類固醇性糖尿病

1、類固醇性糖尿病類固醇性糖尿病為一種特殊類型的糖代謝紊亂綜合征，系由于內(nèi)源性腎上腺皮質(zhì)類固醇分泌增多，或外源性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所導(dǎo)致的繼發(fā)性糖尿病。隨著糖皮質(zhì)激素在多種疾病中的廣泛應(yīng)用和人們對(duì)糖尿病認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，類固醇性糖尿病也越來越受關(guān)注。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致糖代謝異常的機(jī)制糖皮質(zhì)激素是經(jīng)典的胰島素反調(diào)節(jié)激素，因此，其對(duì)糖代謝的干擾作用主要緣于它對(duì)胰島素降糖效應(yīng)的拮抗。具體而言，過量糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致糖耐量異常的主要機(jī)制有：（1）促進(jìn)肝臟中的糖原異生。一方面糖皮質(zhì)激素促進(jìn)氨基酸、脂肪酸和甘油三酯的釋放，使得糖異生的底物增多，葡萄糖利用受到抑制；另一方面，糖皮質(zhì)激素能增強(qiáng)糖異生過程的限速酶烯醇化酶的表達(dá)

2、，加速糖異生。（2）抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。研究顯示，過多的糖皮質(zhì)激素不僅僅抑制胰島素與其受體的結(jié)合，更會(huì)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4向細(xì)胞膜的移位與錨著，從而降低了外周組織對(duì)糖的攝取和利用。體外細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果提示，地塞米松明顯抑制內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的基礎(chǔ)以及胰島素刺激下葡萄糖的利用，同時(shí)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的重要物質(zhì)，如胰島素受體底物、蛋白激酶B等表達(dá)也相應(yīng)降低。（3）糖皮質(zhì)激素的異常升高增強(qiáng)了生長(zhǎng)激素、腎上腺素、胰高糖素等其它升糖激素的作用。（4）糖皮質(zhì)激素除了有誘導(dǎo)胰島素抵抗的作用外，近年來的研究更進(jìn)一步揭示了其對(duì)胰島功能還很可能有損害作用。大量的糖皮質(zhì)激素可以抑制葡萄糖刺激后的胰島素的釋放。

3、類固醇糖尿病的流行病學(xué)特征類固醇性糖尿病的發(fā)病率因其原因不同而有差異。Cushing綜合征患者中約6090可出現(xiàn)糖耐量減退，達(dá)到類固醇糖尿病的約占Cushing綜合征人群的3040。但關(guān)于運(yùn)用糖皮質(zhì)激素人群的類固醇糖尿病發(fā)病率問題，目前尚缺乏較大規(guī)模的調(diào)查研究，一些小樣本病例的統(tǒng)計(jì)結(jié)果有所差異，數(shù)據(jù)約在8.840左右。這一差異可能和所觀察的病人數(shù)目少，原發(fā)病病種不同等多種因素有關(guān)。等匯總的器官移植后運(yùn)用糖皮質(zhì)激素治療的病人的資料顯示，原本沒有糖耐量異常者，服用糖皮質(zhì)激素幾年后約1020的患者發(fā)生糖尿病。綜合現(xiàn)有資料，目前認(rèn)為，運(yùn)用糖皮質(zhì)激素治療者糖尿病的發(fā)生率主要與下列因素有關(guān)：1、 年齡：年

4、齡是公認(rèn)的影響因素。年長(zhǎng)者，特別是40歲以上的患者在運(yùn)用了糖皮質(zhì)激素后，更容易出現(xiàn)糖耐量異常與糖尿病。這可能是因?yàn)殡S著年紀(jì)的增長(zhǎng)，胰島功能進(jìn)行性衰退，胰島素抵抗更加明顯，在此基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素就很容易促使糖代謝紊亂的發(fā)生，甚至誘發(fā)糖尿病。2、性別：有關(guān)性別對(duì)類固醇性糖尿病發(fā)病率的影響，各家觀點(diǎn)不一。有的認(rèn)為男女之間沒有差別，但一些資料則顯示男性發(fā)病率較高。 3、糖尿病家族史：有糖尿病家族史的人群患類固醇性糖尿病的幾率顯著高于家族史陰性者。遺傳易感性使有糖尿病陽(yáng)性家族史的人更易產(chǎn)生糖耐量異常和胰島功能衰退。而且，運(yùn)用糖皮質(zhì)激素前，基礎(chǔ)血糖水平偏高者也更容易發(fā)病。4、肥胖：肥胖人群在糖皮質(zhì)激素增

