時(shí)辰藥理學(xué)ppt課件

1、l 時(shí)辰藥理學(xué)時(shí)辰藥理學(xué)chronopharmacology)chronopharmacology)：簡稱：簡稱ChpChp又稱時(shí)間藥理學(xué)，研討與時(shí)間相關(guān)的機(jī)體對(duì)又稱時(shí)間藥理學(xué)，研討與時(shí)間相關(guān)的機(jī)體對(duì)藥物的生理反響，包括藥理效應(yīng)與毒性、藥動(dòng)學(xué)藥物的生理反響，包括藥理效應(yīng)與毒性、藥動(dòng)學(xué)和生物利用度等隨給藥時(shí)間不同而發(fā)生變化的規(guī)和生物利用度等隨給藥時(shí)間不同而發(fā)生變化的規(guī)律。律。l 生物節(jié)律生物節(jié)律biological rhythm)biological rhythm)：機(jī)體內(nèi)各種：機(jī)體內(nèi)各種不同的生理活動(dòng)按一定的時(shí)間順序發(fā)生變化，稱不同的生理活動(dòng)按一定的時(shí)間順序發(fā)生變化，稱為生物節(jié)律為生物節(jié)律l長

2、時(shí)程節(jié)律如月經(jīng)周期長時(shí)程節(jié)律如月經(jīng)周期l中時(shí)程節(jié)律中時(shí)程節(jié)律2424小時(shí)晝夜節(jié)律小時(shí)晝夜節(jié)律l短時(shí)程節(jié)律如心跳、呼吸節(jié)律短時(shí)程節(jié)律如心跳、呼吸節(jié)律l近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙v 人類常見的晝夜節(jié)律人類常見的晝夜節(jié)律v體溫、血壓和心率的晝夜節(jié)律，人體體溫體溫、血壓和心率的晝夜節(jié)律，人體體溫4:004:00前前后最低，后最低，8:008:00后迅速上升，后迅速上升，16:0016:00左右達(dá)最大值；左右達(dá)最大值；安康成年人白天的收縮壓和舒張壓都明顯高于夜安康成年人白天的收縮壓和舒張壓都明顯高于夜間，平均動(dòng)脈壓也有一樣的節(jié)律；高血壓患者的間，平均動(dòng)脈壓也有一樣的節(jié)律；高

3、血壓患者的收縮壓和舒張壓晝高夜低；心率的晝夜節(jié)律和睡收縮壓和舒張壓晝高夜低；心率的晝夜節(jié)律和睡眠眠覺悟節(jié)律以及體溫節(jié)律同步，白天覺悟期，覺悟節(jié)律以及體溫節(jié)律同步，白天覺悟期，體溫較高、心率較快；夜間睡眠時(shí)，體溫較低，體溫較高、心率較快；夜間睡眠時(shí)，體溫較低，心率較慢；心率較慢；v睡眠睡眠覺悟的晝夜節(jié)律慢波睡眠和快波睡眠覺悟的晝夜節(jié)律慢波睡眠和快波睡眠 單胺類遞質(zhì)和血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律：單胺類遞質(zhì)和血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律： 腦內(nèi)腦內(nèi)5-HT含量晝期高于夜期；血漿和腦內(nèi)含量晝期高于夜期；血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和色苷酸含量的晝夜節(jié)律和5-HT正好相反；血糖的正好相反；血糖的

4、特點(diǎn)是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低而胰高特點(diǎn)是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低而胰高血糖素濃度在明期較高；游離脂肪酸含量在明期血糖素濃度在明期較高；游離脂肪酸含量在明期較高；另外血紅蛋白、血細(xì)胞比容具有晨高夜低較高；另外血紅蛋白、血細(xì)胞比容具有晨高夜低的特點(diǎn)；總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點(diǎn)；總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點(diǎn)，尿素氮、甘油三脂、無機(jī)鱗、血清淀粉的特點(diǎn)，尿素氮、甘油三脂、無機(jī)鱗、血清淀粉酶和堿性磷酸酶那么具有夜高晝低的特點(diǎn)；尿中酶和堿性磷酸酶那么具有夜高晝低的特點(diǎn)；尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在4:008:00，而

