糖尿病性心肌缺血再灌注損傷因素及治療進展

1、糖尿病性心肌缺血再灌注損傷因素及治療進展         【關鍵詞】  糖尿病   關鍵詞：糖尿?。恍募〔?；缺血；再灌注損傷；心肌保護                             

2、0; 糖尿病是心血管疾病最常見的易患因素之一，也是心血管疾患并發(fā)心肌梗死高死亡率獨立的高危因素1。本文就糖尿病性心肌病的病理生理、缺血/再灌注(I/R)對其的影響及治療進展進行闡述。1 糖尿病性心肌病的病理生理1型糖尿?。ㄒ葝u素依賴性糖尿病Insulin-dependent Diabetes Mellitus:IDDM）是因為體內(nèi)胰島素絕對不足；2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病Non-insulin-dependent Diabetes Mellitus:NIDDM）是由于體內(nèi)胰島素的相對不足并存在胰島素抵抗。然而它們均因糖、脂等代謝異常，大量氧自由基的產(chǎn)生以及心肌細胞內(nèi)鈣的超載而引起心肌壁內(nèi)

3、微小動脈的內(nèi)皮和血管周膜纖維化、血管間質(zhì)內(nèi)PAS陽性物質(zhì)沉積以及小動脈瘤的形成等而產(chǎn)生的一種特征性的糖尿病性心肌病變。1 糖代謝異常                高血糖及其代謝異常在糖尿病性心肌病的發(fā)展過程中起著非常重要的作用。在急性糖尿病動物實驗中發(fā)現(xiàn)：血糖25 mmol/L 57天，心臟會出現(xiàn)糖尿病性心肌病病變（Schaffer等 1997）。另外，高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）均可引起心肌微血管內(nèi)皮細胞粘附因子-1（VCAm-1）

4、的表達升高，再引起血中TNF-升高，并產(chǎn)生大量的氧自由基，最終導致心肌微血管內(nèi)皮細胞受損2。2 脂類代謝異常               糖尿病的高脂血癥以及ATP能量代謝紊亂，引起低密度脂蛋白（LDL）氧化增高但又不能被LDL受體識別而被降解，從而導致劇毒的LDL在體內(nèi)蓄積，使心肌細胞的功能受損。3 鈣的超載            &#

5、160;  由于代謝紊亂，導致糖尿病心肌細胞內(nèi)代謝性酸中毒，而且，心肌纖維膜對鈣的敏感性降低以及肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵功能失調(diào)，從而導致心肌細胞內(nèi)鈣超載，對心功能產(chǎn)生非常有害的影響3。綜上所述，糖尿病性心肌病因上述原因?qū)е滦墓δ苁軗p表現(xiàn)：(1)心肌的舒張功能受損，收縮功能下降；(2)晚期因左心室肥厚，使左心室等容舒張期（LVRT）縮短；(3)左心室射血期（LVET）也明顯縮短；以上均使心功能更進一步降低，這是I/R對糖尿病性心肌極不利的病理生理學基礎4。2  I/R對糖尿病性心臟損傷的影響因素盡管IDDM和NIDDM的心肌病發(fā)病機理有相似之處，然而其病因?qū)W和病理生理變化并不完全相同；并

6、且，IDDM個體的存活時間較NIDDM者短，其心血管的病變的程度也相對較輕。糖尿病性心臟對I/R損傷的程度是增加還是降低？至今，無論是動物模型還是臨床資料并不完全一致。有學者通過正常和糖尿?。ㄓ蒘TZ或四氧嘧啶誘導）的在體或離體心臟I/R的動物實驗發(fā)現(xiàn)：糖尿病大鼠的心臟對I/R損傷可以產(chǎn)生一定的耐受性；但還有實驗證明：早期（2 w）糖尿病的心臟對I/R損傷有耐受性，而對超過8 w的糖尿病心臟會造成更大的損傷5 。臨床資料表明：糖尿病性心肌病對I/R損傷的耐受性明顯降低，合并糖尿病的高血壓心臟患者較單純高血壓者心肌梗死的面積更大，死亡率也更高，而且該類患者再次發(fā)生心梗的患病率也更高,由此可見，I

