頭頸腫瘤的分子靶向治療

1、整理ppt 頭頸腫瘤的分子靶向治療頭頸腫瘤的分子靶向治療唐平章唐平章中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子靶向治療分子靶向治療 molecular targeted therapy 針對細(xì)胞癌變過程的受體或轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中關(guān)針對細(xì)胞癌變過程的受體或轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中關(guān)鍵的酶，從分子水平抑制腫瘤生長的治療鍵的酶，從分子水平抑制腫瘤生長的治療模式模式 以腫瘤細(xì)胞的特征分子為靶點，在發(fā)揮抗以腫瘤細(xì)胞的特征分子為靶點，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，減少了對正常細(xì)胞的毒腫瘤作用的同時，減少了對正常細(xì)胞的毒副作用。副作用。分子靶向藥物分子靶向藥物 根據(jù)藥物作用靶點及性質(zhì)根據(jù)藥物作用靶點及性質(zhì) EGFR酪氨酸激酶抑制

2、劑：吉非替尼（易瑞沙），酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼（易瑞沙），厄洛替尼（厄洛替尼（Tarceva） 抗抗EGFR單抗：西妥昔單抗（單抗：西妥昔單抗（ 愛必妥愛必妥） Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼（酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼（Glivic） EGFR抑制劑：貝伐單抗（抑制劑：貝伐單抗（Avastin） 抗抗CD20單抗：利妥昔單抗（美羅華）單抗：利妥昔單抗（美羅華） IGFR-1激酶抑制劑、激酶抑制劑、mTOR激酶抑制劑激酶抑制劑多靶點的靶向藥物多靶點的靶向藥物 舒尼替尼（舒尼替尼（Sunitinib，SU11248)多靶點酪氨多靶點酪氨酸激酶抑制劑酸激酶抑制劑 VEGFR、PDGF

3、R 索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib，多吉美）：多激酶抑制，多吉美）：多激酶抑制劑劑 抑制抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通信號傳導(dǎo)通 VEGFR、PDGFR 兩種單靶點藥物聯(lián)合應(yīng)用兩種單靶點藥物聯(lián)合應(yīng)用 貝伐單抗（貝伐單抗（ VEGF）+厄洛替尼（厄洛替尼（EGFR）用于頭頸腫瘤的靶向藥物用于頭頸腫瘤的靶向藥物 頭頸鱗癌頭頸鱗癌 西妥昔單抗（愛必妥）西妥昔單抗（愛必妥） 吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙） 厄洛替尼（特羅凱，厄洛替尼（特羅凱，Tarceva） 貝伐單抗（貝伐單抗（Avastin） 甲狀腺癌甲狀腺癌 索拉非尼（多吉美）索拉非尼（多吉美） 范得他尼（范得他尼（ZD647

4、4） fosbretabulin（Combretastatin A4 phosphate (CA-4P)） C225, CetuximabC225, Cetuximab， Erbitux,Erbitux,愛必妥愛必妥 EGFREGFR的的IgG1IgG1單克隆抗體單克隆抗體 EGFREGFR表達(dá)陽性抗腫瘤活性表達(dá)陽性抗腫瘤活性 顯著增強化療或放療的療效顯著增強化療或放療的療效 西妥昔單抗西妥昔單抗Cetuximab in recurrent/metastatic head and neck squamous cell cancer (SCC) disease trialsTrialPhaseC

5、aChemoRRPFS(m)OS(m)TrigoIISCCC22513%2.35.9HerbstIISCC CDDP + C22513%3.37.5BaselgaIISCC CDDP + C22510%2.86.1JCO 2005; 24: 5578, 5568 JCO 2004; 22: 488s 西妥昔單抗西妥昔單抗RT +/- Cetuximab (C)RT RT + C P-Value3 yr-OS 45% 55% 0.055 yr-OS 36.4% 45.6% 0.05Median 29.3 mos 49 mos 0.018CetuximabCetuximab組出現(xiàn)組出現(xiàn)2 2度以上

6、皮膚反應(yīng)的預(yù)度以上皮膚反應(yīng)的預(yù)后比未出現(xiàn)的好后比未出現(xiàn)的好NEJM 2006;354:567；Lancet Oncol. 2010,11:14. EXTREME: Overall SurvivalC225+Platinum+FUPlatinum+5-FUHRp-valuen=222n=22010.1ms7.4ms0.80.04結(jié)論：聯(lián)合西妥昔單抗方案較一線的鉑類結(jié)論：聯(lián)合西妥昔單抗方案較一線的鉑類化療方案能提高總體生存率化療方案能提高總體生存率NEJM 2008;359:1116西妥昔單抗西妥昔單抗v.1.2010 NCCN Guidelines 初治患者的同步放化療：初治患者的同步放化療：

7、順鉑（優(yōu)先，順鉑（優(yōu)先，類）類） 西妥昔單抗（西妥昔單抗（類）類） 復(fù)發(fā)、不可切除或轉(zhuǎn)移性癌復(fù)發(fā)、不可切除或轉(zhuǎn)移性癌 順鉑順鉑/卡鉑卡鉑5-Fu+西妥昔單抗（西妥昔單抗（類）類） 順鉑順鉑/西妥昔單抗西妥昔單抗Stage III & IV* SCC of : Oropharynx Hypopharynx LarynxStratify : Larynx Others N0N1,2a,2bN2c-3 KPS 60-80 90-100 3-D vs IMRT*RTOG H05221.Accelerated FX* + CDDP: 100 mg/m2, q3W X 22.Accelerated