5、峰值在正午到傍晚。，而峰值在正午到傍晚。 內(nèi)分泌具有晝夜節(jié)律：內(nèi)分泌具有晝夜節(jié)律： 各種激素的合成和分泌都有一定的節(jié)各種激素的合成和分泌都有一定的節(jié)律，大多有晝夜節(jié)律，個(gè)別的有七日節(jié)律、律，大多有晝夜節(jié)律，個(gè)別的有七日節(jié)律、月節(jié)律和年節(jié)律。比如人體腎上腺皮質(zhì)激月節(jié)律和年節(jié)律。比如人體腎上腺皮質(zhì)激素的分泌午夜入睡前最少，清晨覺悟后到素的分泌午夜入睡前最少，清晨覺悟后到達(dá)峰值；人體催乳素分泌量夜間睡眠時(shí)明達(dá)峰值；人體催乳素分泌量夜間睡眠時(shí)明顯多于白天覺悟時(shí)。顯多于白天覺悟時(shí)。 免疫和酶活性具有晝夜節(jié)律；攝食和飲水具有晝夜節(jié)律；月經(jīng)具有月節(jié)律，機(jī)體機(jī)能活動(dòng)那么具有年節(jié)律等。8 嗎啡嗎啡1515：00

6、00時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，2121：0000時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng) 賽賡定的抗組織胺作用在賽賡定的抗組織胺作用在7 7：0000時(shí)給藥，時(shí)給藥，療效可繼續(xù)療效可繼續(xù)151517h17h，而，而1919：0000時(shí)給藥那時(shí)給藥那么只能維持么只能維持6 68h8h給藥時(shí)間與療效有親密關(guān)系給藥時(shí)間與療效有親密關(guān)系9度冷丁度冷丁6：00時(shí)肌注，比晚上時(shí)肌注，比晚上18：00時(shí)時(shí)23：00時(shí)肌注的時(shí)肌注的藥物吸收率高出藥物吸收率高出3.5倍倍6：00時(shí)肌注藥物時(shí)肌注藥物t1/2 6.46h1.97h、Cl為為605236ml/min18:00時(shí)時(shí)23:00時(shí)肌注藥物時(shí)肌注

7、藥物t1/2為為3.46h0.8h、Cl為為1029226ml/min藥物動(dòng)力學(xué)也隨藥物動(dòng)力學(xué)也隨“生物節(jié)律發(fā)生變化生物節(jié)律發(fā)生變化10 青霉素皮試每日節(jié)律為，陽性反響率在青霉素皮試每日節(jié)律為，陽性反響率在7：00時(shí)時(shí)11：00時(shí)最低，時(shí)最低，23：00時(shí)最高時(shí)最高 糖尿病病人對(duì)胰島素的敏感時(shí)間在糖尿病病人對(duì)胰島素的敏感時(shí)間在4：00時(shí)左右，時(shí)左右，假設(shè)此時(shí)給于最低用量，可獲得稱心的療效假設(shè)此時(shí)給于最低用量，可獲得稱心的療效 心臟病人對(duì)強(qiáng)心甙的敏感性以心臟病人對(duì)強(qiáng)心甙的敏感性以4：00時(shí)為最高，時(shí)為最高，比其他時(shí)用藥高出比其他時(shí)用藥高出40倍倍藥物的敏感性隨藥物的敏感性隨“生物節(jié)律發(fā)生變化生物

8、節(jié)律發(fā)生變化 11一、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響一、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響 早晨服用較晚上服用早晨服用較晚上服用CmaxCmax升高，升高，tmaxtmax縮短的傾向縮短的傾向 l茶堿：茶堿：CmaxCmax升高，升高，tmaxtmax縮短，縮短，t1/2t1/2和和AUCAUC無差別，注射時(shí)差別消逝無差別，注射時(shí)差別消逝l阿米替林：結(jié)果與前者類似阿米替林：結(jié)果與前者類似 時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響時(shí)辰藥理學(xué)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響12二、機(jī)體晝夜節(jié)律對(duì)分布、蛋白結(jié)合的影響二、機(jī)體晝夜節(jié)律對(duì)分布、蛋白結(jié)合的影響 血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因此血漿蛋白結(jié)合血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因此血漿蛋白結(jié)合率高的

9、藥物，藥物動(dòng)、藥效學(xué)能夠產(chǎn)生節(jié)律性率高的藥物，藥物動(dòng)、藥效學(xué)能夠產(chǎn)生節(jié)律性地西泮地西泮l口服給藥：早口服給藥：早9 9：00 Cmax00 Cmax升高，升高，tmaxtmax縮短，縮短，t1/2t1/2和和AUCAUC無變化無變化l靜脈注射給藥：早靜脈注射給藥：早9 9：0000給藥，給藥，4h4h內(nèi)血中總濃度內(nèi)血中總濃度高于晚間給藥，血漿蛋白結(jié)合率也高高于晚間給藥，血漿蛋白結(jié)合率也高地西泮口服給藥與注射給藥的藥動(dòng)學(xué)時(shí)辰變化地西泮口服給藥與注射給藥的藥動(dòng)學(xué)時(shí)辰變化14三、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響三、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝

