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文檔簡介
1、醛糖還原酶抑制劑Fidarestat衍生物的合成與生物活性段瑞平,王棟,朱長進收稿日期:2008 - 9 -作者簡介:段瑞平(1984),女,碩士研究生*通訊作者:朱長進(1958),男,教授,E-mail: zcj(北京理工大學化工與環(huán)境學院,北京,100081)摘 要:目的 開發(fā)一系列更為有效的醛糖還原酶抑制劑(ARIs)。方法 Fidarestat是一個非常有潛力的ARIs,本文基于Fidarestat的結構,經過C-2位修飾,設計并合成了一系列新的ARIs。結果 當C-2位修飾氫鍵給體基團羥基時最有效(所合成的化合物4抑制性最強,IC50 = 0.42 µM)。結論 新的AR
2、Is可以通過改變Fidarestat的C-2位取代基的方法設計合成。關鍵詞:醛糖還原酶抑制劑;fidarestat衍生物;合成;生物活性Synthesis and Bioactivity of Aldose Reductase Inhibitor Fidarestat DerivativesDUAN Rui-ping, WANG Dong, ZHU Chang-jin(School of Chemical Engineering and Environment , Beijing Institute of Technology , Beijing 100081 , China)Abstract
3、: Objective A series of more effective ARIs have been developed. Methods Fidarestat was reported to have more potent and beneficial effects on sorbitol accumulation and diabetic neuropathy. A series of derivatives modified at C-2 position have been designed and synthesized which are based on the str
4、ucture of Fidarestat. Results The compound possessing substituent with a terminal hydroxyl group on the carbamoyl at C-2 position showed the most significant inhibition activity (compound 4, IC50 = 0.42 M). Conclusion The new ARIs can be designed and synthesized by the method of modifying at C-2 pos
5、ition of Fidarestat.Key words: aldose reductase inhibitors; Fidarestat derivatives; synthesis; bioactivity隨著世界人口的老齡化,糖尿?。╠iabetes mellitus,DM)已經成為一種常見病、多發(fā)病,而持續(xù)的糖尿病將引起多種慢性并發(fā)癥。盡管糖尿病并發(fā)癥的機制仍不很清楚,但是通過對糖尿病患者多元醇代謝通路異常的研究1,認為細胞組織中山梨醇的蓄積是組織結構、功能改變,導致糖尿病并發(fā)癥的重要原因。大量動物實驗和臨床研究表明,醛糖還原酶抑制劑(ARIs)可以有效地改善糖尿病患者多元醇代謝通路
6、異常,從而達到預防和延緩糖尿病并發(fā)癥的目的。Fidarestat化學名為(2S, 4S)-(+)-6-氟-2H,3H-2,5-二氧代螺4H-苯并b吡喃-4,4-咪唑啉-2-酰胺,是由日本三共公司研發(fā)的第二代海因類ARIs,主要用于治療糖尿病引起的神經系統(tǒng)并發(fā)癥。該藥具有活性高、選擇性強、作用時間長等特點。目前已有報道2,3證明Fidarestat與人體醛糖還原酶(AR)具有較強的結合作用:(1)吡喃環(huán)與Trp20, Trp111, Phe122, 和Trp219 的側鏈有疏水性相互作用;(2)螺海因環(huán)上的兩個羰基與AR通過親水作用形成兩個氫鍵;(3)螺海因環(huán)1位的N原子與His110 的N2之
7、間的距離為2.8 Å,也可形成氫鍵;(4)甲酰胺位羰基氧原子與Leu300主鏈的N原子形成了氫鍵?;谏鲜龇治觯A計在C-2位的甲酰胺基上連一些氫鍵給體基團可能會形成更強的ARIs。本文以Fidarestat為母體結構,對其C-2位甲酰胺基進行衍生,設計合成一系列新的醛糖還原酶抑制劑,試圖達到更佳的抑制效果。1合成路線根據參考文獻4,以馬來酸酐和對氟苯甲醚為起始原料,經過七步合成化合物Fidarestat。以其第六步中間產物為母體原料(1),如圖1所示,設計合成目標化合物2-5。試劑與條件:(a)NaH,EtOH,NH2CH2CH2NH2;(b) NaH,EtOH,NH2CH2CH2
8、CH3;(c) NaH,EtOH,NH2CH2CH2OH;(d) NaH,EtOH,NH2CH2 (CH2)4CH2NH2圖1 化合物2-5的合成Fig. 1 Synthesize the compound 2-52實驗部分2.1主要材料與儀器主要材料為馬來酸酐,對氟苯甲醚,馬來酸酐,1,2-乙二胺,正丙胺,1,6-己二胺,磷酸二氫鈉,磷酸氫二鈉,NADPH,甲醇,乙醇,均為分析純。主要測試儀器:JEOL公司 JNM-AL300 型(300MHz)核磁共振波譜儀,Bruker ESQUIRE3000型質譜儀(ESI),VG ANALYTICAL公司 VG-ZAB-HS型(Rp = 1000)質