7、/R對糖尿病性心臟會造成更大的損傷6,7。然而，I/R對糖尿病性心臟損傷的程度，還受多種因素的影響。2.1 胰島素和胰島素樣生長因子               胰島素對糖尿病性心臟I/R的影響，動物實驗和臨床觀察的結果并不一致。有學者認為：胰島素盡管能降低血糖，暫時糾正代謝紊亂，但不能延緩糖尿病性心肌病的進程8 ；而且，胰島素在心肌梗塞患者的治療中，它對心臟沒有保護作用9。與之相反，Ko等10在正常和I型糖尿病大鼠（STZ誘導，2 w）的離體心臟I/R的

8、實驗中發(fā)現(xiàn)：糖尿病大鼠在缺血20 min，再灌注后心臟功能的損傷較對照組低，這與它在缺血期心肌細胞可以保持較高的谷胱甘肽（GSH）有關，但缺血時間延長至40 min，再灌注后糖尿病組的心功能明顯受損，如先采用胰島素治療后，能明顯地減輕延長缺血時間至40 min的心功能的損害；而且，在臨床上：胰島素/極化液（GIK）能明顯地抑制TNF-和IL-6的產(chǎn)生，降低血液中的水平，并抑制巨噬細胞的遷移，抑制促炎細胞因子和自由基的產(chǎn)生，同時還能促進抗炎因子NO、IL-4和IL-10等的產(chǎn)生，因此，對糖尿病患者并發(fā)心肌梗死者，早期及時地使用胰島素或GIK液，對心肌細胞有明顯的保護作用，有利于促進心?；颊咴缙谛?/p>

9、臟功能的恢復11。此外，因高血糖可以糖基化腫瘤抑制因子53的C末端，激活心肌局部的RAS系統(tǒng)，使腎素原和AT-I的基因表達升高，而使心肌細胞內(nèi)血管緊張素-II（AT-II） 的含量升高，從而促進心肌細胞的凋亡12。IGF-I和IGF-IR結合，可以下調(diào)糖尿病心肌局部RAS系統(tǒng)的活性，下調(diào)53的基因表達，抑制糖尿病心肌細胞的凋亡，對心肌有保護作用13。2.2  中性粒細胞               Mcdonagh等14通過正常和糖尿?。⊿TZ誘

10、導）的Wistar大鼠的離體心臟在I/R的實驗中，在全心缺血5 min前，采用含同型血的灌注液（稀血液，Hct: 0.200）進行灌注后，缺血30 min，仍采用同種含血灌注液再灌注60 min。對復灌后心功能進行評分，結果表明：糖尿病組的心功能的恢復較正常組明顯降低，這可能與白細胞更易在糖尿病心肌的微血管內(nèi)聚集有關，在I/R過程中產(chǎn)生更多的氧自由基加重了心肌損傷。2.3  室性心律失常與HO-1 、COXBIII和ATPS6             &#

11、160; Csonka等15在正常和糖尿病大鼠的I/R的實驗中采用Northern雜交和RT-PCR等技術發(fā)現(xiàn)：心肌細胞內(nèi)血紅素合成酶-1（ HO-1）mRNA的表達下調(diào)可加重心肌再灌注后室性心律失常的發(fā)生率，反之而則可降低其發(fā)生率，而與其同功酶HO-2無關。另外，Szcndrei16等也利用上述方法進行正常和糖尿病的大鼠離體心臟I/R實驗發(fā)現(xiàn)：心肌細胞線粒體內(nèi)細胞色素-C亞基III（COXBIII）和ATP合成酶6（ATPS6）基因表達上調(diào)均可加重I/R后心室纖顫發(fā)生的發(fā)生率，而抑制兩基因表達后，能顯著降低心室纖顫的發(fā)生率，但COXBIII和ATPS6基因表達水平對心功能（HR、AF、CF及