10、夜節(jié)律性環(huán)己巴比妥引起的睡眠繼續(xù)時(shí)間環(huán)己巴比妥引起的睡眠繼續(xù)時(shí)間酶活性最低的時(shí)間段酶活性最低的時(shí)間段( (明期明期) )最長最長酶活性最高的時(shí)間段酶活性最高的時(shí)間段( (暗期暗期) )最短最短阿司匹林阿司匹林6 6：0000時(shí)給藥，消除慢、半衰期長時(shí)給藥，消除慢、半衰期長某些抗腫瘤藥以一定的速度繼續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明某些抗腫瘤藥以一定的速度繼續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性顯的晝夜節(jié)律性15四、機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物排泄的影響四、機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物排泄的影響 尿的尿的pHpH有晝夜節(jié)律性有晝夜節(jié)律性水楊酸、阿司匹林等依賴尿的水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pHpH從尿排泄從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝

11、夜節(jié)律的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律慶大霉素慶大霉素0 0時(shí)給藥：時(shí)給藥：CLCL降低，降低，t1/2t1/2延伸，延伸，AUCAUC增大增大8 8或或1616時(shí)給藥：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無差別時(shí)給藥：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無差別16 時(shí)辰動(dòng)力學(xué)對(duì)藥效學(xué)的影響時(shí)辰動(dòng)力學(xué)對(duì)藥效學(xué)的影響藥物毒性的晝夜節(jié)律藥物毒性的晝夜節(jié)律l慢性毒性慢性毒性l亞急性毒性亞急性毒性l急性毒性急性毒性u(píng)尼可剎米：同一劑量，尼可剎米：同一劑量，14:00-67%14:00-67%，2:00-33%2:00-33%u氨茶堿：氨茶堿：LD50LD50給藥，給藥，12:00-63%12:00-63%，16%-75%16%-75%，24:0024:00

12、及及4:00-10%4:00-10%藥物療效的晝夜節(jié)律藥物療效的晝夜節(jié)律傳統(tǒng)觀念：藥物強(qiáng)度與藥物劑量或濃度呈正比傳統(tǒng)觀念：藥物強(qiáng)度與藥物劑量或濃度呈正比u洋地黃：夜間用藥較白天用藥，敏感性高洋地黃：夜間用藥較白天用藥，敏感性高4040倍倍u普萘洛爾：普萘洛爾：14:0014:00用藥作用最明顯用藥作用最明顯CmaxCmax和和AUCAUC最高最高u青霉素皮試：反響峰值青霉素皮試：反響峰值23:3223:32u他汀類降血脂藥：膽固醇合成主要在夜間合成，他汀類降血脂藥：膽固醇合成主要在夜間合成，因此晚間給藥作用強(qiáng)因此晚間給藥作用強(qiáng)u茶堿：支氣管哮喘多夜間發(fā)作，受腎上腺素、茶堿：支氣管哮喘多夜間發(fā)作

13、，受腎上腺素、組胺等影響，緩釋劑晚間給藥優(yōu)于一日兩次給藥組胺等影響，緩釋劑晚間給藥優(yōu)于一日兩次給藥18 時(shí)辰藥理學(xué)的臨床運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)的臨床運(yùn)用傳統(tǒng)用藥方案：等劑量多次給藥傳統(tǒng)用藥方案：等劑量多次給藥藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒性都有節(jié)律性藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒性都有節(jié)律性藥效最好、毒性最低藥效最好、毒性最低時(shí)間治療學(xué)時(shí)間治療學(xué)一、腎上腺皮質(zhì)激素一、腎上腺皮質(zhì)激素l全日量早全日量早8 8點(diǎn)給藥優(yōu)于等量多次給藥點(diǎn)給藥優(yōu)于等量多次給藥l先多后少優(yōu)于一日一次給藥方案先多后少優(yōu)于一日一次給藥方案20胰島素的降血糖作用，不論對(duì)安康人或糖尿胰島素的降血糖作用，不論對(duì)安康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨病人都有晝夜節(jié)

14、律性，即在凌晨4 4時(shí)對(duì)胰島時(shí)對(duì)胰島素最敏感，上午作用較下午強(qiáng)，雖然如此，素最敏感，上午作用較下午強(qiáng)，雖然如此，糖尿病患者在早晨的用量還需添加，由于至糖尿病患者在早晨的用量還需添加，由于至糖尿病因子的晝夜節(jié)律也有一峰值早晨糖糖尿病因子的晝夜節(jié)律也有一峰值早晨糖耐量實(shí)驗(yàn)最差耐量實(shí)驗(yàn)最差二、抗糖尿病藥二、抗糖尿病藥21為控制餐后血糖，口服降糖藥常在餐前服用如為控制餐后血糖，口服降糖藥常在餐前服用如格列齊特，伏格列波糖等一日一次的降糖藥那格列齊特，伏格列波糖等一日一次的降糖藥那么在早餐前半小時(shí)服用如格列齊特緩釋片，格么在早餐前半小時(shí)服用如格列齊特緩釋片，格列吡嗪緩釋膠囊列吡嗪緩釋膠囊餐后服用的降糖藥

