唯一治療mCRC療效不受KRAS狀態(tài)影響的靶向藥物

1、 ：唯一治療：唯一治療mCRC，療效不受療效不受KRAS狀態(tài)影響的靶向藥物狀態(tài)影響的靶向藥物表達表達EGF受體受體與配體結(jié)合與配體結(jié)合EGF 受體二聚化受體二聚化TGF- EGF胞外結(jié)合區(qū)域胞外結(jié)合區(qū)域跨膜親脂性區(qū)域跨膜親脂性區(qū)域胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶區(qū)域胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶區(qū)域激活信號傳導激活信號傳導ERBITUX Package Insert, June 2004.Baselga J. J Clin Oncol. 2001;18s:41s-44s. 表皮生長因子信號傳導模式圖表皮生長因子信號傳導模式圖 40%的非遺傳性結(jié)直腸癌可以檢出的非遺傳性結(jié)直腸癌可以檢出KRAS原癌基因突變原癌基因突變 (

2、所有結(jié)直腸癌中，所有結(jié)直腸癌中，90%為非遺傳性結(jié)直腸癌為非遺傳性結(jié)直腸癌) 這種突變可以造成這種突變可以造成KRAS通路的下游信號通路處于持久的通路的下游信號通路處于持久的自身激活過程中自身激活過程中 KRAS突變突變Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 2026EGFR的抗體可抑制其與配體的抗體可抑制其與配體結(jié)合，及胞內(nèi)信號的傳導結(jié)合，及胞內(nèi)信號的傳導KRAS突變造成通路持久突變造成通路持久激活激活與與EGF受體無關(guān)受體無關(guān)KRAS wt : KRAS野生野生型型KRAS mut: KRAS突變突變型型-增殖增殖-遷移遷移-血管生血管生

3、成成KRAS突變造成通路持久激活突變造成通路持久激活Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 2026EGFR過度表達過度表達 2777%KRAS突變突變 3050%BRAF突變突變 10%EGFR阻斷劑單用或聯(lián)合伊立替康的療效阻斷劑單用或聯(lián)合伊立替康的療效受受KRAS等多種預測因素影響等多種預測因素影響Wong and Cunningham. JCO 2008對藥物標準劑量對藥物標準劑量即起效者即起效者經(jīng)藥物加量經(jīng)藥物加量方能起效者方能起效者治療無效者治療無效者:KRAS突變突變 40%治療無效者治療無效者:BRAF突變突變 治療無效者治療無

4、效者:PTEN缺失或缺失或PI3K突變突變 治療無效者治療無效者:不明原因不明原因KRAS野生型野生型KRAS突變型突變型10%22%5%7 KRAS野生型的患者抗野生型的患者抗EGFR療效仍受療效仍受BRAF狀態(tài)影狀態(tài)影響響2010 NCCN V2. VEGF是血管生成的關(guān)鍵因子，對于腫瘤生長至關(guān)重要是血管生成的關(guān)鍵因子，對于腫瘤生長至關(guān)重要 在多數(shù)人類腫瘤中，在多數(shù)人類腫瘤中，VEGF上調(diào)，往往與預后較差有關(guān)上調(diào)，往往與預后較差有關(guān) 抗抗VEGF治療可防止治療可防止VEGF與其受體相互作用與其受體相互作用 抗抗VEGF藥物的作用不受藥物的作用不受KRAS / BRAF狀態(tài)影響狀態(tài)影響VEG

5、F = vascular endothelial growth factor （血管內(nèi)皮生長因（血管內(nèi)皮生長因子）子）MAb = monoclonal antibody （單克隆抗體）（單克隆抗體）抗抗VEGF治療的機制治療的機制 安維汀安維汀抑制抑制VEGF配體的所有功能：配體的所有功能： 抑制抑制VEGF在血管內(nèi)皮細胞的活性在血管內(nèi)皮細胞的活性 抑制抑制VEGF在非內(nèi)皮細胞的活性在非內(nèi)皮細胞的活性 (比如，樹突狀細胞比如，樹突狀細胞)安維汀安維汀XPP P P 增生增生 生存生存生長生長遷移遷移血管生成血管生成淋巴血管生成淋巴血管生成VEGF-RVEGFX安維汀的作用機制安維汀的作用機制臨

6、床實踐證實：安維汀聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)臨床實踐證實：安維汀聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療可有效延長患者的化療可有效延長患者PFS8.511.211.7FOLFIRI 單用單用1安維汀安維汀 + FOLFIRI (BICC-C)2安維汀安維汀 + FOLFIRI (BEAT)8安維汀安維汀 + FOLFIRI (BRiTE)7安維汀安維汀 + FOLFIRI (PACCE)31. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 20084. Ackland, et al. ASCO GI

7、 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Berry, et al. ASCO 2008臨床實踐臨床實踐 IIIV期期 臨床研究臨床研究(n=109)(n=209)(n=115)11.112.5安維汀安維汀 + FOLFIRI (AVIRI)4安維汀安維汀 + FOLFIRI (MD Anderson)5(n=209)(n=43)安維汀安維汀 + XELIRI (AIO 0604)6(n=120)12.1024681

8、0121410 月月Median PFS (月月)10.9(n=280)(n=503)11.610.011.311.211.0(n=1,092)(n=346)(n=552)(n=94)10 月月1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. ASCO GI 2008 (poster)3. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Kozloff, et al. ASCO GI 2007 (poster)5. Berry, et al. ASCO 2008 (poster)XELOX/FOLFOX4 單

