：1106/ml無菌操作培養(yǎng)培養(yǎng)方法：常用不加PHA短期培養(yǎng)法（24，48h)，直接法，同步化法及加秋水仙胺過夜法B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）需以多克隆B細(xì)胞活化劑(PBA)的刺激。常用的有美洲商陸（Pokeweed mitogen，PWM），佛波酸酯（Tetradecaoyl-o-phorbol-13-acetate，TPA）及細(xì)胞松弛素B，脂多糖（Lipopolysac

7、charide，LPS）等 表2 不同培養(yǎng)方法的適用范圍及缺陷 核型分析鏡下照相電腦第二部分 染色體異常與惡性血液病一、染色體異常與淋巴細(xì)胞惡性腫瘤ALLALL包括成人ALL和兒童ALL兩大類。80%的兒童發(fā)生在2-5歲之間。成人在50歲左右呈峰值。60-85%的ALL具有異常核型，以前B-ALL居多。在T-ALL中僅占39%。Williams應(yīng)用骨髓直接法，Yunis應(yīng)用高分辨技術(shù)同樣檢測出如此高比率的異常核型。（一）染色體數(shù)目異常幾乎半數(shù)以上的ALL伴有染色體數(shù)目的異常，同時(shí)伴有結(jié)構(gòu)異常者更為常見，占到此類病例的40-70%。數(shù)目異常分類低超二倍體（47-50）高超二倍體（50條）亞二倍體

8、（50條染色體）年齡：1-9歲白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低（中位數(shù)6700/ul)免疫表型pre-pre-B或pre-B，LDH低，預(yù)后良好，出現(xiàn)t(9;22)預(yù)后不良預(yù)后分型51-55條染色體：5年EFS 72%55-65條染色體：5年EFS 86%P=0.04出現(xiàn)+4，+10可作為一個(gè)獨(dú)立的亞型，預(yù)后最佳，通過抗代謝藥物可治愈。成人超二倍體ALL成人超二倍體（50）并未顯示更好的預(yù)后。伴有不良預(yù)后因素的結(jié)構(gòu)異常如Ph染色體等。 2、亞二倍體2-8%的病例伴有此類異常。最常見的染色體缺失為1，5，6，10，11，18，19，21，22等。這些染色體號(hào)數(shù)改變?nèi)缤扼w改變所見。幾乎所有的亞二倍體（30-4

9、0條）伴有結(jié)構(gòu)異常（半數(shù)累及Ph）。2、亞二倍體臨床上免疫分型為前B表型，白細(xì)胞計(jì)數(shù)通常高于二倍體或超二倍體組。預(yù)后不良。4、單一染色體的增加或丟失染色體為+8，-20，+21。但只有10-20%的病例是孤立出現(xiàn)的。第三屆國際白血病染色體研究組（TIWCL）的報(bào)告顯示+21是最常見的染色體獲得，但通常在超二倍體中出現(xiàn)。+8在ALL中的發(fā)生率為1-2%（二）結(jié)構(gòu)異常特征性染色體與ALL1、t(9;22)(q34;q11)核型特征t(9;22)(q34;q11)臨床特征年齡偏大，白細(xì)胞數(shù)及幼稚細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，WBC330109/L。某些研究顯示常累及肝脾，淋巴結(jié)。前B表型，CD10+表達(dá)增多。髓系抗

10、原在40%-65%的Ph+病例中可有表達(dá)。Ph(+)患者緩解期短低（10 v 18月)，復(fù)發(fā)率高。無病生存期（EFS）100109/L），肝脾、淋巴結(jié)腫大，易累及CNS。FAB分型為 L1或 L2，核型特征形態(tài)學(xué)與細(xì)胞化學(xué)特征偶有單核樣細(xì)胞POX SBB(+)NE可陽性TdT(+)t(4;11)(q21;q23)免疫表型免疫表型為早期B前體細(xì)胞或前B類型，CD19+，CD10-， HLA-DR+, Igh重排。65% 病例協(xié)同表達(dá) CD15，CD33，CD13髓系抗原。推測惡性轉(zhuǎn)化起源于多能造血干細(xì)胞階段，能夠分化成髓系及淋系。t(4;11)(q21;q23）預(yù)后不論成人還是兒童，伴有t(4;

