第5章細(xì)胞通訊3

1、1酶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特點(diǎn)：特點(diǎn)：不需要信號偶聯(lián)蛋白不需要信號偶聯(lián)蛋白(G-(G-蛋白蛋白), ), 而是通過而是通過受體受體自身的蛋白激酶自身的蛋白激酶的活性來完成信號跨膜轉(zhuǎn)換；的活性來完成信號跨膜轉(zhuǎn)換；該通路對信號的反應(yīng)比較慢該通路對信號的反應(yīng)比較慢( (通常要幾小時(shí)通常要幾小時(shí)) )，并且需要許多細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)換步驟；并且需要許多細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)換步驟；通常與細(xì)胞分裂相關(guān)通常與細(xì)胞分裂相關(guān)。鳥苷酸環(huán)化酶受體和第二信使鳥苷酸環(huán)化酶受體和第二信使cGMPl 受體本身就是受體本身就是鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶，催化催化GTP產(chǎn)生產(chǎn)生cGMPl cGMP可激活蛋白激酶可激活蛋白激酶G l 蛋白激

2、酶蛋白激酶G可使特定蛋白的可使特定蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，從而引起細(xì)胞反應(yīng)從而引起細(xì)胞反應(yīng)l 表面受體和胞內(nèi)受體表面受體和胞內(nèi)受體 心鈉肽，腦鈉肽和心鈉肽，腦鈉肽和NO23受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶 (RTK)/Ras途徑途徑受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及類型受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及類型受體酪氨酸激酶是具有酪氨酸激酶活性的受體受體酪氨酸激酶是具有酪氨酸激酶活性的受體結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)： 跨膜區(qū)、細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域跨膜區(qū)、細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域?qū)械鞍椎睦野彼釟埢姿峄瘜械鞍椎睦野彼釟埢姿峄愋停喊l(fā)現(xiàn)類型：發(fā)現(xiàn)50多種不同的多種不同的RTK,大部分與生長因大部分與生長因子有關(guān)。

3、子有關(guān)。表皮生長因子受體表皮生長因子受體(Epidermal growth factor, EGF);胰島素受體胰島素受體(Insulin receptor)成纖維細(xì)胞生長因子受體（成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGF） 。4RTKRTK受受體體的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)表皮生長表皮生長因子受體因子受體神經(jīng)生長神經(jīng)生長因子受體因子受體胰島素胰島素受體受體血小板生長血小板生長因子受體因子受體5受體酪氨酸激酶的激活受體酪氨酸激酶的激活分為兩個(gè)階段：分為兩個(gè)階段： 兩個(gè)單體形成一個(gè)二聚體，并在細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾兩個(gè)單體形成一個(gè)二聚體，并在細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部磷酸化部磷酸化 二聚體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域裝配成一個(gè)復(fù)合結(jié)構(gòu)。二聚體的細(xì)

4、胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域裝配成一個(gè)復(fù)合結(jié)構(gòu)。細(xì)胞內(nèi)不同的受體酪氨酸激酶形成不同的細(xì)胞內(nèi)信細(xì)胞內(nèi)不同的受體酪氨酸激酶形成不同的細(xì)胞內(nèi)信號蛋白集群，產(chǎn)生不同的效應(yīng)，可激活號蛋白集群，產(chǎn)生不同的效應(yīng)，可激活磷脂酶磷脂酶C這種信號途徑通常要作用于細(xì)胞核，并細(xì)胞分裂或這種信號途徑通常要作用于細(xì)胞核，并細(xì)胞分裂或癌的發(fā)生有關(guān)。癌的發(fā)生有關(guān)。6受體酪氨酸激酶的激活受體酪氨酸激酶的激活7胰島素受體胰島素受體/胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)：2個(gè)個(gè) 和和 2個(gè)個(gè) 亞基，四聚體；亞基，四聚體； 鏈在膜外，具有與胰島素鏈在膜外，具有與胰島素結(jié)合的結(jié)構(gòu)域結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。 兩個(gè)兩個(gè)是跨膜蛋白，起信號轉(zhuǎn)是跨膜蛋白，起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