12、LVDP等）無影響。2.4 ATP敏感性鉀通道               心肌缺血預處理（Ischemia Preconditioning :IPC）可以減輕正常心臟I/R的損傷，這與IPC激活心肌線粒體ATP敏感性鉀通道有關。Ravngerova等17和Kersten等18等分別采用正常和糖尿病的大鼠、狗的心臟進行IPC的實驗結果：IPC對糖尿病大鼠和狗心臟的I/R損傷均沒有保護作用。這可能因糖尿病或中等程度的高血糖（BS16.67mmol/L）取消了

13、這種保護作用，因胰島素絕對或相對缺乏不利于心肌細胞線粒體的ATP敏感性鉀通道開放19,20 。然而，也有不同觀點：Nieszner等21在使用降糖藥磺酰脲類格列苯脲（GLIB），它已被公認具有線粒體ATP敏感性鉀通道阻滯作用，經(jīng)它處理正常和糖尿病的大鼠，然后進行離體心臟的I/R實驗，其結果：GLIB抑制正常大鼠心臟的IPC對心肌的保護作用，高劑量的GLIB也抑制IPC對糖尿病心肌保護作用，而低劑量下，IPC可以對糖尿病心肌產(chǎn)生保護作用。另外，Takahashi等22利用正常和糖尿病（6 w）大鼠，糖尿病大鼠組又分為使用GLIB治療組和其對照組，它們的離體心臟分別先進行低流量灌注5 min，再全

14、心缺血25 min后，再灌注30 min，結果發(fā)現(xiàn)：復灌后，糖尿病組（使用或未使用GLIB）心肌釋放的CK的量較正常組明顯降低（P0.05），而未使用、使用GLIB的糖尿病組和正常組室性心律失常的發(fā)生率分別是52%、93%和100%（前組與后兩組比較，P均0.05），而IPC對糖尿病心臟也可以產(chǎn)生保護作用，由此可見，除ATP敏感性鉀通道參與I/R心肌保護外，是否還存在其它機制有待于進一步的探索。2.5 Mg2+和Ca2+               糖尿病

15、由于糖、脂類代謝異常引起心肌細胞內(nèi)代謝性酸中毒，         通過Na+-H+交換和Na+-Ca2+交換，引起細胞內(nèi)鈣的超載。并且，I/R后，細胞內(nèi)的Ca2+恢復又較慢，從而加重了心肌的I/R的損傷23。 至于細胞外Mg2+可以明顯地降低糖尿病在I/R后室性心律失常的發(fā)生率。Tosaki等24通過正常和糖尿病大鼠（8 w）的離體工作心臟的I/R的實驗，在缺血前使用ATP敏感性鉀通道開放劑克羅卡林（Cromakalim），全心缺血20 min，再灌注30 min后，心律失常的發(fā)生率由25%上升到92%（

16、灌注液中Mg2+的濃度是：1.2 mmol/L），而灌注液中Mg2+濃度分別為2.4、3.6、4.8 mmol/L時，室性心律失常的發(fā)生率分別是67%、42%和25%（與原來92%比P均0.05），因此，細胞外液適當濃度的鎂可以減少抗高血壓藥（ATP敏感性鉀通道開放劑）可能引起糖尿病室性心律失常的發(fā)生率。2.6 病程               I/R對1型和2型糖尿病心肌的損傷程度及心功能的恢復的好壞與其病程有關，病程越長，心肌的病變也更嚴重，則I/R對

17、心肌的損傷也更大。Aasum等5在糖尿病大鼠離體工作心臟的I/R的實驗中發(fā)現(xiàn)：6 w的糖尿病大鼠在復灌后心功能的恢復較好，而超過12 w，其心功能明顯減退，這與隨著病程的延長，出現(xiàn)了心室壁肥厚，減少了單位心肌面積的毛細血管的數(shù)量，引起心肌的收縮功能和其順應性均下降有關，也降低了其對I/R損傷的耐受性25。2.7 P選擇素               P選擇素（P-selectin）是由內(nèi)皮細胞和血小板生成的一種糖蛋白，通過血小板、內(nèi)皮細胞和多核粒細胞的相互