11、11)的ALL預(yù)后差，法國血液病細(xì)胞遺傳學(xué)研究組成人ALLt(4;11), CR 75%，中位無病生存期7個(gè)月。同整個(gè)11q23組相比，預(yù)后更差強(qiáng)烈化療或采用ALLO-BMT，近60%的患者可長期生存。t(11;19)(q23;p13) (MLL-ENL)與t(4;11)臨床特征及預(yù)后類似。11q23異?；蛱卣?991年，Zieminvan der Poel及其他學(xué)者鑒定了位于11q23上的基因?yàn)椤盎旌舷盗邪籽　被颍∕LL，ALL-1，HRX，HTRX1）。該基因編碼分子量為431KD蛋白。與AT的DNA雙螺旋結(jié)合。MLL蛋白功能MLL蛋白的功能不明，可能與DNA的直接作用或與其他DNA

12、結(jié)合蛋白的相互作用調(diào)節(jié)分化通路。在與11q23發(fā)生易位的各類血液病中，MLL基因的截?cái)鄬?dǎo)致功能的丟失尤其與伙伴基因形成融合基因是其致病的關(guān)鍵因素。3、19p13異常包括2個(gè)類型t(1;19)(q23;p13);t(17;19)(q11-12;p13)t(1;19)(q32;p13) （E2A-PBX1）1984年由Carroll首次描述，在兒童ALL中占總數(shù)的5-6%，30% 兒童前B- ALL(cIg(+), SmIg(-), 1%早期前B兒童ALL（cIg-, sIg-）。成人ALL發(fā)生率少于5%。t(1;19)(q32;p13)易位形式兩種主要形式：1)不平衡易位：+der(19)t(1

13、;19), 占t(1;19)的75%，2）平衡易位：t(1;19),較不平衡易位少見。二者臨床上無差異。t(1;19)(q32;p13)臨床特征WBC：20-30109/L，高LDH水平，DNA指數(shù)1.6, 非高加索人種多見常有CNLCD19+,CD10+,CD22+,CD34-,CD20+/-預(yù)后差，是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。平衡易位尤甚。強(qiáng)烈化療：不平衡易位組有改善t(1;19)(q32;p13)分子機(jī)制19p13.2-13.3上的E2A基因，可編碼2個(gè)轉(zhuǎn)錄因子E12和E47。其蛋白產(chǎn)物中含有HLH域能結(jié)合至免疫球蛋白K輕鏈基因增強(qiáng)子KE2元件上，對正常造血及B細(xì)胞發(fā)生具有重要的調(diào)節(jié)作用。染色

14、體重排保留了E2A的激活域，但其DNA結(jié)合域及HLH二聚體域被PBX1取代。E2A-PBX1具有潛在的激活子的功能。t(17;19)(q21-22;p13) E2A-HLF(肝白血病基因 Hepatic leukemia factor)臨床上與t(1;19)相似。4、t(8;14)(q24;q32)約占3% ALL，85-90%成熟B-ALL有3種易位形式t(8;14)(q24;q32) 85% IgHt(2;8)(p12;q24) 5% Igkt(8;22)(q24;q11) 15% Igt(8;14)(q24;q32)臨床特征Burkitt型白血病，男多于女，成人多于兒童。白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低，

15、WBC 10109/L,1/3 病例合并中樞白。L3型，少部分病例可見于L1，L2。免疫表型常sIg+，同時(shí)可表達(dá)CD19+，CD20+，部分還表達(dá)CD10+。核型t(8;14)(q24;q32) 分子機(jī)制(8;14)導(dǎo)致8q24幾乎整個(gè)C-MYC密碼子以頭對頭形式（5到5）易位至14q32。IgH基因斷裂點(diǎn)發(fā)生在一個(gè)較大的范圍內(nèi)，接近170-190Kb。在變異形式易位中，8q24C-MYC基本保留在8q24上，而位于染色體2p12和22q11的IgL基因則以頭尾方式易位至8號(hào)染色體上與c-myc形成融合基因。t(8;14)(q24;q32) 分子機(jī)制c-myc致病的可能機(jī)制是由于受Ig基因高

16、度活化的調(diào)節(jié)因子序列的影響，使其自身發(fā)生異常表達(dá)。或者由于自身的突變、缺乏或應(yīng)用不同的轉(zhuǎn)錄因子的啟動(dòng)子，導(dǎo)致基因的異常表達(dá)。t(5;14)(q31;q32)B-系列ALL伴嗜酸粒細(xì)胞增多，由于該易位融合免疫球蛋白重鏈基因與IL-3基因，因此推測細(xì)胞難以控制的增殖與IL-3的作用有關(guān)?？寺》治霰砻?，嗜酸粒細(xì)胞成分是反應(yīng)性增多而非腫瘤克隆。t(12;21)(p12-13;q22)TEL-AML1常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)不能檢出,25%兒童前B ALL攜帶t(12;21),成人：4%年齡 1-10歲，1-5歲占72.2%，F(xiàn)AB：L1或L2，免疫表型：CD10+前B，24.6% t(12;21)患者協(xié)同表達(dá)髓