8、 FX* + CDDP: 100 mg/m2, q3W X 2*3-D: AFX-CB (72 Gy/42 F/6 W) IMRT: 70 Gy/35 F/6W (BID x 5d)*Exclude T1 any Nand T2N1Cetuximab: 400 mg/m2, Wk -1250 mg/m2/w, Wks 2-8RANDOMIZE尼妥珠單抗尼妥珠單抗 Nimotuzumab, 泰欣生, h-R3 人源化單抗，EGFR，機制同西妥昔單抗 NCCN頭頸腫瘤實踐指南2009（中國版） 尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療鼻咽癌期：期：RT 尼妥珠單抗（尼妥珠單抗（N）黃曉東.中華腫瘤雜志. 2007,

9、3.197；*僅見于2009NCCN中國版指南 RTRT + N P n6770放療17周CR(%)51.5290.63P0.05 有效率PR+CR(%)90.91100P0.05 3y OS*77.6184.29P0.05期：期：RT 尼妥珠單抗（尼妥珠單抗（N）RTRT + N Pn1717放療17周CR(%)47.183.3P0.05聯(lián)合尼妥珠單抗能提高放射滅瘤效應(yīng)，聯(lián)合尼妥珠單抗能提高放射滅瘤效應(yīng)，但遠(yuǎn)期療效似乎無明顯影響但遠(yuǎn)期療效似乎無明顯影響吳仁瑞.癌癥. 2007,8. HNSCC:其他靶向藥物其他靶向藥物 吉非替尼（gefitinib，Iressa，易瑞沙） 厄洛替尼（erlo

10、tinib，特羅凱，Tarceva） 結(jié)果：結(jié)果： 多個多個 I/II期臨床結(jié)果，但療效欠期臨床結(jié)果，但療效欠理想，耐受性較好，皮膚反應(yīng)重者效果較理想，耐受性較好，皮膚反應(yīng)重者效果較好好 貝伐單抗（bevacizumab，Avastin） 結(jié)果：聯(lián)合厄洛替尼治療復(fù)發(fā)結(jié)果：聯(lián)合厄洛替尼治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌，中位生存頭頸鱗癌，中位生存7.1m，無進(jìn)展生存，無進(jìn)展生存4.1m，靶點磷酸化水平高者，靶點磷酸化水平高者CR率高率高Lancet Oncol. 2009,10(3):204 索拉非尼索拉非尼 sorafenib , Nexavar ，Bayer43-9006,多多吉美吉美 作用機制

11、作用機制 抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路 VEGFR、PDGFR-、Flt-3、c-Kit 十余項關(guān)于甲狀腺癌特別是未分化癌臨床十余項關(guān)于甲狀腺癌特別是未分化癌臨床試驗試驗索拉非尼治療PTC肺轉(zhuǎn)移62歲男性，甲狀腺乳頭狀癌肺轉(zhuǎn)移（I-131治療無效）索拉非尼治療獲部分緩解（A：治療前； B：治療3月； C：治療6月）陳立波.中國醫(yī)學(xué)論壇報. 2010,2索拉非尼治療PTC肺轉(zhuǎn)移甲狀腺乳頭狀癌肺轉(zhuǎn)移（I-131治療無效）索拉非尼治療3月后獲完全緩解陳立波.中國醫(yī)學(xué)論壇報. 2010,2期：索拉非尼治療甲狀腺癌期：索拉非尼治療甲狀腺癌AuthornPRSDPFS(w)Gupta-Abram

12、son V307(23%)16(53%)79Kloos RT416(15%)23(56%)60 入組條件：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、131I治療無效索拉非尼對轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌有效，對其索拉非尼對轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌有效，對其它病理類型的癌療效欠佳它病理類型的癌療效欠佳JCO 2008;26:4714；JCO 2009,27:1675. 范得他尼范得他尼 vandetanib，ZD6474，Zactima 多靶點酪氨酸激酶抑制劑 EGFR, RET酪氨酸激酶,VEGFR等 2006 年被批準(zhǔn)為治療甲狀腺髓樣癌的快速通道藥物 多項期臨床試驗關(guān)于甲狀腺髓樣癌和分化好的甲狀腺癌期：范得他尼治療髓樣癌期：范得他尼治療髓樣癌Au

13、thorn劑量PRSD (24w)Wells SA30300mg/d6(20%)16(53%)Robinson BG19100mg/d3(16%)10(53%) 局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遺傳性甲狀腺髓樣癌對髓樣癌有一定的治療效果對髓樣癌有一定的治療效果J Clin Endocinol Metab 2010;6；JCO 2010,28:767. Fosbretabulin Fosbretabulin, Combretastatin A4 phosphate, CA-4P 從南非灌木中提取的活性成分從南非灌木中提取的活性成分 特異性靶向聚集于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑特異性靶向聚集于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制微管蛋白聚合和有絲分裂制微管蛋白聚合和有絲分裂 CA-4P治療甲狀腺未分化癌治療甲狀腺未分化癌 期，單藥治療期，單藥治療 26例局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未分化癌患者例局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未分化癌患者 沒有沒有CR/PR 7例例(27.7%)SD ,中位生存期中位生存期12.3m 全組中位生存期全組中位生存期4.7m，6月和月和1年生存率年生存率分別為分別為34%、23% Thyroid. 2009,19(3):233. 總結(jié)總結(jié) 目前僅目前僅EG