15、雙胍類，有利于刺激外周組餐后服用的降糖藥雙胍類，有利于刺激外周組織利用胰島素，減輕對(duì)胃腸道的刺激織利用胰島素，減輕對(duì)胃腸道的刺激22三、降血壓藥物三、降血壓藥物一天服用一次的降壓藥宜在清晨一天服用一次的降壓藥宜在清晨7 7時(shí)左右服用，時(shí)左右服用，假設(shè)一日兩次用藥宜在清晨假設(shè)一日兩次用藥宜在清晨7 7時(shí)，下午時(shí)，下午4 4時(shí)服用，時(shí)服用，不可睡前服用不可睡前服用23四、平喘藥四、平喘藥22受體激動(dòng)劑可采取晨低夜高的給藥方法，受體激動(dòng)劑可采取晨低夜高的給藥方法，腎上腺素和異丙腎上腺素晨間用藥效果好腎上腺素和異丙腎上腺素晨間用藥效果好糖皮質(zhì)激素：清晨用藥效果好，副作用小糖皮質(zhì)激素：清晨用藥效果好，副

16、作用小 氨茶堿：治療量與中毒量很接近，以清晨氨茶堿：治療量與中毒量很接近，以清晨7 7點(diǎn)點(diǎn)運(yùn)用效果最好，毒性最低。運(yùn)用效果最好，毒性最低。其他以睡前服用效果最正確其他以睡前服用效果最正確24腫瘤細(xì)胞的生長頂峰是上午腫瘤細(xì)胞的生長頂峰是上午1010時(shí)，第二個(gè)生長時(shí)，第二個(gè)生長小頂峰是小頂峰是22-2322-23時(shí)，正常細(xì)胞的生長頂峰是下午時(shí)，正常細(xì)胞的生長頂峰是下午4 4時(shí)，腫瘤患者的最正確化療時(shí)間應(yīng)選擇在上午時(shí)，腫瘤患者的最正確化療時(shí)間應(yīng)選擇在上午或晚上進(jìn)展或晚上進(jìn)展不同的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性不同的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性人體組織對(duì)化療毒性的耐受程度存在時(shí)間差別人體組織對(duì)化

17、療毒性的耐受程度存在時(shí)間差別5-FU5-FU、MTXMTX、6-MP6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠時(shí)最正確；阿霉素早晨給藥毒性低而療效睡眠時(shí)最正確；阿霉素早晨給藥毒性低而療效好；多西他賽在上午好；多西他賽在上午8 8時(shí)給藥較為平安有效時(shí)給藥較為平安有效五、抗腫瘤藥五、抗腫瘤藥六、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥吲哚美辛上午七時(shí)口服可獲得最高血藥濃度，達(dá)峰時(shí)間也較其它快阿司匹林在早晨服藥的生物利用度較晚上大七、強(qiáng)心苷類心律衰竭患者對(duì)西地蘭、地高辛和洋地黃等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4時(shí)最高，比其他時(shí)間給藥的療效高約40倍。地高辛于上午8-10時(shí)服用，血漿峰濃度稍低，但生物利用度和效應(yīng)最大；下午2-4時(shí)服用，那么血漿峰濃度高而生物利用度低，所以上午服用不僅能添加療效，而且能減低其毒性作用八、他汀類調(diào)脂藥該類藥物經(jīng)過抑制羥甲基戊二酰復(fù)原酶，妨礙肝內(nèi)膽固醇合成，同時(shí)還可以加強(qiáng)肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá)，使血清膽固醇及低密度脂蛋白濃度降低，膽固醇主要在夜間合成，所以晚間給藥比白天給藥更有效九、利尿藥早晨7點(diǎn)服藥較其他時(shí)間副作用要小速尿于上午10點(diǎn)服用，利尿作用最強(qiáng)十、抗貧血藥葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補(bǔ)血?jiǎng)?，于?點(diǎn)服用最正確。因此時(shí)的吸收率比早晨8點(diǎn)要高得多，且可延伸療效達(dá)3-4倍十一、抗結(jié)核藥新的研討證明，結(jié)核桿菌需靠藥物的濃度頂峰來“圍殲殺滅或抑制其繁衍生長