17、系抗原（CD13，CD33，CDW65）。 預(yù)后未明確：早期：預(yù)后極佳，4年EFS 90%以上復(fù)發(fā)病例，20-24%前瞻性TEL/AML1分子機(jī)制TEL: 453aa, ETS家族，含DNA結(jié)合域和HLH域，序列特異轉(zhuǎn)錄抑制因子。AML1: 480個(gè)氨基酸, 5個(gè)區(qū)，調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞因子表達(dá)。TEL/AML1:TEL HLH域與AML1 DNA結(jié)合域、轉(zhuǎn)錄激活域融合融合蛋白同時(shí)干擾正常TEL和AML1功能。T系列約為15% ALL， L1或L2斷裂點(diǎn)通常累及TCR基因g/d, b, a, 分別位于14q11, 7q34-36和 7p15.易位包括：t(11,14)(p13;q11) 25% of

18、 T-ALL t(10;14)(q24;q11) 5-10% of T-ALLt(1;14)(p32-34;q11) 3% of T-ALLt(8;14)(q24;q11) 2%of T-ALLt(11;14)(p15;q11) 1% of T-ALLt(10;14)(q24;q11) 融合基因HOX11-TCR。變異形式t(7;10)(q35;q24) HOX11-TCR.該組患者預(yù)后良好，CR100%， 中位生存期46個(gè)月。3年無病生存率75%。其他累及14q11異常的易位如t(11;14), t(1;14), inv(14)(q11;q32),del(14)(q11) 則預(yù)后不良.t(1

19、4;14)(q11;q32)與小腦共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥繼發(fā)T細(xì)胞白血病TAL1基因重排TAL1基因位于1p33，其可發(fā)生于累及1p33易位及無1q33的易位之中。在兒童ALL中常見，通常CD3-，但仍屬于/系列。TAL1基因重排與染色體易位相關(guān)，(1;14)(p33;q11)及t(1；l7)(p33;q33),另t(1;3)(p33;p21)也可見。25%-30%非染色體改變的患者可有TAL1重排。通常為缺失。此組患者通常為CD2+，CD10-。對治療反應(yīng)同無重排組相比無顯著差異，但DFS顯示更長。預(yù)示良好的預(yù)后。非特異系列12p異常，占10%病例。絕大多數(shù)為前B表型總的預(yù)后良好，CR 92

20、%，中位DFS 36個(gè)月，3年DFS73%。成人ALL CR88%，中位DFS39個(gè)月，3年DFS36%。非特異系列6q-通常為伴隨性改變通常為中間缺失，6q14,6q21,6q23是常見的缺失區(qū)域。FAB分型L1 or L2 預(yù)后中等。非特異系列t/del(9)(p21-22)7-12%ALL患者有9p-，通過分子技術(shù)，異常檢出率可提高到29%。IFN和IFN1基因位于此缺失區(qū)域。發(fā)生在9p21的缺失、易位或突變導(dǎo)致p16(MTS1/CDKN2)腫瘤抑制基因的滅活和丟失。可能為疾病發(fā)生的機(jī)制。t/del(9)(p21-22) 臨床特征t/del(9)(p21-22) FAB分型為L1 or

21、L2 ，免疫分型為T or B，但大部分為T-ALL，WBC高，肝脾腫大，髓外浸潤，預(yù)后不佳。表5 急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞遺傳學(xué)與免疫分型相關(guān)性分析染色體異常與非霍奇金淋巴瘤t(8;14)與Burkitt 淋巴瘤1972年，Manolov發(fā)現(xiàn)該異常t(8;14)是Burkitt淋巴瘤特異染色體畸變 非Burkitt：小無裂細(xì)胞淋巴瘤大細(xì)胞免疫母細(xì)胞淋巴瘤獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關(guān)的Burkitt淋巴瘤（100%）AIDS相關(guān)的DLCL（30%）B-ALL（L3） t(14;18)(q32;q21)與濾泡性淋巴瘤（FL)彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)70%90%的FL及20%的DLB

