藥課內(nèi)筆記shillingyang藥物代謝動力學(xué)復(fù)習(xí)題

1、代謝動力學(xué)復(fù)習(xí)題第二章胃腸吸收的因素有哪些？和劑型、胃排空時間、首過效應(yīng)、腸上皮的外排、疾病、1、 影響相互作用2、 簡述常用的研究腸吸收的方法和特點？名稱整體動物實驗在體腸灌流離體腸外翻Caco-2 細(xì)胞模型操作腸的兩端接以插管，此過程保證和神經(jīng)不被破壞。循環(huán)回路后，恒速灌流腸腔。測定不同時間灌流液濃度。動物脫頸處死后，取出小腸。用手術(shù)線將小腸一端扎緊，用一根光滑的 桿推動扎緊的小腸端，使玻璃棒穿過腸腔，翻轉(zhuǎn)小腸，此時黏膜面朝外漿膜面朝內(nèi)細(xì)胞培養(yǎng)（傳代、接種、凍存、復(fù)蘇），模型監(jiān)測優(yōu)點能夠很好地反映給藥后的吸收過程，是目前最常用的能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動對結(jié)果的影響。可根據(jù)需要研究

2、不同腸段的吸收或特性及其影響因素（1） 來源是人結(jié)腸癌細(xì)胞， 同源性好。（2） 正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運體、代謝酶等在 Caco-2 細(xì)胞中大都也有相同的表達(dá)， 更接近 實際吸收環(huán)境（3） 易于培養(yǎng)能夠簡便、快速地獲得信息， 可作為研究 吸收的快速篩選工具（4） 重現(xiàn)性比在體法好（5） 在細(xì)胞水平上研究在小腸粘膜中的吸收、轉(zhuǎn)運、代謝（6） 可以同時研究對粘膜的毒性缺點(1) 不能從細(xì)胞或 水平上研究（2）生物樣本、分析方法干擾較多，較難建立（3）大 實驗結(jié)果差異大（4）所需藥量較大，周期較長（1） 酶和轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)不完整（2） 來源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時間對結(jié)果有影響（3） 缺乏粘液層（需要時可

3、與 HT-29 細(xì)胞共同培養(yǎng)）應(yīng)用不適合應(yīng)用于開發(fā)早期的快速篩選工作1在體內(nèi)的吸收程度，機制，相互作用，受劑型、腸腔pH 值、化學(xué)結(jié)構(gòu)的影響2 轉(zhuǎn)運機制3 代謝4 毒性評價3、 研究腦分布的常用方法有哪些？研究在體法透過血腦屏障的方法：1） 快速頸內(nèi)動脈注射技術(shù)2） 靜脈注射給藥后腦部取樣技術(shù)3） 在位腦灌流技術(shù)4） 在位腦灌流/除去毛細(xì)離體法技術(shù)1）離體腦微片的技術(shù)（常用新鮮牛腦，離心法，過濾法）2）攝取試驗（3）原代腦微內(nèi)皮細(xì)胞（BCEC）培養(yǎng)技術(shù)1） 細(xì)胞攝取試驗2） 轉(zhuǎn)運試驗4、 平衡透析法與超濾法研究蛋白結(jié)合率的優(yōu)缺點及注意事項？平衡透析法超濾法優(yōu)點實驗要求較低，簡單易行，因此應(yīng)用最

4、為廣泛?？焖伲粌H設(shè)備簡單，而且通常僅需離心十幾分鐘至數(shù)十分鐘，即可收集到足夠供測定的血漿超濾液，因此可用于不穩(wěn)定的 的蛋白結(jié)合率的測定。如果用微量超過濾裝置，蛋白用量可少，故可用于在體的血漿蛋白結(jié)合率測定，但用量少的情況下，要特別注意藥物與膜結(jié)合的問題，以及濾膜的孔徑問題。缺點比較費時，通常需要 48 小時左右才能達(dá)到平衡， 故最好是在低溫環(huán)境下進(jìn)行（以防蛋白質(zhì)可能被破壞）。對不穩(wěn)定的 不合適，易被血漿中酶代謝的藥不合適。不同型號的濾過膜，超濾時間，不同注意事項（1） 道南（Donnan）效應(yīng)：由于蛋白質(zhì)和 均帶電荷，這樣膜兩側(cè) 濃度即使在透析達(dá)到平衡后也Donnan）效應(yīng)。處理方法是采用高

