常見殺蟲劑作用機(jī)理

1、常見殺蟲劑的作用機(jī)制近年來，殺蟲作用機(jī)理的研究有了很大發(fā)展，已進(jìn)入到分子毒理學(xué)水平，這對新殺蟲劑類型的研制以及高度生理選擇性藥劑的發(fā)現(xiàn)，都很有幫助。殺蟲劑的作用機(jī)制：高效、低毒、低殘留是現(xiàn)代優(yōu)良?xì)⑾x劑的重要條件，利用高等動(dòng)物與昆蟲間生理上的差別，是研制低毒藥劑的重要途徑。近年來，殺蟲作用機(jī)理的研究有了很大發(fā)展，已進(jìn)入到分子毒理學(xué)水平，這對新殺蟲劑類型的研制以及高度生理選擇性藥劑的發(fā)現(xiàn)，都很有幫助。目前大量使用的殺蟲劑，例如，有機(jī)磷類、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類殺蟲劑等都是神經(jīng)毒劑，非神經(jīng)毒劑不占主要地位。從全部殺蟲劑的作用機(jī)制看，大致可分為兩大類：第一類為神經(jīng)系統(tǒng)毒劑，包括對突觸后膜作用，如煙

2、堿、殺螟丹、殺蟲瞇；對刺激傳導(dǎo)化學(xué)物質(zhì)分解酶作用，包括抑制膽堿酯酶，如有機(jī)磷、氨基甲酸酯殺蟲劑，抑制單胺氧化酶，如殺蟲月尿；作用于神經(jīng)纖維膜(包括膜的Na+、K+活化，抑制ATP分解酶)第二類為干擾代謝毒劑，包括破壞能量代謝，如魚藤酮、鼠氫酸、磷化氫等；抑制幾丁質(zhì)合成，如取代苯基月尿類；抑制激素代謝，如保幼激素類似物等；抑制毒物代謝酶系，如多功能氧化酶增效醛等3,4-亞甲二氧苯基類化合物(MDP),水解酶三磷甲苯磷酸酯(TOCP和正丙基對氧磷等、轉(zhuǎn)移酶如殺蛾醇等。(一)神經(jīng)系統(tǒng)毒劑1 .神經(jīng)構(gòu)造和生理神經(jīng)系統(tǒng)是由無數(shù)個(gè)神經(jīng)元(neuron)構(gòu)成，神經(jīng)元是一個(gè)細(xì)胞單位，從這里伸出若干個(gè)樹枝狀突起

3、(dendrite)以及長的軸突(axon)或神經(jīng)纖維(neoefiher),神經(jīng)元之間的連接部位稱突觸(synapse),中樞神經(jīng)(centralnervoussystem)也是由復(fù)雜的神經(jīng)突觸連接，神經(jīng)纖維和肌肉或功能器官間的連接點(diǎn)，稱為神經(jīng)肌肉聯(lián)接部(neuromuscularjunction)。這也是一種神經(jīng)突觸，由末梢神經(jīng)的感覺細(xì)胞，經(jīng)由中樞神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)達(dá)到組織器官，以構(gòu)成反射弧。昆蟲的神經(jīng)可分為三類，即感覺神經(jīng)元、聯(lián)系神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，無自主神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)元的膜為二層磷脂分子間夾有蛋白質(zhì)或膽固醇類復(fù)雜物質(zhì)構(gòu)成，突觸前神經(jīng)元和后神經(jīng)元之間，神經(jīng)元和肌肉之間不連接，有2050nm的

4、間距。無脊椎動(dòng)物的神經(jīng)纖維均為無髓神經(jīng)，脊椎動(dòng)物則有髓和無髓都有。有髓神經(jīng)上有很厚的神經(jīng)髓鞘，并每隔12mm就分節(jié)斷開。神經(jīng)元和肌肉細(xì)胞膜，膜內(nèi)膜外帶有相反電荷，內(nèi)負(fù)外正；這種電位差稱為膜電位(membranepotential),通常其值在-50100mV細(xì)胞由于刺激而興奮時(shí)，膜電位就瞬間向相反方向變動(dòng)而產(chǎn)生動(dòng)作電位(actionpotential),即所謂"沖動(dòng)"。這個(gè)過程極快，通常只有l(wèi)10毫秒。與此動(dòng)作電位相反的靜止期，稱為靜止電位(restingpotential)。已知這種膜電位是細(xì)胞內(nèi)外離子濃度梯度受膜的離子滲透選擇性限制而產(chǎn)生的。一般情況下K+濃度在細(xì)胞內(nèi)高

