抗老年性癡呆和帕金森病藥

1、抗老年性癡呆和帕金森病藥2腦345人腦分區(qū)6腦結(jié)構(gòu)1000億神經(jīng)細(xì)胞組成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)突觸7突觸結(jié)構(gòu)8興奮興奮excitation抑制抑制inhibition興奮性突觸去極化抑制性突觸超極化突觸分類9主要內(nèi)容一、抗老年癡呆藥物一、抗老年癡呆藥物背景介紹作用機(jī)理相關(guān)藥物小結(jié)二、抗帕金森病藥物二、抗帕金森病藥物背景介紹作用機(jī)理相關(guān)藥物小結(jié)10一、抗老年癡呆癥的藥物11老年性癡呆背景介紹(一) 阿爾茨海默癥阿爾茨海默癥 ：全球：全球3600萬(wàn)患者在在85歲以上的人群中，其發(fā)病率為歲以上的人群中，其發(fā)病率為40%，花費(fèi)達(dá)，花費(fèi)達(dá)1% GDP12老年性癡呆背景介紹（二）正常人大腦AD患者大腦13老年性癡呆背景

2、介紹（三）14n 年齡 n 基因已知的易感因素已知的易感因素 n 心血管疾病 n II型糖尿病n 氧化應(yīng)激n 炎癥n 其他因素潛在的易感因素潛在的易感因素阿爾茨海默病的易感因素NNHNH2NHNH15阿爾茨海默病病因?qū)W說(shuō)1、膽堿能缺失2、Beta淀粉樣蛋白沉積3、神經(jīng)元丟失4、氧化應(yīng)激5、炎癥6、其他16ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取 cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosph

3、orylcholineCa2+171819神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)與神經(jīng)再生刺激軸突生長(zhǎng)，豐富神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的合成，改善記憶能力，促進(jìn)神經(jīng)再生AIT-08220阿爾茨海默病治療策略神經(jīng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)營(yíng)養(yǎng)因子因子AChdeathAb bAChECholineneuronT生物活性類似物疫苗，化學(xué)清除劑抑制劑TT氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激炎癥等炎癥等抗氧化應(yīng)激抗氧化應(yīng)激非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥21n 膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑 n M受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑n 美金剛美金剛 （ NMDA受體阻斷劑受體阻斷劑 ） n 治療抑郁、焦慮和精神失常治療抑郁、焦慮和精神失常常用治療藥物常用治療藥物 n 抗氧化劑抗氧化劑n 癡呆疫苗癡呆疫苗 （CA

4、D106，I期，50%有效）n 非甾體類抗炎藥物非甾體類抗炎藥物 (NSAIDs) n 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類似物神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類似物 （n 其他治療其他治療“藥物藥物” 阿爾茨海默病的治療藥物（一）阿爾茨海默病的治療藥物（一）22ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取 cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+23n 膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑 常用治療常用治療

5、 用于治療輕、中度阿爾茨海默病用于治療輕、中度阿爾茨海默病n Razadyne (galantamine，加蘭他敏加蘭他敏) year 2001n Exelon (rivastigmine，利伐斯的明利伐斯的明) year 2000 n Aricept (donepezil，多奈哌嗪多奈哌嗪) year 1996n Cognex (tacrine，他克林他克林) year 1993 治療阿爾茨海默病的藥物（二）治療阿爾茨海默病的藥物（二）24治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑n 第一個(gè)被批準(zhǔn)用來(lái)治療第一個(gè)被批準(zhǔn)用來(lái)治療AD的藥物，的藥物，40%的患者在記憶的患者在

6、記憶 與認(rèn)知能力上取得中等程度的改善。與認(rèn)知能力上取得中等程度的改善。n 需每天給藥四次。需每天給藥四次。n 會(huì)出現(xiàn)惡心、腹痛等膽堿副作用。會(huì)出現(xiàn)惡心、腹痛等膽堿副作用。n 一些患者會(huì)出現(xiàn)肝中毒。一些患者會(huì)出現(xiàn)肝中毒。他克林他克林 多奈哌嗪、加蘭他敏、利伐斯的明多奈哌嗪、加蘭他敏、利伐斯的明 n 雖然藥效有限，但改善生活質(zhì)量方面比他克林強(qiáng)雖然藥效有限，但改善生活質(zhì)量方面比他克林強(qiáng) 石杉?jí)A甲石杉?jí)A甲 我國(guó)自主研制，副作用較小我國(guó)自主研制，副作用較小25治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑藥物抑制類型起效間隔主要副作用說(shuō)明他克林抑制AChE，激動(dòng)M和N受體，促進(jìn)腦內(nèi)Ac