9、用單用 (NO16966)1安維汀安維汀 + XELOX/FOLFOX4(NO16966)1安維汀安維汀 + XELOX/FOLFOX4持續(xù)治療人群持續(xù)治療人群* (NO16966)1安維汀安維汀 + oxaliplatin (PACCE)29.411.18.010.4(n=699)(n=699)(n=699)(n=410)024681012Median PFS (月月)10.4安維汀安維汀 + XELOX (AIO 0604)3(n=127)臨床實踐證實：安維汀聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)臨床實踐證實：安維汀聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療可有效延長患者的化療可有效延長患者PFSIIIV期期 臨床研究臨床

10、研究安維汀安維汀 + FOLFOX (BRiTE)4安維汀安維汀 + FOLFOX (BEAT)5安維汀安維汀 + XELOX (BEAT)5安維汀安維汀 + XELOX (BRiTE)4臨床實踐臨床實踐 AVF2107研究：研究：安維汀在所有生物標記亞組中均顯示獲益安維汀在所有生物標記亞組中均顯示獲益Ince, et al. JNCI 2005* KRAS, BRAF or p53 安維劑安維劑+ IFL安維汀安維汀 + IFLBiomarkerTotalnn中位中位 (月月)n中位中位(月月)HR(95% CI)All subjects267120 17.45 147 26.350.57

11、(0.390.85)KRAS mutation statusMutantWild-type 78152 34 67 13.6 17.64 44 85 19.9127.70.690.58(0.371.31)(0.340.99)BRAF mutation statusMutantWild-type 10217 3 97 7.95 17.45 7120 15.93 26.350.110.53(0.011.06)(0.340.82)KRAS and BRAFmutation statusMutantWild-type 88125 37 57 13.6 21.72 51 68 19.91 27.70.6

12、70.57(0.371.20)(0.340.82)p53 mutation statusMutantWild-type139 66 63 31 21.72 16.36 76 3527.7NR0.540.67(0.300.95)(0.321.42)P53 overexpressionPositiveNegative191 75 92 28 17.45 16.26 99 47 26.35 25.070.700.32(0.451.10)(0.150.70)0.2 0.5 1 2 5HRNR = not reported1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25月月 5.59.37

13、.413.5HR=0.44(95% CI: 0.290.67)HR=0.41(95% CI: 0.240.71)KRAS 突變型突變型 (n=78, 34/44)KRAS 野生型野生型(n=152, 67/85)1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25月月 IFL + 安維汀安維汀 IFL + 安慰劑安慰劑p=0.0008p=0.0001無進展生存比例無進展生存比例無進展生存比例無進展生存比例不論不論KRAS狀態(tài)，安維汀治療均可顯著延長狀態(tài)，安維汀治療均可顯著延長PFSHurwitz, et al. WCGC 2008 (poster)13.619.917.627.7 H

14、R=0.58(95% CI: 0.340.99)HR=0.69(95% CI: 0.371.3)0 5 10 15 20 25 30月月月月0 5 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20生存比例生存比例1.00.80.60.40.20生存比例生存比例p=0.25p=0.04 IFL + 安維汀安維汀 IFL + 安慰劑安慰劑KRAS 突變型突變型 (n=78, 34/44)KRAS 野生型野生型 (n=152, 67/85)不論不論KRAS狀態(tài)，安維汀均有狀態(tài)，安維汀均有OS的獲益的獲益月月月月Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster)KRAS

15、野生型野生型p=0.006KRAS 突變型突變型p=0.860374341緩解率緩解率 (%)706050403020100IFL + 安維汀安維汀IFL + 安慰劑安慰劑n = 230不同不同KRAS狀態(tài)的緩解率狀態(tài)的緩解率Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster) KRAS突變型的生物學效應突變型的生物學效應: 多項對照試驗的證據(jù)多項對照試驗的證據(jù) Hurwitz, et al. Hecht, et al. Van Cutsem, et al. Punt, et al. Bokemeyer, et al. WCGC 2008 ASCO GI 2008 ASCO 2

16、008 ASCO 2008 ASCO 20081614121086420PFS (月月)AvastinControlCetuximabControlCetuximabControlAvastinCetuximab+ AvastinAvastinPanitumumab+ Avastinp=0.0008p=0.75p=0.0192p=0.043Unavailable聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療 聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療9.37.612.55.55.58.68.38.68.111.9 KRAS野生型的生物學效應野生型的生物學效應: 多項對照試驗的證

17、據(jù)多項對照試驗的證據(jù) Hurwitz, et al。 Hecht, et al. Van Cutsem, et al. Punt, et al. Bokemeyer, et al. WCGC 2008 ASCO GI 2008 ASCO 2008 ASCO 2008 ASCO 20081614121086420PFS (月月)AvastinControlCetuximabControlCetuximabControlAvastinCetuximab+ Avastin聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療 聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療p0.0001p=0.016p=0.016p=0.10UnavailableAvastinPanitumumab+ Avastin13.59.910.77.77.47.21010.58.714.5總總 結(jié)結(jié) KRAS基因突變可導致基因突變可導致EGFR抑制劑無效，影響抗腫瘤療抑制