解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥改過

1、1第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。 它們化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有共同的作用機(jī)制：抑制體內(nèi)前列腺素的合成。 由于有抗炎作用, , 且與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱非甾體類抗炎藥 (NSAIDs)(NSAIDs)。第一節(jié) 概 述3通過抑制環(huán)氧化酶(cycloxygenase,COX) (cycloxygenase,COX) 而抑制前列腺素(prostaglandins, PGs)(prostaglandins, PGs)的合成。從而緩解或消除PGs (PGs (特別是PGEPGE2 2) ) 的 致痛、致熱和致炎作用。 NSAIDsNSAI

2、Ds作用機(jī)制: : 451.1.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對正常人無影響。 正常體溫調(diào)節(jié): : 體溫調(diào)節(jié)中樞 散熱-3737o oC-C-產(chǎn)熱 發(fā)熱: : 病原體及其毒素 中性粒細(xì)胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源 中樞合成與釋放中樞合成與釋放PGPG 體溫調(diào)節(jié)中樞，調(diào)定點(diǎn)上調(diào) 這時產(chǎn)熱，散熱， 體溫。NSAIDsNSAIDs的藥理作用6 解熱機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞PGPG合成酶( (環(huán)氧酶COX-2)COX-2)，減少PGPG（特別是PGEPGE2 2）的合成，從而消除PGPG對體溫調(diào)定點(diǎn)的上調(diào)作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。7 腦室注入微量PGPG引起發(fā)熱，PGEPGE2 2致熱作用最

3、強(qiáng)。 其它致熱物引起發(fā)熱時，腦脊液中PGPG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍。 臨床上用PGPG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用 解熱鎮(zhèn)痛藥對內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用， 但對注射PGPG引起的發(fā)熱無效。 以上實(shí)驗說明PGPG和發(fā)熱有關(guān)。也說明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PGPG增多。PGPG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。 實(shí)驗依據(jù)8l中等程度鎮(zhèn)痛，臨床上常見的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等。無成癮性，廣泛應(yīng)用。 l對嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無效。 l不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應(yīng)用。 2.2.鎮(zhèn)痛作用9組織損傷和發(fā)炎時，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學(xué)物質(zhì)( (也是致炎物) )如緩激肽、PGP

4、G等。PGPG（E E1 1、E E2 2和F F22) )本身就可致痛。 單獨(dú)緩激肽能引起疼痛，PGPG可使緩激肽等致痛物致痛作用增強(qiáng)。在炎癥過程中，PGPG的釋放對炎性疼痛起放大作用。 解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥時PGPG的合成，阻斷PGPG本身的致痛作用和其對痛覺感受器的增敏作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛機(jī)制10l大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效。 l抗炎機(jī)制: : NSAIDs NSAIDs通過抑制PGsPGs合成和抑制某些細(xì)胞粘附因子的活性而產(chǎn)生抗炎作用. . 3.3.抗炎作用1112 損傷性化學(xué)、物理和生物因子 激活磷脂酶A A2 2(PLA(

5、PLA2 2) )、酰基水解酶（AHA)AHA)水解膜磷脂花生四烯酸PGs. PGs. 誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子(IL-1(IL-1、IL-6IL-6、 IL-8IL-8、TNFTNF）誘導(dǎo)COX-2COX-2表達(dá)PGsPGs131. 1. 水楊酸類- -阿司匹林 2. 2. 苯胺類- -對乙酰氨基酚 3. 3. 吲哚衍生物- -吲哚美辛 4. 4. 丙酸類- -萘普生 5. 5. 選擇性COX-2COX-2抑制劑- -塞來昔布 6. 6. 其他: : 保泰松 藥物分類 14阿司匹林(aspirin)(aspirin)又叫乙酰水楊酸。體內(nèi)過程：l阿司匹林口服后小部分在胃吸收， l大部分在小腸吸收，0.