7、h釋放6h6h膽堿能副作用，可導(dǎo)致肝中毒第一個(gè)對(duì)AD有效，需要監(jiān)測(cè)肝毒性多奈哌嗪作用短暫，可逆性影響AChE 選擇性24h24h輕微的膽堿能副作用-利伐斯的明緩慢而可逆的影響AChE8h8h持續(xù)使用而減弱的膽堿能副作用逐漸增加劑量以減少副作用加蘭他敏可逆性，非選擇性。還增加N型ACh受體的活化8h8h很少副作用AD治療首選藥26n Namenda (memantine 美金剛美金剛 )是是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療中、重度阿爾茨海默病的藥物批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療中、重度阿爾茨海默病的藥物 作用作用: 非競(jìng)爭(zhēng)性非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體阻斷劑受體阻斷劑治療阿爾茨海默病的藥物治療阿爾茨海默病的藥物 ( (

8、三三) )常用治療常用治療 阻斷由 NMDA受體介導(dǎo)谷氨酸的興奮性毒性作用增加NMDA 受體活性而增強(qiáng)海馬的突觸傳遞27乙酰膽堿受體M型受體型受體：M1M5N型受體：型受體：N1, N2 28治療阿爾茨海默病的藥物治療阿爾茨海默病的藥物 ( (四四) )占諾美林： 選擇M1受體激動(dòng)劑促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管：腦復(fù)新、丁咯地爾、吡啦西坦29小結(jié)阿爾茨海默癥病因?qū)W說(shuō)：阿爾茨海默癥病因?qū)W說(shuō)：膽堿能缺失、 Beta淀粉樣蛋白沉積等FDA批準(zhǔn)用藥：批準(zhǔn)用藥：乙酰膽堿酯酶抑制劑：他克林、多奈哌嗪、加蘭他敏、利伐斯的明 用于輕、中度阿爾茨海默癥治療美金剛：非競(jìng)爭(zhēng)型NMDA受體阻斷劑用于中、重度阿爾茨海默癥治療

9、30二、抗帕金森氏癥的藥物31帕金森病的臨床表現(xiàn) 1. 運(yùn)動(dòng)癥狀運(yùn)動(dòng)癥狀 靜止時(shí)震顫靜止時(shí)震顫 肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直 運(yùn)動(dòng)遲緩（自主活動(dòng)抑制）運(yùn)動(dòng)遲緩（自主活動(dòng)抑制） 姿勢(shì)步態(tài)異常姿勢(shì)步態(tài)異常322. 精神癥狀精神癥狀 反應(yīng)遲緩反應(yīng)遲緩 執(zhí)行能力差執(zhí)行能力差 癡呆癡呆 短期記憶能力喪失短期記憶能力喪失 抑郁、焦慮抑郁、焦慮3. 睡眠紊亂睡眠紊亂帕金森病的臨床表現(xiàn) 33黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的丟失帕金森病病理變化34多巴胺作用產(chǎn)生較多時(shí)，易產(chǎn)生快感:例如戀愛(ài)、購(gòu)物、吸煙等產(chǎn)生嚴(yán)重不中時(shí)，導(dǎo)致帕金森氏癥35（中腦）36（黑質(zhì)）（紋狀體）帕金森癥病因機(jī)制紋狀體與隨意運(yùn)動(dòng)的穩(wěn)定、肌張力的維持以及肢體姿勢(shì)的調(diào)節(jié)活動(dòng)有

