化學拆分法制備D-纈氨酸課件

1、化學拆分法制備化學拆分法制備D-D-纈氨酸纈氨酸目錄 引言引言1 實驗內(nèi)容實驗內(nèi)容2 結(jié)果與討論結(jié)果與討論3 結(jié)論結(jié)論4 參考文獻參考文獻51、 引言C5H11NO2D-D-纈氨酸纈氨酸密度：密度：1.316 g/cm3比旋光度：比旋光度：-27.5水溶性：水溶性：56g/L溶于水和無機酸，不溶于溶于水和無機酸，不溶于乙醇和有機酸乙醇和有機酸性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微甜性粉末；無臭，味微甜熔點：熔點：302-303OHNH2O手性藥物手性添加劑手性助劑有機手性源新型廣譜抗生素D-纈氨醇多肽合成保護劑光學活性有機酸 隨著新型抗腫瘤、抗曲和增強免疫力等藥物的不斷開發(fā)

2、應用，對光學活性D-纈氨酸的需求量也日益增大。當前國內(nèi)纈氨酸工業(yè)正面臨著良好的發(fā)展機遇。因此，D-纈氨酸制備研究將成為氨基酸研究熱點之一。立體選擇性強，立體選擇性強，反應條件溫和，反應條件溫和，拆分收率較高；拆分收率較高；菌種選育困難菌種選育困難酶制劑不易保存酶制劑不易保存步驟較長，步驟較長，手性助劑價手性助劑價格昂貴，收格昂貴，收率較低率較低步驟少，母步驟少，母液可循環(huán)利液可循環(huán)利用，用，周期長，周期長，收率低收率低拆分劑價拆分劑價格便宜、格便宜、易得，收易得，收率較高率較高未報道未報道1934年年Holmes L-薄荷醇氧薄荷醇氧基乙酰氯基乙酰氯NaOH溶液，生成非對映體酰胺溶液，生成非對

3、映體酰胺加入鹽酸稀溶液，析出固體加入鹽酸稀溶液，析出固體乙醇、乙醇、HBr回流回流 6 h收率收率49%-63%純度純度84%-100%1984年年TadashiL-苯丙苯丙氨酸氨酸在在NaOH溶液中反應，鹽酸溶液中反應，鹽酸pH5.5，加乙醇反應加乙醇反應1.5h，析出加合物；活，析出加合物；活性炭吸附除去性炭吸附除去L-苯丙氨酸，母液旋苯丙氨酸，母液旋蒸蒸1994年年Yoshik溶劑乙腈，生成非對映體鹽溶劑乙腈，生成非對映體鹽降溫，析出加合物鹽，堿中和降溫，析出加合物鹽，堿中和(s)-(-)-1-苯苯乙磺酸乙磺酸收率收率70%純度純度90%國外研究現(xiàn)狀國外研究現(xiàn)狀國內(nèi)研究現(xiàn)狀國內(nèi)研究現(xiàn)狀1

4、998年年李葉芝李葉芝 R(-)四氫噻四氫噻唑唑-2-硫酮硫酮-4-羧酸羧酸溶劑乙酸乙酯，滴加含乙酸乙酯溶劑乙酸乙酯，滴加含乙酸乙酯的拆分劑，反應的拆分劑，反應1h，析出固體，析出固體，過濾，取濾液，加入酸水解過濾，取濾液，加入酸水解收率收率45%純度純度70%2004年年徐海清徐海清溶劑鹽酸稀溶液，溶劑鹽酸稀溶液，90反應，反應，生成非對映體，降溫析晶，生成非對映體，降溫析晶，堿中和，得到堿中和，得到D-纈氨酸纈氨酸L-二苯甲二苯甲酰酒石酸酰酒石酸收率收率70%-80%純度純度98%2010年年李建發(fā)李建發(fā)L-二苯二苯甲酰酒甲酰酒石酸石酸收率收率70%-80%純度純度98.5%溶劑丙酮與水混

5、合溶液，溶劑丙酮與水混合溶液， D-2-氨基氨基-3-甲基丁酰胺甲基丁酰胺L-DBTA鹽固體，酸鹽固體，酸性水解，過濾，得到性水解，過濾，得到D-纈氨酸纈氨酸2、實驗內(nèi)容確定基本工確定基本工藝路線、工藝路線、工藝條件及其藝條件及其影響因素影響因素尋找最佳拆分劑提高收率和光學純度選擇工藝簡選擇工藝簡單，成本較單，成本較低，易于工低，易于工業(yè)化和制備業(yè)化和制備工藝工藝 通過化學拆分法制備D-纈氨酸，使D-纈氨酸的拆分收率達80%以上，光學純度大于98.5%。 DL-Val+D-DBTA D-ValD-DBTA+L-ValH+L-Val 無機酸無機酸蒸干蒸干 D-Val+D-DBTA鹽 D-DBTA