18、作用，介導心肌的I/R損傷。Hoshida等26通過高膽固醇喂養(yǎng)的遺傳性肥胖大鼠（ZDF）和瘦肉大鼠，進行I/R實驗：ZDF組心肌梗死面積明顯大于后者（P0.05），這與ZDF組的內(nèi)皮細胞的P選擇素的表達升高有關，因為它可以損傷心肌冠脈內(nèi)皮細胞，從而減少了Ach依賴性血管舒張因子的產(chǎn)生；另外，Jones等27利用正常和其同窩的II型糖尿病大鼠，結扎冠狀A前降支30 min后，再灌注2 h，結果表明：糖尿病大鼠心梗面積明顯大于其對照組（56.3±2.8)% vs(27.2±3.1)%,P0.05）。通過形態(tài)學觀察，糖尿病組心肌的微血管內(nèi)有3.1 胰島素和GIK &#

19、160;             胰島素或GIK對糖尿病性心臟病有、無保護作用有不同的觀點9，但在臨床上，對合并糖尿病高血壓患者心梗后早期及時地使用胰島素或GIK，均有利于減輕心肌及血管內(nèi)皮細胞水腫，促進心肌功能的恢復，有利于降低患者的死亡率28。3.2 抗氧化劑               1型和2型糖尿病因高血糖、糖基化終末產(chǎn)物AGE

20、s以及游離脂肪酸（FFA）可激活NF-kB，并通過P38MAPK、NH2-JuN/Akt通路、PKC信號轉(zhuǎn)導通路或山梨醇代謝通路等，改變心肌細胞的基因和蛋白質(zhì)的表達，引起心肌細胞的增生、分化，甚至凋亡等病理變化，從而導致糖尿病性心肌病的發(fā)生、發(fā)展，如使用抗氧化劑如：VitE、-硫辛酸、N-乙酰半胱氨酸等能延緩糖尿病性心肌病的進程，對糖尿病的心肌有保護作用29。3.3 醛糖還原酶抑制劑               Zopolrestat是一種醛糖還原酶抑制劑

21、，可抑制糖尿病的多元醇的異常代謝，能保持糖尿病在I/R過程中心肌細胞內(nèi)較低的NADH/NAD+，維持細胞內(nèi)較高的ATP，促進K+-Na+交換，從而抑制心肌細胞內(nèi)鈣超載，有利于減輕I/R對糖尿病性心肌的損傷。3.4 基因治療               糖尿病性心肌在I/R的損傷的程度更大與其再灌注后冠脈開放率低或無復流現(xiàn)象有關6。若采用單克隆抗體技術抑制C5a的生成，它可抑制白細胞的趨向性；或降低P-選擇素的表達，可抑制白細胞的滾動，抑制粘附分子-1（VC

22、Am-1）與內(nèi)皮細胞的粘附作用，減少NF-kB的表達，能減輕I/R對心肌的損傷30；還可以利用人的組織血管舒張素克隆技術抑制糖尿病心肌微血管內(nèi)皮細胞的凋亡，促進其再生，有利于提高心肌I/R后微血管的灌注，改善心肌的微循環(huán)，對I/R的心肌有保護作用。313.5 中藥               人參皂甙的單體成分是人參三醇，它可以擴張微循環(huán)，增強心肌的收縮力，在I/R中可減少氧自由基的產(chǎn)生、抗脂質(zhì)氧化作用，從而抑制心肌細胞的凋亡，促進心功能的恢復32。參附注

23、射液的主要成分是人參皂甙和黑附子，它可以降低血液的粘度，抑制血小板聚集，擴張冠脈，對心肌I/R損傷有一定的保護作用，但它對糖尿病性心肌I/R能否具有抗脂質(zhì)氧化、抑制心肌細胞凋亡及其機制等，有待于進一步的探索。4  展望目前，糖尿病合并高血壓心臟病是較常見的中老年性疾病之一，而且，越來越多的患者，尤其2型糖尿患者，他們可能經(jīng)歷體外轉(zhuǎn)流（CPB）心血管手術，但由于嚴重的糖尿病性心肌病變，降低了對I/R損傷的耐受性，因此，為提高糖尿病患者圍手術期的安全性，增強其心肌對I/R損傷的耐受力，積極探索心肌保護的理想藥物、合理的藥物配伍等較好的保護手段，具有重要的臨床意義。參考文獻： &

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