化學(xué)拆分法制備D-纈氨酸課件

1、化學(xué)拆分法制備化學(xué)拆分法制備D-D-纈氨酸纈氨酸目錄 引言引言1 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容實(shí)驗(yàn)內(nèi)容2 結(jié)果與討論結(jié)果與討論3 結(jié)論結(jié)論4 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)51、 引言C5H11NO2D-D-纈氨酸纈氨酸密度：密度：1.316 g/cm3比旋光度：比旋光度：-27.5水溶性：水溶性：56g/L溶于水和無(wú)機(jī)酸，不溶于溶于水和無(wú)機(jī)酸，不溶于乙醇和有機(jī)酸乙醇和有機(jī)酸性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微甜性粉末；無(wú)臭，味微甜熔點(diǎn)：熔點(diǎn)：302-303OHNH2O手性藥物手性添加劑手性助劑有機(jī)手性源新型廣譜抗生素D-纈氨醇多肽合成保護(hù)劑光學(xué)活性有機(jī)酸 隨著新型抗腫瘤、抗曲和增強(qiáng)免疫力等藥物的不斷開(kāi)發(fā)

2、應(yīng)用，對(duì)光學(xué)活性D-纈氨酸的需求量也日益增大。當(dāng)前國(guó)內(nèi)纈氨酸工業(yè)正面臨著良好的發(fā)展機(jī)遇。因此，D-纈氨酸制備研究將成為氨基酸研究熱點(diǎn)之一。立體選擇性強(qiáng)，立體選擇性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)條件溫和，拆分收率較高；拆分收率較高；菌種選育困難菌種選育困難酶制劑不易保存酶制劑不易保存步驟較長(zhǎng)，步驟較長(zhǎng)，手性助劑價(jià)手性助劑價(jià)格昂貴，收格昂貴，收率較低率較低步驟少，母步驟少，母液可循環(huán)利液可循環(huán)利用，用，周期長(zhǎng)，周期長(zhǎng)，收率低收率低拆分劑價(jià)拆分劑價(jià)格便宜、格便宜、易得，收易得，收率較高率較高未報(bào)道未報(bào)道1934年年Holmes L-薄荷醇氧薄荷醇氧基乙酰氯基乙酰氯NaOH溶液，生成非對(duì)映體酰胺溶液，生成非對(duì)

3、映體酰胺加入鹽酸稀溶液，析出固體加入鹽酸稀溶液，析出固體乙醇、乙醇、HBr回流回流 6 h收率收率49%-63%純度純度84%-100%1984年年TadashiL-苯丙苯丙氨酸氨酸在在NaOH溶液中反應(yīng)，鹽酸溶液中反應(yīng)，鹽酸pH5.5，加乙醇反應(yīng)加乙醇反應(yīng)1.5h，析出加合物；活，析出加合物；活性炭吸附除去性炭吸附除去L-苯丙氨酸，母液旋苯丙氨酸，母液旋蒸蒸1994年年Yoshik溶劑乙腈，生成非對(duì)映體鹽溶劑乙腈，生成非對(duì)映體鹽降溫，析出加合物鹽，堿中和降溫，析出加合物鹽，堿中和(s)-(-)-1-苯苯乙磺酸乙磺酸收率收率70%純度純度90%國(guó)外研究現(xiàn)狀國(guó)外研究現(xiàn)狀國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀1

4、998年年李葉芝李葉芝 R(-)四氫噻四氫噻唑唑-2-硫酮硫酮-4-羧酸羧酸溶劑乙酸乙酯，滴加含乙酸乙酯溶劑乙酸乙酯，滴加含乙酸乙酯的拆分劑，反應(yīng)的拆分劑，反應(yīng)1h，析出固體，析出固體，過(guò)濾，取濾液，加入酸水解過(guò)濾，取濾液，加入酸水解收率收率45%純度純度70%2004年年徐海清徐海清溶劑鹽酸稀溶液，溶劑鹽酸稀溶液，90反應(yīng)，反應(yīng)，生成非對(duì)映體，降溫析晶，生成非對(duì)映體，降溫析晶，堿中和，得到堿中和，得到D-纈氨酸纈氨酸L-二苯甲二苯甲酰酒石酸酰酒石酸收率收率70%-80%純度純度98%2010年年李建發(fā)李建發(fā)L-二苯二苯甲酰酒甲酰酒石酸石酸收率收率70%-80%純度純度98.5%溶劑丙酮與水混

