抗惡性腫瘤藥物

1、醫(yī)學(xué)課件園 第第3838章章抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥物Antineoplastic drugs基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 章國良章國良 電話：電話： 8280142182801421醫(yī)學(xué)課件園 一、 概 述手術(shù)治療手術(shù)治療放射治療放射治療 化學(xué)治療（藥物治療）化學(xué)治療（藥物治療）中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療惡性腫瘤傳統(tǒng)治療方法惡性腫瘤傳統(tǒng)治療方法惡性腫瘤治療的新進(jìn)展惡性腫瘤治療的新進(jìn)展生物治療：細(xì)胞因子，腫瘤疫苗基因治療：將目的基因、抑癌基因 導(dǎo)入靶細(xì)胞醫(yī)學(xué)課件園 二、抗腫瘤藥物的分類二、抗腫瘤藥物的分類1. 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑烷化劑抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥

2、抗代謝藥抗代謝藥抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素激素類激素類其他其他甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX),氟脲嘧啶(Fluorouracil,5-FU), 巰嘌呤(Mercaptopurine,6-MP),阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide), 塞替派(Thiotepa), 卡莫司汀(Carmustine),馬利蘭(Busulfan)放線菌素放線菌素D(Dactinnomycin D), 多柔比星(Doxorubicin),柔紅霉素Daunorubicin,DNR),博來霉素(Bieomycin),絲裂霉素(Mitomycin,MMC

3、),替卡霉素(Plicarmycin)長春長春(新新)堿堿(Vinblastine,VLB,VCR),紫杉醇紫杉醇(Paclitaxel), (羥)喜樹堿(Camptothecine),三尖杉酯堿(Harringtonine),順鉑順鉑(Cisplatin),卡鉑卡鉑(Carboplatin),維甲酸(retinoc acid), 三氧化二砷(Arsenic trioxide),門冬酰胺酶(L-Asparaginase)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素,雌激素,雄激素醫(yī)學(xué)課件園 二、抗腫瘤藥物的分類二、抗腫瘤藥物的分類2. 根據(jù)抗腫瘤作用機(jī)制分類根據(jù)抗腫瘤作用機(jī)制分類 干擾核酸生物合成干擾核酸生物合成:影

4、響影響DNA結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能:干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成合成:干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾蛋白質(zhì)合成與功能:調(diào)節(jié)激素平衡調(diào)節(jié)激素平衡:抗代謝藥抗代謝藥 烷化劑烷化劑, 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素, 拓?fù)涿敢种苿┩負(fù)涿敢种苿? 鉑類鉑類, 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素,抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥 激素類激素類細(xì)胞細(xì)胞增殖周期動力學(xué)增殖周期動力學(xué)機(jī)制機(jī)制三、抗腫瘤藥物的基本作用機(jī)制三、抗腫瘤藥物的基本作用機(jī)制干擾核酸生物合成干擾核酸生物合成影響影響DNA結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡調(diào)節(jié)激素平衡

5、四、常用的抗惡性腫瘤藥物四、常用的抗惡性腫瘤藥物1.干擾核酸生物合成（抗代謝藥）干擾核酸生物合成（抗代謝藥）1. 二氫葉酸還原酶抑制劑二氫葉酸還原酶抑制劑 絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制劑胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌,3. 嘌呤核苷酸合成抑制劑嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤巰嘌呤(6-MP): S-期；4. 核苷酸還原酶抑制劑核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲羥基脲(hydroxycarbamide,HU): S-期；慢粒；黑色素瘤。5. DNA多聚酶抑制劑多聚酶抑制劑 阿糖胞

6、苷阿糖胞苷(Ara-C): S-期；急非淋(急粒、單核細(xì)胞白血病)。甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX):兒童急性白血病;宮頸癌,卵巢癌,絨癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌?？ㄅ嗨麨I卡培他濱(capecitabine) 兒童急淋(維持治療),絨癌。硫鳥嘌呤醫(yī)學(xué)課件園 四、常用的抗惡性腫瘤藥物四、常用的抗惡性腫瘤藥物2. 影響影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物 特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。 作用機(jī)制：與作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、 羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)

7、結(jié)或脫嘌呤交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤 DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)和功能 損害損害/細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡 1） 烷化劑烷化劑2. 影響影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物烷化劑烷化劑分類及代表藥分類及代表藥環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺塞替哌塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：乙撐亞胺類， 乳腺癌,卵巢癌,肝癌; 可注射和腔內(nèi)給藥。骨髓抑制。2. 影響影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物烷化劑烷化劑分類及代表藥分類及代表藥白消安白消安亞硝脲類亞硝脲類 卡莫司汀卡莫司汀 (carmustine),洛莫司汀洛莫司汀 (lomustine), 司莫司汀司莫司汀

8、 (semustine);脂溶性高易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。骨髓抑制，肝毒性2） 破壞破壞DNA的抗生素類的抗生素類博來霉素博來霉素 (bleomycin):DNA結(jié)合結(jié)合DNA鏈斷裂鏈斷裂復(fù)制受阻；復(fù)制受阻；G2和和M期；期； 鱗狀上皮癌，淋巴瘤鱗狀上皮癌，淋巴瘤,睪丸癌睪丸癌,卵巢癌；卵巢癌；間質(zhì)性肺炎間質(zhì)性肺炎 纖維化。纖維化。2.影響影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物絲裂霉素絲裂霉素 (mitomycin)：生物還原烷化作用生物還原烷化作用(與與DNA雙鏈交叉雙鏈交叉聯(lián)結(jié)聯(lián)結(jié),抑制其復(fù)制抑制其復(fù)制;使使DNA斷裂斷裂);周期非特異性周期非特異性;廣譜；消化系癌、