6、酸中和酸中和堿堿堿堿拆分機理拆分機理實驗藥品實驗藥品實驗儀器實驗儀器 以以D-二苯甲酰酒石酸為拆分劑，對二苯甲酰酒石酸為拆分劑，對DL-纈氨酸纈氨酸進行進行初步探索初步探索，實驗步驟如下：，實驗步驟如下：DL-纈氨酸纈氨酸無機酸無機酸D-二苯甲酰酒石酸二苯甲酰酒石酸升溫升溫D-纈氨酸纈氨酸D-二苯甲二苯甲酰酒石酸鹽酰酒石酸鹽過濾過濾降溫降溫母液母液D-纈氨酸纈氨酸 D-二苯甲二苯甲酰酒石酸鹽酰酒石酸鹽蒸餾蒸餾堿調(diào)堿調(diào)pH pH L-纈氨酸纈氨酸堿堿蒸餾蒸餾溶液溶液無機酸無機酸水解水解D-纈纈氨酸氨酸D-二苯二苯甲酰酒甲酰酒石酸石酸實驗步驟實驗步驟3、結(jié)果與討論 拆分劑的選擇拆分劑的選擇拆分溶劑

7、的濃度對拆分的影響拆分溶劑的濃度對拆分的影響 結(jié)論：選用結(jié)論：選用D-二苯甲酰酒石酸二苯甲酰酒石酸作為拆分劑；選作為拆分劑；選用稀鹽酸作為拆分溶劑，其濃度為用稀鹽酸作為拆分溶劑，其濃度為0.5mol/L。 單因素實驗單因素實驗 目的鹽生成目的鹽生成條件的優(yōu)化條件的優(yōu)化 氨化氨化反應條件的優(yōu)化反應條件的優(yōu)化 根據(jù)單因素實驗結(jié)果，設(shè)計了七因素三水平的正交實驗根據(jù)單因素實驗結(jié)果，設(shè)計了七因素三水平的正交實驗正交實驗因素水平表正交實驗因素水平表 正交實驗正交實驗 正交實驗及結(jié)果正交實驗及結(jié)果 通過直觀分析對通過直觀分析對D-纈氨酸光學純度的影響最大的因素為：第一步反應溫度。纈氨酸光學純度的影響最大的因

8、素為：第一步反應溫度。最佳工藝條件為：最佳工藝條件為： 第一步最佳條件：第一步最佳條件：n(DL-Val):(D-DBTA): :n(HCl)=2:1:1、 反應溫度為反應溫度為90 、反應時間、反應時間40min 、拆分溶劑的濃度為、拆分溶劑的濃度為0.5mol/L； 第二步最佳條件：第二步最佳條件：n(D-ValD-DBTA):n(C2H5)3N)=1:2； 反應溫度為反應溫度為20 、反應時間、反應時間1h 、溶劑為乙醇。、溶劑為乙醇。正交實驗直觀分析正交實驗直觀分析表表 D-纈氨酸的紅外譜圖纈氨酸的紅外譜圖2968 O-H1587 C=OOHNH2O2109 N-H1509 N-H 重

9、復實驗重復實驗 1.1.化學拆分法制備化學拆分法制備D-纈氨酸合成工藝簡單，拆分劑易得；纈氨酸合成工藝簡單，拆分劑易得；拆分劑可以回收再利用；拆分所用的溶劑是稀酸水溶液，拆分劑可以回收再利用；拆分所用的溶劑是稀酸水溶液，生產(chǎn)成本低，對環(huán)境污染小；無機酸既有利于纈氨酸的生產(chǎn)成本低，對環(huán)境污染??；無機酸既有利于纈氨酸的溶解，也減少拆分劑的用量，經(jīng)濟合理；適合工業(yè)化生溶解，也減少拆分劑的用量，經(jīng)濟合理；適合工業(yè)化生產(chǎn)。產(chǎn)。2.2.對所得產(chǎn)物進行了紅外表征，并測定其比旋光度，計對所得產(chǎn)物進行了紅外表征，并測定其比旋光度，計算所得光學純度算所得光學純度達達98.8%，其拆分收率達其拆分收率達84.2%。

10、3.3.通過使用不同的拆分劑，然后通過對其拆分收率和光通過使用不同的拆分劑，然后通過對其拆分收率和光學純度的測定得出學純度的測定得出D-二苯甲酰酒石酸為最佳拆分劑。二苯甲酰酒石酸為最佳拆分劑。4、結(jié)論 4.4.最佳工藝條件為：最佳工藝條件為：n(DL-Val):n(D-DBTA):n(HCl)= 2:1:1，選用的拆分劑為，選用的拆分劑為D-DBTA，HCl的濃度為的濃度為0.5mol/L，反應溫度為，反應溫度為90，反應時間為，反應時間為50min；氨化氨化過程過程原料配比為原料配比為n(D-ValD-DBTA):n(C2H5)3N)=1:2，溶劑為乙醇，反應溫度為溶劑為乙醇，反應溫度為20

11、，反應時間為，反應時間為1h。5.5.在最佳工藝條件下，做了在最佳工藝條件下，做了七組七組組重復實驗和三組拆分組重復實驗和三組拆分劑回收重復利用實驗，收率仍很高。所得劑回收重復利用實驗，收率仍很高。所得D-纈氨酸的纈氨酸的收率和光學純度趨于穩(wěn)定。收率和光學純度趨于穩(wěn)定。5、參考文獻 1 云自厚, 呂海濤. (dl)-氨基酸拆分條件的優(yōu)化J.氨基酸和生物資源, 1996, 18(1): 4-8. 2 嚴傳鳴. 氟胺氰菊酯的合成J. 現(xiàn)代農(nóng)藥，2003,2(1):13-15. 3 陳瑩瑩. 新擬除蟲菊酯類殺蟲劑J. 農(nóng)藥譯叢，1985,7(5):56-58. 4CHOLEWINSKI.A.J,RE

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