5、高時(shí)比同年齡同種族的非肥胖人群更容易出現(xiàn)糖耐量異常。5、糖皮質(zhì)激素的劑量、療程和制劑種類：一般認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素劑量越大、療程越長(zhǎng)則發(fā)病幾率越高。糖皮質(zhì)激素的日劑量是首當(dāng)其沖的影響因素。如果把所運(yùn)用的激素都換算成為相同效能的強(qiáng)的松的話，盡管也有每日運(yùn)用20mg強(qiáng)的松就發(fā)病的報(bào)道，但總體而言，每日劑量50mg以上時(shí)，類固醇性糖尿病就比較常見；每日劑量多于20mg與小于20mg者相比，前者發(fā)生糖尿病較多；總劑量高于5000mg者是小于1000mg者的3倍；每日的氫化可的松用量每增加40mg，則發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性增加1.8倍。類固醇性糖尿病患者發(fā)病前的用藥時(shí)間也千差萬(wàn)別，從數(shù)日到數(shù)年不等，但總體而言用

6、藥時(shí)間久者更容易患病。不同制劑對(duì)葡萄糖代謝的影響也不完全相同。在合成的類固醇制劑中，強(qiáng)的松和強(qiáng)的松龍對(duì)糖代謝的影響比氫化可的松強(qiáng)4倍。去炎松在大鼠中減少糖原沉積的作用比氫化可的松強(qiáng)1040倍。6、原發(fā)疾病的種類：臨床上需要運(yùn)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療的病種很多，不同疾病患者發(fā)生類固醇性糖尿病的傾向不同，但這一影響因素的作用比較微弱。血液病如再生障礙性貧血、白血病、網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生癥以及肝病、溶血性黃疸等患者運(yùn)用糖皮質(zhì)激素后容易發(fā)生糖尿病，特別是肝病患者，小劑量通常即可誘發(fā)糖尿病，這可能與肝病患者肝臟內(nèi)糖代謝受損有關(guān)。相對(duì)而言，肉瘤、結(jié)節(jié)病、血管病和潰瘍性結(jié)腸炎患者則不易發(fā)生類固醇性糖尿病。類固醇糖尿

7、病的臨床表現(xiàn)依據(jù)糖尿病病程的長(zhǎng)短和病情的輕重，患者臨床表現(xiàn)各異。典型的患者可有 “三多一少”以及其它相關(guān)表現(xiàn)，與2型糖尿病相類似。但是，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為類固醇性糖尿病具有自身的一些臨床特點(diǎn)：（1）起病較快，既往無(wú)糖尿病史的人群在糖皮質(zhì)激素治療后平均23周內(nèi)可出現(xiàn)糖耐量異常。（2）病情相對(duì)較輕，很多患者并沒有明顯癥狀，或癥狀不典型，而是經(jīng)血糖篩查才得以發(fā)現(xiàn)，并發(fā)酮癥酸中毒的比例低；（3）腎臟排糖閾值降低，血糖值和尿糖值不成比例；（4）對(duì)胰島素治療反應(yīng)不一，部分患者有拮抗現(xiàn)象，需要較大劑量的胰島素方可有效控制血糖；（5）停用激素后，許多患者的高血糖能夠逐漸緩解，但也有部分患者無(wú)法恢復(fù)正常，這往往提示病

8、情不可逆轉(zhuǎn)。類固醇糖尿病的診斷 本病診斷并不困難。既往無(wú)糖尿病史，在運(yùn)用糖皮質(zhì)激素治療過程中出現(xiàn)血糖升高，同時(shí)達(dá)到糖尿病標(biāo)準(zhǔn)者即可診斷為類固醇性糖尿病。值得注意的是，不同的劑型、不同的給藥時(shí)間和間隔使得藥物在體內(nèi)的峰濃度出現(xiàn)的時(shí)間不同，故糖皮質(zhì)激素升血糖作用出現(xiàn)的時(shí)間也不同，例如許多患者以下午至睡前血糖升高為主。因此，為避免漏診，應(yīng)同時(shí)注重餐前、餐后血糖，并進(jìn)行多點(diǎn)血糖的檢測(cè)。有些患者原先沒有明確的糖尿病病史，在使用糖皮質(zhì)激素過程中出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)或血液檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)血糖升高，對(duì)這類患者，糖尿病類型的確認(rèn)就比較困難?？蓞⒖蓟颊呒易迨?，同時(shí)依據(jù)其它代謝綜合征組分加已判斷。有些2型糖尿病患者或者糖耐

9、量異常的個(gè)體，在使用糖皮質(zhì)激素后誘發(fā)糖代謝的進(jìn)一步紊亂，這類患者停用激素后血糖往往無(wú)法恢復(fù)正常，這對(duì)類固醇性糖尿病的鑒別診斷具有一定參考價(jià)值。類固醇糖尿病的治療與管理1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)：首先，選擇糖皮質(zhì)激素治療時(shí)要充分考慮患者的風(fēng)險(xiǎn)/利益比值，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，合理選擇激素的種類和給藥方式。對(duì)于老年、肥胖、有糖尿病家族史等高危人群，在治療后需要加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)。類固醇性糖尿病的監(jiān)測(cè)十分重要。在應(yīng)用皮質(zhì)激素前，首先應(yīng)詳盡了解患者既往糖尿病史、家族史，并檢測(cè)空腹和餐后血糖，必要時(shí)行葡萄糖耐量試驗(yàn)。應(yīng)用激素治療后應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)血糖，特別是40歲以上、有糖尿病家族史、基礎(chǔ)血糖水平較高以及