9、譜儀(FAB),API III triple quadruple mass spectrometer (PE-Sciex) 質譜儀(API),瑞利 UV-1201紫外分光光度計。2.2合成實驗化合物2、3和5的通用合成方法將NaH (1.35 mmol, 60%含量),1,2-乙二胺或正丙胺或1,6-己二胺(1.24 mmol)溶于無水甲醇中,室溫攪拌1 h 后加入原料1 (0.62 mmol)開始反應,室溫攪拌14 h。停止反應后減壓蒸去溶劑,對粗產品進行柱層析純化得到淡黃色粉末,即為產品。2.2.2化合物4的合成方法 將NaH (8.8 mmol, 60%含量) 溶于無水甲醇中,然后向其中
10、逐滴加入乙醇胺(8 mmol)。室溫攪拌1 h后,加入原料1 (4 mmol)開始反應,室溫攪拌12 h后濃縮到1/10體積,用稀鹽酸調酸性到pH=56,過濾出固體并用水洗滌。乙酸乙酯萃取母液,無水硫酸鈉干燥有機相,減壓蒸干后的固體與濾出的固體合并,乙醇重結晶,得到化合物4。2.3生物活性測定根據已報道文獻5,6,從老鼠(SD型雄性大鼠,200g左右)眼球晶狀體中提取AR,并分別對化合物2-5進行醛糖還原酶抑制活性(ALR2)的測試,并以Fidarestat作為陽性對照。測定化合物在不同濃度條件下的抑制率,并計算其IC50。3結果與討論對新合成的化合物2-5進行體外ALR2活性測試,以Fida
11、restat作為對照化合物,如表1所示。表1 化合物Fidarestat, 2-5 體外ALR2活性測試結果Tab. 1 ALR2 activity of the compound 2-5 and Fidarestat化合物R抑制百分數 (%)IC501)10-8 M10-7 M10-6 M10-5 M10-4 M2CH2CH2NH2000937>1003CH2CH2CH30084674174CH2CH2OH13364081-3)0.425CH2 (CH2)5NH20210477514FidarestatH38526470-3)0.0882)1) IC50 (µM) (95%
12、C.L.) 2) 在我們實驗體系中所測得的值3) 沒有在該濃度下測量由上表可以看到,化合物4生物活性最強,IC50達到了亞微摩爾級,明顯高于其它化合物?;衔?、3與4鏈長相同,只是取代基末端不同。化合物3取代基末端為烷基,沒有氫鍵給體基團,不能與AR形成更多的氫鍵,活性大大低于4;而化合物2取代基末端是氨基時活性也低于4,這是由于氨基是比羥基弱的氫鍵給體基團。這些都與設想相一致。但是,化合物2的活性比3低出乎了我們的意料。化合物2的末端是氫鍵給體,總是有可能與AR形成氫鍵,活性應當優(yōu)于3。但實驗結果卻并非如此,其原因仍然在研究當中。有趣的是取代基末端同樣是氨基的化合物5活性明顯優(yōu)于化合物2,
13、它們的區(qū)別僅僅是碳鏈長度不同。這些可能提示我們,化合物與AR作用時,在其活性部位附近可能存在第二非活性部位。由于化合物5的長度長于2,可能已經延伸出AR活性部位,而指向了第二非活性部位,與周圍的氨基酸殘基形成氫鍵,起到固定化合物作用,增強了化合物活性基團與AR活性部位的作用,使化合物5活性明顯優(yōu)于化合物2。這些結果都為下一步研究中設計目標化合物結構提供了新的思路。一方面,優(yōu)化化合物結構,使其與AR活性部位作用更強;另一方面,可以同時考慮增強化合物與第二非活性部位的作用,并將兩者結合起來,希望能夠得到活性更優(yōu)的醛糖還原酶抑制劑。參考文獻:1 Tomlison D R, Stevens E J,
14、Diemel L T. Aldose Reductase Inhibitors and Their Potential for the Treatment of Diabetic ComplicationsJ. Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15: 293-297.2 Oka M, Matsumoto Y, Sugiyama S, et al. A Potent Aldose Reductase nhibitor, (2S,4S)-6-Fluoro-2,5-dioxospirochroman-4,4-imidazolidine-2-carboxamide (fid
15、arestat): Its Absolute Configuration and Interactions with the Aldose Reductase by X-ray CrystallographyJ. J. Med. Chem., 2000, 43: 2479-2483.3 Petrova T, Steuber H, Hazemann I, et al. Factorizing Selectivity Determinants of Inhibitor Binding toward Aldose and Aldehyde Reductases: Structural and The
16、rmodynamic Properties of the Aldose Reductase Mutant Leu300Pro-fidarestat ComplexJ. J. Med. Chem., 2005, 48: 5659-5665.4 Kurono M, Kondo Y, Yamaguchi T, et al. Hydantoin derivatives for treating complications of diabetesJ. U.S. Patent, 5, 447, 946, 1995 Sep 5.5 Settimo F D, Primofiore G., Settimo A D, et al. Novel, Highly Potent Aldose Reductase Inhibitors: Cyano (2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl) acetic Acid Der
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