5、濃度的緩沖液或加中性鹽溶液，可以最大限度地降低這種效應(yīng)。（2） 在半透膜上有無保留：與膜的吸附影響因素較多，結(jié)合程度取決于的特點及膜的化學(xué)特性，當(dāng)結(jié)合程度很高時，就會對結(jié)果影響較大，所以必須重視。解決辦法是設(shè)立一個對照組， 與半透膜的吸附程度，如果吸附嚴(yán)重，就應(yīng)該考慮換膜或者采用其他研究方法。（3） 空白干擾：有時從透析膜上溶解下來的一些成分會影響 的測定，如用紫外或熒光法，因此在實驗之前應(yīng)該對膜進(jìn)行預(yù)處理，盡可能去除空白干擾。（4） 膜完整性檢驗：透析結(jié)束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn)定性，如有蛋白溢出，需換膜重復(fù)實驗。（5） 當(dāng) 在水中不穩(wěn)定或者易被血漿中酶代謝（1）

6、 不同型號的濾過膜對結(jié)合率測定結(jié)果的影響。隨著超濾膜截留蛋白量的增大而結(jié)合率降低，可能是此類膜在同條件下超濾時，有部分小量蛋白及其結(jié)合的滲漏過膜，使濾過液中的表觀游離濃度增大，即測得的游離濃度增高，因此蛋白結(jié)合率會比真實值偏低。（2） 不同的超濾時間對結(jié)合率的影響。有實驗結(jié)果表明，隨著超濾時間的延長，結(jié)合率也有所增加， 可能是隨超濾時間增長，濾過液容量增多，當(dāng)小 溶劑留出量增加時，超濾液中的游離濃度因稀釋而降低，因此測得的蛋白結(jié)合率會比真實值偏高。（3） 不同 下超濾對結(jié)合率的影響。 對結(jié)合率的影響是雙向的。隨著超濾時所受 增大，即離心轉(zhuǎn)速增加時，蛋白結(jié)合率會增大，因為 大而使 的溶劑 透過濾

7、膜。隨著超濾 的增加，雖然溶劑濾出量有所增加，但當(dāng)濾過 超過一定程度時會使部分 蛋白結(jié)合物也滲漏過膜，這時濾出液中 相對濃度會增高，使 蛋白結(jié)合率降低。因此，超濾時，應(yīng)根據(jù)樣品性質(zhì)和需要收集的超濾液體積，確定超濾速度和時間，一般超濾速度為 3 000 10 000rpm，超濾時間為1025min。超濾液與超濾前蛋白質(zhì)溶液體積之比不應(yīng)太大(一般比值為 0. 30. 6)否則，蛋白質(zhì)溶液因超濾而過分濃縮，引起 與蛋5、 常見外排轉(zhuǎn)運體有哪些？試述轉(zhuǎn)運體與多藥耐藥的關(guān)系？（1）常見的外排轉(zhuǎn)運體有：P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-GP）5 種多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug-ass

8、ociated protein, MRP15）protein, BCRP）耐藥蛋白（breast cancer(2) 轉(zhuǎn)運體與多藥耐藥的關(guān)系細(xì)胞與接觸后，由于高度表達(dá)一類糖蛋白，即外排轉(zhuǎn)運載體，促進(jìn)外排，降低細(xì)胞內(nèi)藥物的蓄積，通過降低攝取、增加去毒功能、改變靶蛋白、增加外排等方式產(chǎn)生使細(xì)胞耐藥性。第五章1、從米氏方程說明非線性消除的藥代動力學(xué)特點？2、若某存在非線性消除現(xiàn)象，如何設(shè)計一個試驗予以證實？(1) LogCt 圖形觀察法靜注后，作 logCt 圖:若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動力學(xué)若為直線或下凹曲線可初步為線性動力學(xué)(2)面積法對同一受試者給予不同的劑量，分別計算 AUC 值：