9、肺癌、子宮頸癌、慢性白血病。廣譜；消化系癌、肺癌、子宮頸癌、慢性白血病。毒性大毒性大.3） 破壞破壞DNA的鉑類的鉑類順鉑順鉑 (cisplatin, DDP)：Pt2+與堿基與堿基(G、A、C)交叉聯(lián)結(jié)；交叉聯(lián)結(jié)；周期非特異性周期非特異性, 廣譜廣譜; 口服無效口服無效,靜注靜注;睪丸、卵巢、膀胱癌睪丸、卵巢、膀胱癌; 子宮內(nèi)膜、頭頸部癌；子宮內(nèi)膜、頭頸部癌； 腎和耳毒性。腎和耳毒性?？ㄣK卡鉑 (carboplatin) 2. 影響影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物依托泊苷依托泊苷( (etoposide)和和替尼泊苷替尼泊苷(teniposide)II； S和和G1期；期；(鬼臼毒

10、素半合成衍生物)睪丸癌、肺癌、兒童白血病睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）嬰兒單核白）4） 拓樸異構(gòu)酶（拓樸異構(gòu)酶（I或或II）抑制藥）抑制藥喜樹堿喜樹堿 (camptothecine)和和羥喜樹堿羥喜樹堿:I; S期期,G2 M ;胃腸癌、絨癌、急慢粒。胃腸癌、絨癌、急慢粒。3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物合成的藥物放線菌素放線菌素D (dactinomycin)：G1期期; G1C ; 拓?fù)涿竿負(fù)涿窱I ;腎母細(xì)胞瘤、絨癌、惡性葡萄胎。腎母細(xì)胞瘤、絨癌、惡性葡萄胎?！胺派湔倩胤派湔倩亍? 柔紅霉素柔紅霉素 (daunorubicin)和和多柔比星多柔比星(dox

11、orubicin): S和和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心臟毒性心臟毒性。 普卡霉素普卡霉素 (plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。低鈣血癥：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。低鈣血癥,肝毒性肝毒性.嵌入嵌入DNA堿基對堿基對,干擾轉(zhuǎn)錄過程干擾轉(zhuǎn)錄過程,阻止阻止RNA合成；合成；共性：共性：抗癌抗生素抗癌抗生素周期非特異性。周期非特異性。4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物微管裝配和紡錘絲形成微管裝配和紡錘絲形成 有絲分裂停止有絲分裂停止 (M期期) 1）微管蛋白活性抑制藥）微管蛋白活性抑制藥 長春堿長春堿 (vinblatine

12、)、長春新堿、長春新堿 (vincristine) 急性白急性白血病血病,惡性淋巴瘤惡性淋巴瘤,絨癌絨癌;外周神經(jīng)炎外周神經(jīng)炎.紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；紫杉烷二萜；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。2）干擾核蛋白體功能的藥物）干擾核蛋白體功能的藥物4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 三尖杉酯堿三尖杉酯堿 (harringtonine) ：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段抑制蛋白質(zhì)合成起始階段 核蛋白體分解核蛋白體分解釋出新釋出新生肽鏈生肽鏈有絲分裂有絲分裂 ；急粒急粒,急單急單(急非淋急非淋),淋

13、巴肉瘤淋巴肉瘤,肺癌肺癌; 心肌損害。心肌損害。 3） 影響氨基酸供應(yīng)的藥物影響氨基酸供應(yīng)的藥物 門冬酰胺酶門冬酰胺酶 (asparaginase):急淋；急淋；過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、 精神癥狀。精神癥狀。5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物補(bǔ)充或拮抗補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)平衡調(diào)節(jié)平衡 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 雌激素雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌 雄激素雄激素：晚期乳腺癌：晚期乳腺癌 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥:他莫昔芬他莫昔芬(tamoxifen) 乳腺癌乳腺癌 五、五、抗惡性腫瘤藥的用藥原則抗惡性腫瘤

14、藥的用藥原則 （1）序貫抑制）序貫抑制: 使用周期特異和非特異性藥物；使用周期特異和非特異性藥物； （2）同步化抑制）同步化抑制: 序貫使用周期特異性藥物。序貫使用周期特異性藥物。1. 細(xì)胞增殖動力學(xué)機(jī)制：細(xì)胞增殖動力學(xué)機(jī)制：2.生化機(jī)制生化機(jī)制(互補(bǔ)抑制互補(bǔ)抑制): 核酸合成核酸合成(Doxorubicin) + 細(xì)胞毒細(xì)胞毒(cyclophosphamide)DNA修復(fù)修復(fù) 3. 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng): 合用激素合用激素,長春新堿長春新堿,博來霉素博來霉素骨髓抑制骨髓抑制 4. 抗癌譜：抗癌譜：消化道腺癌消化道腺癌5-FU;鱗癌鱗癌MTX:骨肉瘤骨肉瘤Doxo 六、六、抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥

15、性抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥性骨髓抑制：除外激素類骨髓抑制：除外激素類,博來霉素博來霉素, 門冬酰胺酶門冬酰胺酶;消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 脫發(fā)脫發(fā) 一、毒性反應(yīng)一、毒性反應(yīng)1. 共有反應(yīng)共有反應(yīng) 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX 肝臟毒性：肝臟毒性：MTX、羥基脲、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類、鬼臼毒素類 腎和膀胱毒性：腎和膀胱毒性：CTX、順鉑、順鉑 神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶 過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇六、六、抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥性抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥性 （2）特有反應(yīng)）特有反應(yīng) 六、六、抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥性抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥性二、耐藥性二、耐藥性 天然耐藥性天然耐藥性(natural resistan