10、關(guān)。此外，還與對(duì)本體感受器傳入的信息處理，即與無(wú)意識(shí)的運(yùn)動(dòng)反射控制有關(guān)。37PD病人中多巴胺與膽堿能平衡打破帕金森癥病因機(jī)制多巴胺抑制紋狀體神經(jīng)興奮膽堿促進(jìn)紋狀體神經(jīng)興奮1、補(bǔ)充多巴胺2、促多巴胺3、降低多巴胺代謝38(DOPAC)(DOPAC)(HVA)(HVA)( (二羥苯乙酸二羥苯乙酸) ) （高香草酸）（高香草酸）多巴胺在腦中的主要代謝途徑 COMT:兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 MAO:單胺氧化酶39一、多巴胺一、多巴胺 左旋多巴胺卡比多巴/左旋多巴(心寧美)二、促多巴胺藥二、促多巴胺藥 （金剛烷胺、溴隱亭、吡貝地爾）三、抑制多巴胺分解三、抑制多巴胺分解 MAO抑制劑 （司蘭吉米）COMT

11、抑制劑 （硝替卡朋）四、抗膽堿藥四、抗膽堿藥 （苯海索）五、神經(jīng)元再生五、神經(jīng)元再生帕金森病的治療藥物 40左旋多巴 抗帕金森病抗帕金森病對(duì)輕癥病人效果好，重癥較差起效慢，23周體征改善在給藥16月內(nèi)療效最強(qiáng) 治療34年后作用效果逐漸減弱甚至消失與卡比多巴聯(lián)用，可以促進(jìn)其吸收治療肝昏迷治療肝昏迷入腦后，合成NA，使肝昏迷患者清醒41n 非自主扭體運(yùn)動(dòng): 使用左旋多巴兩年后逐漸出現(xiàn) 出現(xiàn)在臉和四肢，治療效果達(dá)高峰時(shí)出現(xiàn)。 n “開(kāi)關(guān)現(xiàn)象” ：突然發(fā)生短暫少動(dòng)（關(guān)），自然恢復(fù)良好狀態(tài)（開(kāi)）左旋多巴不良反應(yīng)一、運(yùn)動(dòng)相關(guān)二、其他不良反應(yīng)42左旋多巴不良反應(yīng)一、運(yùn)動(dòng)相關(guān)二、其他不良反應(yīng)惡心和食欲缺乏 （

12、延腦催吐化學(xué)感受器D2受體）。 低血壓、心律失常。心理效應(yīng)：20%的患者可產(chǎn)生意識(shí)錯(cuò)亂。43 維生素B6是多巴脫羧酶輔基，能加速左旋多巴在肝中轉(zhuǎn)化成多巴胺，降低療效利舍平可耗竭黑質(zhì)紋狀體中多巴胺，降低左旋多巴療效 抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，降低療效，引起帕金森綜合征單胺氧化酶抑制劑可在體內(nèi)阻止多巴胺的降解，增強(qiáng)其效應(yīng)，但可導(dǎo)致心率加快及高血壓危象，不宜與本品同用。苯二氮萆類藥物和苯妥英鈉可拮抗本品的抗震顫麻痹作用，同用時(shí)應(yīng)注意44卡比多巴n作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)：n不透過(guò)血腦屏障n抑制外周左旋多巴脫羧作用n降低左旋多巴胺的副作用 n增加左旋多巴胺進(jìn)入中樞n降低多巴胺藥物使用量，合藥用量公為原來(lái)的1/5L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑45卡比多巴/左旋多巴 (Sinemet，心美寧)46促多巴胺藥金剛烷胺金剛烷胺 （Amantadine）促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺，抑制DA再攝取見(jiàn)效快，副作用少，但68周療效逐漸減弱溴隱亭溴隱亭 （ Bromocriptine ）D2受體激動(dòng)劑，易于通過(guò)BBB與左旋多巴合并用藥用藥末期失效和“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象的患者一線藥吡貝地爾吡貝地爾 （Piribedil）多巴胺能激動(dòng)劑,刺激大腦黑質(zhì)紋狀體突觸后的D2受體47抑制多巴胺分解司來(lái)吉蘭司來(lái)吉蘭 （ selegiline ）選擇性和不可逆性單胺氧化酶(簡(jiǎn)稱MAOI）抑制藥可降