9、若 AUC 與 X0 呈比例線性否則非線性：若 AUC 隨劑量增加較快可考慮為非線性消除；若 AUC 隨劑量增加較慢，外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。，試分別列出口服、靜注和靜滴給藥后血藥濃度變化的速度3、對于非線性消除的方程？4、若在體內(nèi)非線性吸收、結(jié)合或消除，分析大劑量給藥后其血藥濃度分別出現(xiàn)什么變化？第七章1、生物利用度和生物等效性的概念？1.生物利用度的定義：的活性成分從制劑中吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對速度和程度（以 AUC 表示）。以靜脈給藥為標(biāo)準(zhǔn)：絕對生物利用度，以其他給藥途徑為標(biāo)準(zhǔn)：相對生物利用度。2.生物等效性的定義：指藥學(xué)等效制劑或可替換在相同實驗條件下，服用相同

10、劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異，無統(tǒng)計學(xué)意義（書上：生物等效性評價是基于與已上市的相應(yīng)的同種類型制劑的比較，是指兩個不同的制劑（但其成分制劑的類型相同）的吸收速率和程度統(tǒng)計學(xué)上的比較，即在一定的概率水平上，仿制制劑與被仿制制劑的藥動學(xué)參數(shù)的差異是否在規(guī)定的范圍內(nèi)。2、雙側(cè) t 檢驗和 90%置信區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)條件？雙側(cè)t 檢驗：回歸參數(shù)的顯著性檢驗當(dāng)?shù)玫交貧w參數(shù)的估計值后，所關(guān)心的就是解釋變量與被解釋變量之間是否真的存在回歸關(guān)系。主要是檢驗 b1 是否為零。通常用樣本計算的 的值不等于零，但應(yīng)檢驗這是否與b1 = 0 存在統(tǒng)計顯著性差異。原假設(shè)和備擇假設(shè)分別是 H0：b1 = 0；H1：b1

11、¹ 0。此檢驗為雙側(cè)檢驗。所用統(tǒng)計量是 t。在 H0 成立條件下，時，不宜用此法。（6）應(yīng)防止蛋白質(zhì)的破壞。白結(jié)合常數(shù)變化。根據(jù)量大小，選擇適宜孔徑的濾膜，注意濾膜的吸附問題過濾速度要適當(dāng)快過濾量不宜過多，以免打破和血漿蛋白原有的平衡。其中T 表示樣本容量，2 表示被估參數(shù)個數(shù)。統(tǒng)計量t 服從（T-2）個自由度的t 分布。檢驗規(guī)則是若用樣本計算的 | t | £ ta (T-2) ，則結(jié)論是接受 H0；若用樣本計算的 | t | > ta (T-2) ，則結(jié)論是拒絕 H0。ta (T-2) 是臨界值。 圖 2.4 t 檢驗判別規(guī)則檢驗 b0 是否為零的過程如下。給出原

12、假設(shè)和備擇假設(shè) H0：b0 = 0； H1：b0 ¹ 0此檢驗為雙側(cè)檢驗。所用統(tǒng)計量是 t。t 檢驗的適用條件(1) 已知一個總體均數(shù)；(2) 可得到一個樣本均數(shù)及該樣本標(biāo)準(zhǔn)差；(3 樣本來自正態(tài)或近似正態(tài)總體。置信區(qū)間是指由樣本統(tǒng)計量所構(gòu)造的總體參數(shù)的估計區(qū)間。在統(tǒng)計學(xué)中，一個概率樣本的置信區(qū)間（Confidence interval）是對這個樣本的某個總體參數(shù)的區(qū)間估計。置信區(qū)間展現(xiàn)的是這個參數(shù)的真實值有一定概率落在測量結(jié)果的周圍的程度。置信區(qū)間給出的是被測量參數(shù)的測量值的程度，即前面所要求的“一定概率”。這個概率被稱為置信水平。舉例來說，如果在一次大選中的支持率為 55%，而置