22、CL 伴3q異常，t(8;14) BCL2-IGH: BCL2重排導(dǎo)致表達(dá)失調(diào)，過量表達(dá)的BCL2阻止細(xì)胞凋亡 預(yù)后不明,伴t(8;14)不良 核型特征t(11;14)（q13;q22)與套細(xì)胞淋巴瘤（MCL） 30%55%的MCL 50%伴有附加染色體異常，常見的有11q-,13q-, 3q異常，+12,6q-,1q-,9q- 3%的多發(fā)性骨髓瘤，20%的幼淋細(xì)胞白血病 預(yù)后差，中位生存期3年 BCL1-IGH :BCL1重排導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失調(diào)。核型特征3q27異常 t(3;14)(q27;q32), t(3;22)(q27;q11), t(2;3)(p12;q27) 40%DLBCL和10%FL

23、可見此異常 BCL6重排導(dǎo)致的表達(dá)異常 核型特征t(2;5)(p23;q35)與間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL) ALCL: 形態(tài)學(xué)特征與臨床特征高度異質(zhì)性的NHL 表達(dá)CD30 t(2;5)(p23;q35)主要出現(xiàn)于CD30+兒童及年輕患者 通常有皮膚及淋巴結(jié)浸潤 NPM-ALK:染色體異常與其它淋巴細(xì)胞增殖性疾病染色體異常與CLL12-三體CLL最常見的數(shù)量異常，常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)可檢出11%此類異常，應(yīng)用間期FISH技術(shù)，55%的CLL患者可檢測到三體12。 孤立出現(xiàn)的12三體是CLL早期主要的細(xì)胞遺傳學(xué)特征，晚期可合并其他染色體改變。12三體FISH特征12三體嵌合性12三體陽性的患者

24、也只有部分間期核出現(xiàn)三體特征應(yīng)用免疫表型聯(lián)合FISH技術(shù)，可以確定30-70%的細(xì)胞擁有12三體推測12三體在B-CLL的發(fā)病過程中是一個(gè)繼發(fā)事件。12三體臨床特征擁有不典型淋巴細(xì)胞形態(tài)，混合10-55%幼淋細(xì)胞或大淋巴細(xì)胞數(shù)量增加。CD5-，F(xiàn)MC7+，膜免疫球蛋白染色強(qiáng)陽性。CD11a的表達(dá)與12三體CLL密切相關(guān)。預(yù)后：與其他染色體異常（MS 8.6年）或正常核型（MS 14年）相比，預(yù)后差（MS 5.4年）13q異常占20% 克隆性異常的CLL，其中1/3為缺失，其余易位，缺失包括：del(13)(q12q14) del(13)(q14q22)。應(yīng)用分子技術(shù)，45-50%CLL有13q

25、-,但多數(shù)的病例不影響13q14的Rb基因13q-較其他異常佳。11q-應(yīng)用分子探針，20%的CLL可檢測出此類異常。其缺失區(qū)域?yàn)?-3Mb，ATM（ataxia-telangietasia）定位于此。證據(jù)表明該基因可作為一個(gè)腫瘤抑制基因。11q-臨床特征年輕居多，在典型淋巴細(xì)胞CLL中常見，伴淋巴結(jié)腫大者進(jìn)展迅速如年齡55歲，生存期明顯縮短。中位生存期64個(gè)月。14q+通常為結(jié)構(gòu)異常，占克隆異常的16%t(11;14)(q13;q32) IgH BCL-1t(14;18)(q32;q21) IgH BCL-2t(14;19)(q32;q31) IgH BCL-314q+預(yù)后3/4 14q+的

26、CLL 伴有其他染色體的改變。14q+伴+12預(yù)后差。其他還有17p-, 約占10-17%CLL患者，絕大多數(shù)為疾病晚期出現(xiàn)，預(yù)后差，6q-也是常見的伴隨的異常，缺失區(qū)域常位于6q21和6q25-27。染色體異常與MM常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)可檢測到20-50% 加入IL-3，IL-6提高到60%FISH技術(shù)可發(fā)現(xiàn)幾乎所有MM患者存在染色體異常 結(jié)構(gòu)異常（14q32) t(11;14)(q13;q32)t(4;14)(p16;q32)t(6;14)(p25;q32)t(14;16)(q32;q23)t(8;14)(q24;q32)t(14;18)(q32;q21)t(11；14)在臨床上與周血及骨髓中漿

27、細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)，惡性度高，進(jìn)展迅速，MS8.1個(gè)月數(shù)量異常70%患者，其中三體 84%，單體 16% 三體最常見是 +9，+1，+15 單體最常見是 13（33.3%-47%異常核型預(yù)后第二部分 染色體異常與惡性血液病二、染色體異常與髓系惡性血液病染色體異常與急性髓系白血病概述約55-78%成人AML患者及79-85%的兒童AML伴有染色體異常。55%的AML病例只以單獨(dú)異常出現(xiàn)，結(jié)構(gòu)畸變?yōu)橹?。高達(dá)39種之多，數(shù)量畸變相對次要。t(8;21)(q22;q22)與AML-M2b由Rowley于1973年首次鑒定。約12%的AML，18%的AML-M2可檢出此異常。在t(8;21)(q22;q2