5、合溶液，溶劑丙酮與水混合溶液， D-2-氨基氨基-3-甲基丁酰胺甲基丁酰胺L-DBTA鹽固體，酸鹽固體，酸性水解，過(guò)濾，得到性水解，過(guò)濾，得到D-纈氨酸纈氨酸2、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容確定基本工確定基本工藝路線、工藝路線、工藝條件及其藝條件及其影響因素影響因素尋找最佳拆分劑提高收率和光學(xué)純度選擇工藝簡(jiǎn)選擇工藝簡(jiǎn)單，成本較單，成本較低，易于工低，易于工業(yè)化和制備業(yè)化和制備工藝工藝 通過(guò)化學(xué)拆分法制備D-纈氨酸，使D-纈氨酸的拆分收率達(dá)80%以上，光學(xué)純度大于98.5%。 DL-Val+D-DBTA D-ValD-DBTA+L-ValH+L-Val 無(wú)機(jī)酸無(wú)機(jī)酸蒸干蒸干 D-Val+D-DBTA鹽 D-DBTA

6、酸中和酸中和堿堿堿堿拆分機(jī)理拆分機(jī)理實(shí)驗(yàn)藥品實(shí)驗(yàn)藥品實(shí)驗(yàn)儀器實(shí)驗(yàn)儀器 以以D-二苯甲酰酒石酸為拆分劑，對(duì)二苯甲酰酒石酸為拆分劑，對(duì)DL-纈氨酸纈氨酸進(jìn)行進(jìn)行初步探索初步探索，實(shí)驗(yàn)步驟如下：，實(shí)驗(yàn)步驟如下：DL-纈氨酸纈氨酸無(wú)機(jī)酸無(wú)機(jī)酸D-二苯甲酰酒石酸二苯甲酰酒石酸升溫升溫D-纈氨酸纈氨酸D-二苯甲二苯甲酰酒石酸鹽酰酒石酸鹽過(guò)濾過(guò)濾降溫降溫母液母液D-纈氨酸纈氨酸 D-二苯甲二苯甲酰酒石酸鹽酰酒石酸鹽蒸餾蒸餾堿調(diào)堿調(diào)pH pH L-纈氨酸纈氨酸堿堿蒸餾蒸餾溶液溶液無(wú)機(jī)酸無(wú)機(jī)酸水解水解D-纈纈氨酸氨酸D-二苯二苯甲酰酒甲酰酒石酸石酸實(shí)驗(yàn)步驟實(shí)驗(yàn)步驟3、結(jié)果與討論 拆分劑的選擇拆分劑的選擇拆分溶劑

7、的濃度對(duì)拆分的影響拆分溶劑的濃度對(duì)拆分的影響 結(jié)論：選用結(jié)論：選用D-二苯甲酰酒石酸二苯甲酰酒石酸作為拆分劑；選作為拆分劑；選用稀鹽酸作為拆分溶劑，其濃度為用稀鹽酸作為拆分溶劑，其濃度為0.5mol/L。 單因素實(shí)驗(yàn)單因素實(shí)驗(yàn) 目的鹽生成目的鹽生成條件的優(yōu)化條件的優(yōu)化 氨化氨化反應(yīng)條件的優(yōu)化反應(yīng)條件的優(yōu)化 根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)了七因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)了七因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)正交實(shí)驗(yàn)因素水平表正交實(shí)驗(yàn)因素水平表 正交實(shí)驗(yàn)正交實(shí)驗(yàn) 正交實(shí)驗(yàn)及結(jié)果正交實(shí)驗(yàn)及結(jié)果 通過(guò)直觀分析對(duì)通過(guò)直觀分析對(duì)D-纈氨酸光學(xué)純度的影響最大的因素為：第一步反應(yīng)溫度。纈氨酸光學(xué)純度的影響最大的因