13、信水平 0.95 上的置信區(qū)間是（50%,60%），那么他的真實支持率有百分之九十五的機率落在百分之五十和百分之六十之間，因此他的真實支持率不足一半的可能性小于百分之 2.5。 如例子中一樣，置信水平一般用百分比表示，因此置信水平 0.95 上的置信空間也可以表達(dá)為：95%置信區(qū)間。置信區(qū)間的兩端被稱為置信極限。對一個給定情形的估計來說，置信水平越高，所對應(yīng)的置信區(qū)間就會越大。對置信區(qū)間的計算通常要求對估計過程的假設(shè)（因此屬于參數(shù)統(tǒng)計），比如說假設(shè)估計的誤差是成正態(tài)分布的。置信區(qū)間只在頻率統(tǒng)計中使用。在貝葉斯統(tǒng)計中的對應(yīng)概念是區(qū)間。但是區(qū)間和置信區(qū)間是建立在不同的概念基礎(chǔ)上的，因此一般上說取值

14、一樣。1、對于具有特定的發(fā)生概率的隨量，其特定的價值區(qū)間一個確定的數(shù)值范圍（“一個區(qū)間”）。2、在一定置信水 ，以測量結(jié)果為中心，包括總體均值在內(nèi)的范圍。3、該區(qū)間包含了參數(shù) 真值的程度。4、參數(shù)的置信區(qū)間可以通過點估計量構(gòu)造，也可以通過假設(shè)檢驗構(gòu)造。3、評價生物等效性的三個參數(shù) AUC、 Cmax、Tmax？雙單側(cè) t 檢驗 t1 𝑡1𝛼（入）t2 𝑡1𝛼（入） 同時成立AUC:R=xt/xR 80% 125%90%置信區(qū)間法t1 𝑡1𝛼（入）t2 𝑡1𝛼（入） 同

15、時成立R=xt/xR 70% 143%Cmax 雙單側(cè) t 檢驗90%置信區(qū)間法TmaxWilcoxon 方法 s> 𝑠𝛼4、緩控釋制劑，兩個標(biāo)準(zhǔn)（參比常釋、參比緩釋）？單劑量，多劑量指標(biāo)評價指標(biāo)評價單劑量AUCCmax T1/2R（HVDT/HDTR）緩釋制劑與常釋制劑生物等效緩釋制劑常釋制劑緩釋制劑常釋制劑>1多劑量 給藥次數(shù)𝑪𝒔𝒔𝒎𝒂𝒙𝑪𝒔𝒔𝒎𝒊𝒏FDCa

16、v緩釋制劑常釋制劑緩釋制劑常釋制劑緩釋制劑與常釋制劑相當(dāng)緩釋制劑與常釋制劑相當(dāng)緩釋制劑與常釋制劑生物等效5、波動性，飲食（多劑量）？波動系數(shù) FD 研究緩控釋制劑得到穩(wěn)態(tài)時的波動情況，F(xiàn)D= Cav 為坪濃度，Cav=AUCss/（𝐶𝑠𝑠 𝐶𝑠𝑠）/𝐶𝑚𝑎𝑥𝑚𝑖𝑛𝑎𝑣與常釋制劑相比，在減少給藥次數(shù)的情況下，緩控釋制劑的 FD 不應(yīng)大于常釋制劑的 FD。飲食:

17、尤其是要研究高脂飲食對緩控釋制劑的影響，空腹給藥的 AUC 和 Cmax 的差異不超過 20%則效應(yīng)可忽略不計。6、了解雙交叉實驗？第八章1、何謂臨床藥代動力學(xué)？其研究目的是什么？2、試從吸收、分布、代謝、排泄角度分析老年人對代謝能力的變化？吸收：老年人胃液機能降低，胃內(nèi) PH 上升，消化道運動性能降低，腸粘膜細(xì)胞減少，胃腸道血流量下降，不利于的吸收。分布：增大，血漿蛋白的濃度下降，血漿蛋白結(jié)合率下降，游離濃度增加，向組織分布濃度增加。代謝:P450 酶活性降低，使機體對代謝能力降低。排泄：腎血流量減少，導(dǎo)致腎小球濾過率降低，的腎消除減慢，在機體的半衰期延長，此外，腎小管對的能力下降。除以上兩