5、作用導(dǎo)作用 8胰島素受體的作用機(jī)制：胰島素受體的作用機(jī)制： 當(dāng)胰島素與受體的當(dāng)胰島素與受體的 亞基亞基結(jié)合結(jié)合并改變了并改變了 亞基亞基的構(gòu)型后，的構(gòu)型后，酪酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化后可催化2個(gè)反應(yīng)個(gè)反應(yīng)：使胞質(zhì)面的使胞質(zhì)面的 亞基中特異位點(diǎn)亞基中特異位點(diǎn)的的酪氨酸殘基磷酸化，也稱酪氨酸殘基磷酸化，也稱自自磷酸化磷酸化；使使胰島素受體底物（胰島素受體底物（IRS）上的）上的酪氨酸殘基磷酸化酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化的。磷酸化的IRS能夠結(jié)合并激活下游效應(yīng)物。能夠結(jié)合并激活下游效應(yīng)物。胰島素受體底物胰島素受體底物9SH2SH2結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域（SrcSrc同源結(jié)

6、構(gòu)域）同源結(jié)構(gòu)域）一種與一種與磷酸化酪氨酸基序磷酸化酪氨酸基序具具有高親和性的結(jié)合位點(diǎn)（氨有高親和性的結(jié)合位點(diǎn)（氨基酸序列）結(jié)構(gòu)域；基酸序列）結(jié)構(gòu)域；IRSIRS被胰島素受體磷酸化以被胰島素受體磷酸化以后，可作為一塊后，可作為一塊“磁鐵磁鐵”同同那些具有那些具有SH2SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合，根據(jù)所結(jié)合蛋白的具結(jié)合，根據(jù)所結(jié)合蛋白的具體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同的效應(yīng)體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同的效應(yīng)( (激激活酶活、改變構(gòu)型活酶活、改變構(gòu)型) )。10表皮生長因子受體（表皮生長因子受體（EGF）與）與RAS途徑途徑表皮生長因子受體表皮生長因子受體EGF受體是一種糖蛋白受體是一種糖蛋白,由由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成三個(gè)結(jié)

7、構(gòu)域組成: EGF結(jié)結(jié)合結(jié)構(gòu)域；跨膜區(qū)；蛋白合結(jié)構(gòu)域；跨膜區(qū)；蛋白激酶活性區(qū)域，位于質(zhì)膜激酶活性區(qū)域，位于質(zhì)膜的內(nèi)表面。的內(nèi)表面。受體受體C端有幾個(gè)含酪氨酸端有幾個(gè)含酪氨酸殘基的自身磷酸化部位和殘基的自身磷酸化部位和無活性的酪氨酸激酶。無活性的酪氨酸激酶。Ras的激活的激活 Ras是原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物，對細(xì)胞的生長、分是原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物，對細(xì)胞的生長、分化、細(xì)胞骨架、蛋白質(zhì)運(yùn)輸和分泌都有影響。屬化、細(xì)胞骨架、蛋白質(zhì)運(yùn)輸和分泌都有影響。屬單體單體GTP結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白，具有弱的，具有弱的GTPase活性，具有活性，具有正常正常G蛋白的蛋白的 亞亞基活性；基活性；GTP酶激活蛋白（酶激活蛋白（G

8、AP）的影響）的影響（抑制）（抑制）： Ras蛋白蛋白GTP Ras蛋白蛋白GDP 鳥苷交換因子鳥苷交換因子(GEF)的影響的影響（激活）（激活）： Ras蛋白蛋白GDP Ras蛋白蛋白GTPRas蛋白的胞內(nèi)循環(huán)蛋白的胞內(nèi)循環(huán)13Ras 蛋白信息傳遞途徑蛋白信息傳遞途徑介導(dǎo)：介導(dǎo)： 細(xì)胞外信號細(xì)胞外信號受體受體RasRaf1（MAPKKK） MAPKK (MEK)MAPK轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子激活靶激活靶基因基因細(xì)胞應(yīng)答和效應(yīng)。細(xì)胞應(yīng)答和效應(yīng)。該通路與該通路與EGF受體有關(guān)，并且有一中介蛋白受體有關(guān)，并且有一中介蛋白（SOS和和Grb2）參與。）參與。 Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與細(xì)胞生長分裂、癌變有很密切

9、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與細(xì)胞生長分裂、癌變有很密切的關(guān)系。的關(guān)系。 MAPK信號途徑信號途徑uMAPK屬于一種屬于一種Ser/Thr蛋白激酶，與蛋白激酶，與CDK相關(guān)相關(guān)u包括包括MAP激酶、激酶、MAPK激酶和激酶和MEK激酶，相繼激酶，相繼激活激活u可進(jìn)入細(xì)胞核是一些轉(zhuǎn)可進(jìn)入細(xì)胞核是一些轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，如錄因子磷酸化，如Fos、Jun和和Myc等，使特異基等，使特異基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。uMAPK可促進(jìn)血管內(nèi)皮可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管生成。細(xì)胞增殖和新血管生成。15Ras的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用生長因子生長因子鳥苷交換因子鳥苷交換因子NO/cGMP/PGC與平滑肌舒張與平滑肌舒張PKA