8、素為：第一步反應(yīng)溫度。最佳工藝條件為：最佳工藝條件為： 第一步最佳條件：第一步最佳條件：n(DL-Val):(D-DBTA): :n(HCl)=2:1:1、 反應(yīng)溫度為反應(yīng)溫度為90 、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)時(shí)間40min 、拆分溶劑的濃度為、拆分溶劑的濃度為0.5mol/L； 第二步最佳條件：第二步最佳條件：n(D-ValD-DBTA):n(C2H5)3N)=1:2； 反應(yīng)溫度為反應(yīng)溫度為20 、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)時(shí)間1h 、溶劑為乙醇。、溶劑為乙醇。正交實(shí)驗(yàn)直觀分析正交實(shí)驗(yàn)直觀分析表表 D-纈氨酸的紅外譜圖纈氨酸的紅外譜圖2968 O-H1587 C=OOHNH2O2109 N-H1509 N-H 重

9、復(fù)實(shí)驗(yàn)重復(fù)實(shí)驗(yàn) 1.1.化學(xué)拆分法制備化學(xué)拆分法制備D-纈氨酸合成工藝簡(jiǎn)單，拆分劑易得；纈氨酸合成工藝簡(jiǎn)單，拆分劑易得；拆分劑可以回收再利用；拆分所用的溶劑是稀酸水溶液，拆分劑可以回收再利用；拆分所用的溶劑是稀酸水溶液，生產(chǎn)成本低，對(duì)環(huán)境污染??；無(wú)機(jī)酸既有利于纈氨酸的生產(chǎn)成本低，對(duì)環(huán)境污染小；無(wú)機(jī)酸既有利于纈氨酸的溶解，也減少拆分劑的用量，經(jīng)濟(jì)合理；適合工業(yè)化生溶解，也減少拆分劑的用量，經(jīng)濟(jì)合理；適合工業(yè)化生產(chǎn)。產(chǎn)。2.2.對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行了紅外表征，并測(cè)定其比旋光度，計(jì)對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行了紅外表征，并測(cè)定其比旋光度，計(jì)算所得光學(xué)純度算所得光學(xué)純度達(dá)達(dá)98.8%，其拆分收率達(dá)其拆分收率達(dá)84.2%。

10、3.3.通過(guò)使用不同的拆分劑，然后通過(guò)對(duì)其拆分收率和光通過(guò)使用不同的拆分劑，然后通過(guò)對(duì)其拆分收率和光學(xué)純度的測(cè)定得出學(xué)純度的測(cè)定得出D-二苯甲酰酒石酸為最佳拆分劑。二苯甲酰酒石酸為最佳拆分劑。4、結(jié)論 4.4.最佳工藝條件為：最佳工藝條件為：n(DL-Val):n(D-DBTA):n(HCl)= 2:1:1，選用的拆分劑為，選用的拆分劑為D-DBTA，HCl的濃度為的濃度為0.5mol/L，反應(yīng)溫度為，反應(yīng)溫度為90，反應(yīng)時(shí)間為，反應(yīng)時(shí)間為50min；氨化氨化過(guò)程過(guò)程原料配比為原料配比為n(D-ValD-DBTA):n(C2H5)3N)=1:2，溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為20

11、，反應(yīng)時(shí)間為，反應(yīng)時(shí)間為1h。5.5.在最佳工藝條件下，做了在最佳工藝條件下，做了七組七組組重復(fù)實(shí)驗(yàn)和三組拆分組重復(fù)實(shí)驗(yàn)和三組拆分劑回收重復(fù)利用實(shí)驗(yàn)，收率仍很高。所得劑回收重復(fù)利用實(shí)驗(yàn)，收率仍很高。所得D-纈氨酸的纈氨酸的收率和光學(xué)純度趨于穩(wěn)定。收率和光學(xué)純度趨于穩(wěn)定。5、參考文獻(xiàn) 1 云自厚, 呂海濤. (dl)-氨基酸拆分條件的優(yōu)化J.氨基酸和生物資源, 1996, 18(1): 4-8. 2 嚴(yán)傳鳴. 氟胺氰菊酯的合成J. 現(xiàn)代農(nóng)藥，2003,2(1):13-15. 3 陳瑩瑩. 新擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑J. 農(nóng)藥譯叢，1985,7(5):56-58. 4CHOLEWINSKI.A.J,RE

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