18、種，和血漿蛋白結(jié)合率下降，游離增多引起腎小球濾過量增加。3、肝腎疾患對肝功能不全：代謝分別會產(chǎn)生哪些影響？1、 對代謝酶活性：對 P450 酶活性有不同程度的影響，有些肝病使之活性降低。使代謝速度變慢2、 對離血漿蛋白結(jié)合影響：肝臟是血漿蛋白的場所，血漿蛋白結(jié)合率低，使游濃度增加，會對的肝代謝產(chǎn)生影響。腎功能不全：水溶性的半衰期變長，某些代謝產(chǎn)物在體內(nèi)，產(chǎn)生毒副作用，此外，血漿蛋白濃度會降低，對血漿蛋白結(jié)合率高的會有影響，游離增加，促進(jìn)的代謝排泄，在體內(nèi)的分布容積增大。4、 試述新藥 I 期臨床研究中代謝動力學(xué)的設(shè)計要點？5、 何謂群體藥代動？群體藥代動參數(shù)可分為哪幾類？將經(jīng)典藥動學(xué)理論與統(tǒng)計

19、模型結(jié)合起來而提出的一種藥動學(xué)理論，它可以將的個體特征與動力學(xué)參數(shù)起來，并作為臨床化給藥的依據(jù)。6、 試述腎衰給藥劑量的調(diào)整？體重×(144)1、由肌酐清除率算用藥劑量。Clcr=CLcr ml/min，Cc mg/100ml 體71𝑐𝑐重 kg。2、k=aCLcr+knr(X0)𝑘3、= 𝐾即(𝑋𝑂)(𝑋0)正常(𝑋0)正常 𝑘正常𝑘正常第九章1、藥效模型 3 大特點？2、 血藥濃度藥效曲線，滯后、含義？的作用機制決定的，血

20、中游離任然存在作用效應(yīng)。3、參數(shù)Emax：物的最大效應(yīng)。EC50 ：生 50%最大效應(yīng)的濃度到達(dá)作用的靶需要時間，即使在血漿中消除，s：陡度參數(shù)，決定效應(yīng)曲線的斜率或陡度，無曲線變陡，趨近s 型，同時最大效應(yīng)增大。當(dāng) s1 時曲線較平坦，當(dāng) s1 時，為時間的倒數(shù)，當(dāng) keo時，無明顯滯后，當(dāng)Keo：物從效應(yīng)室中消除的速率常數(shù)， < keo < 時，在消除相時從效應(yīng)室消除與其在血漿中消除相平行。keo < 時，在效應(yīng)室中的滯留時間長于在血漿中的滯留時間。3、 效應(yīng)指標(biāo)分類：替代終指標(biāo)，Biomaker（療效、相關(guān)性），臨床終指標(biāo)（了解）生物標(biāo)志物：biomaker替代終指標(biāo)，

21、surrogate，重現(xiàn)性，靈敏度，CD4 計數(shù)， 臨床終指標(biāo)：有效性，安全性，治愈或降低載量4、pk/pD 問題，不是直接可逆、不是作用機制，局限性。第十二章？1、體內(nèi)代謝與體外實驗不一致的(1) 首過消除強 or 代謝太快，t1/2 太短(2) 不易通過腸粘膜被吸收，導(dǎo)致生物利用度太低(3)不易通過生物膜而進(jìn)入靶發(fā)揮療效(4)載體內(nèi)形成毒性代謝物2、ADME(1) 吸收的特性：速度cmax、tmax; 程度AUC、F 絕對(2) 組織分布特性、血漿蛋白結(jié)合率(3) 代謝特性代謝物的結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)化途徑、動力學(xué)(4)排泄特性途徑、速率、量3、臨床試驗，動物劑量的選擇，實驗設(shè)計動物健康成年首選應(yīng)盡可