10、/cAMP 途徑與糖原代謝途徑與糖原代謝cGMP與光感受與光感受視桿細(xì)胞超極化視桿細(xì)胞超極化視桿細(xì)胞去極化視桿細(xì)胞去極化PKA/cAMP與水吸收與水吸收PKC/Ca/IP2信號信號Insulin與糖代謝調(diào)控與糖代謝調(diào)控RTK/RAS/MAPK途徑與細(xì)胞增殖途徑與細(xì)胞增殖23信號的整合與終止信號的整合與終止信號的趨同、趨異與竄擾信號的趨同、趨異與竄擾趨同趨同(convergent ) 不同的生長因子作用于不同的受體，但能整合不同的生長因子作用于不同的受體，但能整合激活一個(gè)共同的效應(yīng)物，如激活一個(gè)共同的效應(yīng)物，如Ras或或MAPK；趨異趨異(divergent) 相同配體，如相同配體，如EGF或胰

11、島素能夠轉(zhuǎn)換激活許多或胰島素能夠轉(zhuǎn)換激活許多不同的效應(yīng)物，引起細(xì)胞的不同反應(yīng)；不同的效應(yīng)物，引起細(xì)胞的不同反應(yīng)；串?dāng)_串?dāng)_(crosstalk)，是指不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑間的，是指不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑間的相互影響。相互影響。24信信號號的的整整合合25信信號號的的趨趨同同26信信號號的的趨趨異異27信號途徑的串?dāng)_信號途徑的串?dāng)_(crosstalk)cAMP的信號通路主要是引起細(xì)胞代謝變化的信號通路主要是引起細(xì)胞代謝變化,特別特別是糖的代謝。是糖的代謝。研究表明，研究表明，cAMP也抑制一些細(xì)胞的生長，包括也抑制一些細(xì)胞的生長，包括成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，機(jī)理主要是成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，機(jī)理主要是 阻斷

12、阻斷 MAPK的級聯(lián)放大。的級聯(lián)放大。cAMP能使能使PKA磷酸化磷酸化,而磷酸化的而磷酸化的PKA能夠抑能夠抑制制Raf的活性，而的活性，而Raf正好處于正好處于MAPK級聯(lián)放大級聯(lián)放大的途徑的開始位置，從而抑制了后續(xù)的反應(yīng)。的途徑的開始位置，從而抑制了后續(xù)的反應(yīng)。28信信號號的的竄竄擾擾29信信號號的的竄竄擾擾MAPKIRS信號終止信號終止信號分子水解信號分子水解受體鈍化受體鈍化受體減量調(diào)節(jié)受體減量調(diào)節(jié)磷酸酶作用磷酸酶作用信號分子水解信號分子水解受體降解受體降解磷酸酶在細(xì)胞信號降解中的作用磷酸酶在細(xì)胞信號降解中的作用思考題思考題1.論述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)？論述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)？2.舉例說

13、明細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病之間舉例說明細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病之間的關(guān)系？的關(guān)系？尿崩癥：尿崩癥：抗利尿激素（抗利尿激素（ADH）uADH分泌減少，中樞性尿崩癥分泌減少，中樞性尿崩癥uADH-V2受體變異受體變異u腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（AQP2）異常）異常 當(dāng)當(dāng)ADH與受體結(jié)合時(shí)與受體結(jié)合時(shí) ，激活，激活Gs ，AC活性升高，活性升高，激活激活PKA ，使細(xì)胞骨架磷酸化，使細(xì)胞骨架磷酸化 ，促進(jìn)大量合成水，促進(jìn)大量合成水通道蛋白，管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞通道蛋白，管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞 ，腎小管腔內(nèi)的尿，腎小管腔內(nèi)的尿液，尿量減少液，尿量減少 。腫瘤腫瘤 生長因子產(chǎn)生增多生長因子產(chǎn)生增多 多種腫瘤組織能分泌生長因子多種腫瘤組織能分泌生長因子受體的改變受體的改變某些生長因子受體表達(dá)異常增多某些生長因子受體表達(dá)異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因的原癌基因c-