6、5-20.5-2小時達(dá)峰濃度， l吸收后水解為水楊酸，以水楊酸的形式分布致全身， 第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑 一、水楊酸類 阿司匹林15 水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%80-90%，肝代謝能力有限， 小劑量水楊酸(1g (1g 以下) )按一級動力學(xué)進(jìn)行，半衰期2-32-3小時， 大于1g1g以上按零級動力學(xué)進(jìn)行，半衰期15-3015-30小時 ， 劑量再大時，血漿濃度急劇上升，突然出現(xiàn)中毒癥狀。 16 長期大量用藥治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時，根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)，監(jiān)測血濃。 水楊酸的排泄，受尿液pHpH的影響，堿性尿排出85%85%，酸性尿5%5%，服用碳酸氫鈉促進(jìn)排泄。 171.1.

7、解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)0.5g)即有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，增強(qiáng)散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對正常體溫沒有影響。 常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于輕、中度疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等，例APC(APC(復(fù)方阿司匹林) )。 作用及應(yīng)用18 大劑量( (最大耐受量：3 34g/4g/日）有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用，可使急性風(fēng)濕熱患者1-21-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解，血沉下降。能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風(fēng)濕熱。也是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前是首選藥。2. 2. 抗風(fēng)濕：19 抗血小板聚集, ,影響血栓形成( (小劑量)

8、)，主要是抑制TXATXA2 2( (血栓素) )的生成- -臨床用于血栓的預(yù)防。 TXATXA2 2-PGI-PGI2 2平衡 血小板： Cox-1Cox-1和TXATXA2 2合成酶TXATXA2 2 血栓形成 血管內(nèi)膜: Cox-2: Cox-2和PGIPGI2 2合成酶PGIPGI2 2 抑制血小板聚集. . 小劑量(40mg/(40mg/日) )即顯著減少TXATXA2 2而對PGIPGI2 2 沒有影響。用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病。3.3.抗血栓形成：20短期服用副作用少，長期大量應(yīng)用有不良反應(yīng)。 1.1.胃腸道反應(yīng)：n惡心、嘔吐，胃潰瘍、胃（無痛性）出血。因

9、抑制COX-1COX-1，干擾了 PGsPGs（PGEPGE2 2）對胃粘膜的保護(hù)作用。n阿司匹林刺激CTZCTZ致惡心、嘔吐。不良反應(yīng)212.2.凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。 3.3.過敏反應(yīng): : 蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對升高。 22水楊酸反應(yīng)：過量（5g/d)5g/d)可致中毒：頭昏、頭痛、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐、驚厥和昏迷。（i.v. NaHCOi.v. NaHCO3 3) ) 23抗 痛 風(fēng) 藥 痛風(fēng)是體內(nèi)代謝酶缺陷，嘌呤代謝紊亂，尿酸生成過多所引起的一類代謝性疾病。 分類：抑制尿酸生成的藥物：別嘌呤

10、促進(jìn)尿酸排泄的藥物：丙磺舒抑制痛風(fēng)炎癥的藥物：秋水仙堿2425 腦室注入微量PGPG引起發(fā)熱，PGEPGE2 2致熱作用最強(qiáng)。 其它致熱物引起發(fā)熱時，腦脊液中PGPG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍。 臨床上用PGPG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用 解熱鎮(zhèn)痛藥對內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用， 但對注射PGPG引起的發(fā)熱無效。 以上實(shí)驗說明PGPG和發(fā)熱有關(guān)。也說明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PGPG增多。PGPG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。 實(shí)驗依據(jù)2627 損傷性化學(xué)、物理和生物因子 激活磷脂酶A A2 2(PLA(PLA2 2) )、?；饷福ˋHA)AHA)水解膜磷脂花生四烯酸PGs. PGs. 誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子(IL-1(IL-1、IL-6IL-6、 IL-8IL-8、TNFTNF）誘導(dǎo)COX-2COX-2表達(dá)PGsPGs28阿司匹林(aspirin)(aspirin)又叫乙酰水楊酸。體內(nèi)過程：l阿司匹林口服后小部分在胃吸收， l大部分在小腸吸收，0.5-20.5-2小時達(dá)峰濃度， l吸收后水解為水楊酸，以水楊酸的形式分布致全身