22、能與藥效學(xué)、毒理學(xué)所用的一致盡量在清醒狀態(tài)下實驗，從同一動物多次采樣。選用兩種的動物，一種嚙齒、一種非嚙齒，目的是了解種屬差異體內(nèi)過程是否存在雌雄兼用，了內(nèi)過程是否存在明顯的差異口服不宜選用兔等食草動物劑量：設(shè)置至少 3 個劑量組：高劑量最好接近最小劑量中劑量相當(dāng)于有效劑量給藥方式和途徑盡量與臨床用藥一致，大動物應(yīng)用與臨床一致的劑型4、 采樣點設(shè)計，藥時曲線藥時曲線動物數(shù)：每個時間點5 個動物。最好從同一動物多次取樣，避免用多只動物合并樣本。動物雌雄各半，若發(fā)現(xiàn)存在明顯體內(nèi)的藥動學(xué)差異。差異，應(yīng)增加動物數(shù)雌雄動物采樣點：完整的藥時曲線應(yīng)包含：吸收分布項、平衡項、消除項，采樣點的設(shè)計應(yīng)兼顧到這三

23、個時相采樣時間：首選 35 個 t1/2，每個時相 34 個點低濃度時，即到 35 個 t1/2 時濃度過低檢測不出來時，可持續(xù)到 cmax 的 1/101/205、 評價吸收的指標(biāo)和參數(shù)吸收速度：cmax、tmax 反映，吸收速度tmaxcmax,要保證 cmax 在治療窗內(nèi)吸收程度：AUC 反映，外給的由 F 絕對反映（但也是通過 AUC）6、 分布：兩種方法，色譜，放射自顯影，藥效，毒性靶色譜 or 同位素放標(biāo)組織分布實驗主要是了解在全身各組織的分布情況。用大鼠/小鼠以有效劑量給藥，參考藥時曲線，分別在三個時相各選 1 個時間點取樣，每個時間點至少 5個動物數(shù)據(jù)，測定在 13 各組織的濃

24、度，特別關(guān)注在靶的分布。若某組織藥濃較高、持續(xù)時間較長，應(yīng)研究其毒理及體內(nèi)蓄積情況。7、 血漿蛋白結(jié)合率影響因素，方法結(jié)合型無法通過生物膜，且暫時失活，但其與血漿蛋白的結(jié)合是疏松可逆的，可看成是的一種儲存形式。血漿蛋白結(jié)合試驗方法平衡透析法、超過濾法、分配平衡法（少用）蛋白結(jié)合率%=(ct-cf)/ct*100%Ct游離型+結(jié)合型 cf游離型至少進(jìn)行 3 個濃度了解8、 排泄，物料平衡（概念）方式原藥、代謝物主要途徑尿、膽汁、糞，呼吸道、唾液、汗液主要腎9、肝腸循環(huán)：膽汁排泄高，腸吸收好10、代謝酶：肝臟為的主要代謝部位，含有許多相代謝酶及相代謝酶；此外許多肝外組織（小腸、肺、腎等）也參與了的

25、代謝。在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要有兩步驟：第一步稱為相代謝主要是氧化、還原、水解；第二步為相代謝主要是結(jié)合一些內(nèi)源性物質(zhì)或甲基化、乙?；?，進(jìn)而被排除體外代謝部位，肝，腸代謝酶，I 相代謝，催化氧還，結(jié)果差異大II 相代謝，結(jié)合，一致活性減少，極性增加。11、CYP450.酶生物特性1) P450酶是一個多功能的酶系。2) P450酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強。3) P450酶存在明顯的種屬、和的差異。4) P450酶具有多型性，它是一個超級大5) P450酶具有多態(tài)性：可分為快代謝型RM，慢代謝性SM，強代謝型EM，弱代謝型PM6) P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性12、影響代謝因素代謝相互作用誘導(dǎo)&抑制種屬差異差異遺傳變異病理狀態(tài)肝功能受損13、臨床藥、生物藥品分析的特點+方法選擇（小、大）色譜法：HPLC、GC、色-質(zhì)聯(lián)用（LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS）；此法適用于絕大多數(shù)藥品的測定。免疫學(xué)方法：放射免疫分析法RIA，酶免疫分析法，