28、2)異常中，M2占92%，M4 7%，個(gè)別為M1型。75%的患者可同時(shí)伴有額外染色體的異常，其中以缺失性染色體為最多見（73%），-X,41%女性，-Y,61%。9q-為11%，7q- 10%， +8為7.5%，少見+4。t(8;21)(q22;q22)臨床特征年輕患者居多，中位年齡25-30歲預(yù)后良好：中位生存期17. 5個(gè)月兒童患者預(yù)后不良實(shí)驗(yàn)室特征形態(tài)學(xué)以粒系成熟分化及核漿發(fā)育不平衡為顯著特征，可見Auer小體。1/3病例伴有嗜酸粒細(xì)胞增多。細(xì)胞化學(xué)特征顯示NAP減低，PAS染色在中性粒細(xì)胞凹陷區(qū)呈簇狀分布。免疫表型特征，CD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD57表達(dá)陽性。基因

29、特征AML1-ETO融合基因產(chǎn)物包含AML1 DNA結(jié)合域，而轉(zhuǎn)錄激活域則被ETO取代。AML1具有調(diào)節(jié)一系列在造血發(fā)生，功能，及分化相關(guān)的基因功能。AML1-ETO融合基因產(chǎn)物競爭性結(jié)合至AML靶基因；獲得新功能：激活BCL2表達(dá)變異復(fù)雜易位累及21q22的伙伴染色體有2q21,3p14,5q13, 13q14, 17q22。累及8q22的伙伴染色體有3q22,11q13,16q24,20p13,22q13, 19q13等。復(fù)合變異易位，如t(6;8;21) 臨床上尚無區(qū)別于典型t(8;21)的特征表現(xiàn)。(二)t(15;17)(q21;q21)與APL可見于70%的APL患者，但分子檢測顯示

30、100%APL具有t(15;17)，它是APL高度特異性細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。t(15;17)(q21;q21)特征多顆粒型和細(xì)顆粒型兩種類型，以多顆粒型常見，約占80%的病例，免疫表型特征：可表達(dá)CD13，CQ33。 HLA-DR-，CD2可在細(xì)顆粒APL中有表達(dá)。t(15;17)(q21;q21)基因特征PML/ RAR和RAR/PMLPML/ RAR可見于100%APL患者中，而PML/ RAR只有70%的病例可檢測到。依據(jù)PML基因斷裂點(diǎn)的不同可產(chǎn)生3種不同形式的融合轉(zhuǎn)錄本三種形式的PML/RAR轉(zhuǎn)錄本三種形式的PML/RAR轉(zhuǎn)錄本短型與兒童APL有關(guān)，表現(xiàn)為高白細(xì)胞，細(xì)顆粒，預(yù)后差。具有長

31、型或短型APL患者維甲酸治療有效。具有變異型對維甲酸敏感性差。表7 t(15;17)三種簡單變異形式及其分子特征復(fù)雜變異易位發(fā)現(xiàn)23種之多，累及除15，17以外的一個(gè)或多個(gè)染色體，共同特征是分子檢測都能發(fā)現(xiàn)PML/ RAR融合基因。且與典型易位相似的維甲酸治療療效。（三）16q異常與AML-M4E01987年Arthur和Bloomfild注意到骨髓嗜酸粒細(xì)胞增多與16號(hào)染色體異常的關(guān)系，確定16q異常是AML-M4EO特征性改變。它有3種類型，按出現(xiàn)頻率依次為：inv(16)(p13q22); del(16)(q22); t(16;16)(p13;q22)。三者具有相同的斷裂位點(diǎn)和臨床特征。臨床特征該異常可見于5-10%AML及23%AML-M4類型。中位年齡40歲，肝脾腫大，高白細(xì)胞，易有中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及。預(yù)后良好，MS 25個(gè)月 實(shí)驗(yàn)室特征骨髓中大量異常嗜酸粒細(xì)胞，單核細(xì)胞樣的核及嗜酸性顆粒中混雜不典型嗜堿性顆粒。血中嗜酸粒細(xì)胞可在正常范圍。免疫表型可表達(dá)全髓標(biāo)志CD13，CD34，還表達(dá)粒/單標(biāo)志CD11b，CD11c，CD14，CD33。CD2，HLA-DR也可表達(dá)。分子特征16短臂編碼平滑肌肌