10、激素用量較大者更需要密切關(guān)注。另外，特別值得注意的是，根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制訂的指南，那些曾有過糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血糖而在停用激素后血糖恢復(fù)正常的患者是糖尿病的高危人群，需要每年接受一次血糖篩查9。2、非藥物干預(yù)治療:一旦類固醇性糖尿病的診斷明確，首先應(yīng)該根據(jù)原發(fā)病的需要，考慮皮質(zhì)激素能否停用或者減量。因?yàn)橐延写罅康馁Y料顯示，隨著糖皮質(zhì)激素的減量或停藥，患者的胰島素敏感性可升高，高血糖可以漸漸減輕或消失；而當(dāng)原發(fā)疾病需要足夠量的激素進(jìn)行治療時(shí)，則應(yīng)該在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)合理地綜合運(yùn)用飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物等多種治療方法以有效控制血糖、緩解癥狀、預(yù)防并發(fā)癥。與1型、2型糖尿病一樣，飲食和運(yùn)動(dòng)仍舊是類固醇性糖尿病

11、降糖治療的基石，應(yīng)該合理地運(yùn)用于所有患者，但要注意評(píng)價(jià)患者的原發(fā)疾病是否能夠接受運(yùn)動(dòng)療法。關(guān)于開始藥物降糖治療的指標(biāo)，非內(nèi)分泌科醫(yī)生和內(nèi)分泌科醫(yī)生的觀點(diǎn)并不一致。美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，當(dāng)空腹血糖不超過11.1mmol/L時(shí)，多數(shù)非內(nèi)分泌科醫(yī)生都不采取積極的措施控制血糖。而內(nèi)分泌?？漆t(yī)生還是認(rèn)為積極地控制血糖還是十分必要的。不過，為了給胰島一個(gè)適應(yīng)期，以使其分泌足夠量的胰島素，有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于血糖輕度升高的患者，應(yīng)該在血糖升高后觀察2周再?zèng)Q定是否進(jìn)行藥物干預(yù)，其間可配合合理的飲食和運(yùn)動(dòng)療法。3、藥物干預(yù)治療:單純飲食合并運(yùn)動(dòng)治療效果不理想，血糖常超過10mmol/L時(shí)，應(yīng)考慮開始藥物干預(yù)。一般而言

12、，目前所有類型的口服降糖藥都可以用于類固醇性糖尿病患者。當(dāng)血糖水平不太高，也沒有禁忌癥時(shí)可以單用或者聯(lián)合使用磺脲類、雙胍類、阿卡波糖、格列奈類以及噻唑烷二酮類降糖藥，如何選擇需要綜合考慮患者肝腎功能、年齡、體重、原發(fā)病及合并癥等多重因素。例如二甲雙胍需要避免用于有增加乳酸生成傾向的疾病如急性呼吸窘迫綜合征等。噻唑烷二酮類藥物作為胰島素增敏劑，針對(duì)類固醇糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制，能夠顯著改善胰島素抵抗，但其發(fā)揮作用比較慢，因此，那些只短期運(yùn)用糖皮質(zhì)激素的患者不需要選用此藥物，而對(duì)于長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療者不失為不錯(cuò)的選擇。 胰島素仍舊是血糖較高、急需平穩(wěn)控制血糖、不適合用口服降糖藥以及重癥患者的首選治療

13、方式。臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者不同時(shí)點(diǎn)的血糖水平靈活將不同制劑的胰島素或胰島素類似物配合使用，具體方案與常見2型糖尿病治療基本相同。對(duì)于需要靜脈使用激素的患者，比如血液病化療時(shí)，高血糖常常會(huì)隨著激素的減量而改善，因此，需要注意及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖并及時(shí)調(diào)整治療，預(yù)防低血糖發(fā)生。4、血糖控制目標(biāo)：如果患者長(zhǎng)期需要皮質(zhì)激素治療，則血糖控制目標(biāo)應(yīng)等同于普通糖尿病患者。同時(shí)應(yīng)予以糖尿病的全方位管理，如加強(qiáng)教育與自我血糖監(jiān)測(cè)，重視血壓、血脂達(dá)標(biāo)等。短期使用時(shí)，目標(biāo)可適當(dāng)放寬?？诜幬锏纳亲饔靡话阒怀掷m(xù)到停用后48小時(shí)，肌肉或者關(guān)節(jié)內(nèi)注射時(shí)，作用會(huì)持續(xù)310天。為了避免高血糖引起一些急性并發(fā)癥，在糖皮質(zhì)激素具有升糖作用期間，應(yīng)該綜合運(yùn)用多種手段