5、，細(xì)胞外低；Na+則相反，在靜止時(shí)，膜可以允許K+透過，而Na+#則不易透過，由于選擇滲透性的原因，K+在細(xì)胞內(nèi)外濃度梯度的不同就產(chǎn)生了膜的靜止電位。如果受到刺激，神經(jīng)膜對Na+的滲透性就急劇升高，但很快下降，K+的滲透性又開始上升。動(dòng)作電位上升，主要是由于Na+滲入而引起，動(dòng)作電位下降，主要是由于K+流出引起。為了使膜電位恢復(fù)到原來狀態(tài)，離子泵開始發(fā)揮作用，其能量由ATP供給。2 .神經(jīng)細(xì)胞的興奮傳導(dǎo)從外界來的刺激，不管是機(jī)械的、化學(xué)的，還是光的，樹枝突起接受后，細(xì)胞膜即發(fā)生脫極化作用(depolarization),與此同時(shí)引起膜的滲透性改變，膜內(nèi)外K+、Na+的改變，使膜內(nèi)外的電位差發(fā)生

6、變化。由脫極化作用產(chǎn)生的動(dòng)作電位，像電波一樣沿軸突傳導(dǎo)以達(dá)到相應(yīng)器官。當(dāng)刺激在某一點(diǎn)發(fā)生時(shí)，該部位由于脫極化作用變?yōu)榛钚詤^(qū)，Na+突然大量進(jìn)入膜內(nèi)，K+流出膜外，膜的該部位內(nèi)側(cè)電荷暫時(shí)成為內(nèi)正外負(fù)（此時(shí)也稱為鈉平衡電位）。由此形成由正到負(fù)的局部電流回路，瞬間之后，鈉由Na+泵從膜內(nèi)排出，K+自膜外進(jìn)人，這一瞬間K十進(jìn)入膜內(nèi)稍多，使比原濃度稍大，膜電位有少量降低，這就是正后電位的來源。然后K+又從膜內(nèi)向外排出電位開始上升，此時(shí)產(chǎn)生了后負(fù)電位。因?yàn)樯窠?jīng)軸突周圍包著膠質(zhì)細(xì)胞，其孔隙很容易通過K+的擴(kuò)散，而且容量很大，所以負(fù)后電位在幾個(gè)毫秒間即使電位恢復(fù)至原來的靜止電位。電位的波動(dòng)幅度一般在-8040

7、mV大的刺激僅僅是頻率的增加。沖動(dòng)一但通過后，該部位即變?yōu)椴桓袘?yīng)的區(qū)域，時(shí)間可以繼續(xù)數(shù)毫秒。因此，沖動(dòng)不能逆方向傳導(dǎo)，永遠(yuǎn)沿一定方向前進(jìn)。3.突觸處沖動(dòng)的傳導(dǎo)沖動(dòng)（或興奮）通過軸突后，向另一軸突傳導(dǎo)，此時(shí)傳導(dǎo)與上述不同，須經(jīng)過突觸傳導(dǎo)。突觸處的傳導(dǎo)主要是化學(xué)傳導(dǎo)物質(zhì)起作用。傳導(dǎo)物質(zhì)包含在突觸小胞體內(nèi)，由前膜放出，后膜上的感受器（receptor）接受，引起軸突膜的脫極化作用，沖動(dòng)即可向前傳導(dǎo)?；瘜W(xué)傳導(dǎo)物質(zhì)完成任務(wù)后立即被分解，在昆蟲的神經(jīng)中（主要是中樞神經(jīng)）的傳導(dǎo)物質(zhì)主要是乙酰膽堿，神經(jīng)和肌肉連接處為其他化學(xué)傳導(dǎo)物質(zhì)，可能是一種一元胺化合物。突觸處沖動(dòng)的通過也很快，一般只要15毫秒。根據(jù)以上所

8、述，神經(jīng)系統(tǒng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)主要有兩種方式，即軸突上的傳導(dǎo)和突觸處的傳導(dǎo)。滴滴涕、六六六以及環(huán)戊二烯類有機(jī)氯劑、擬除蟲菊酯類主要是對前者的抑制；有機(jī)磷、氨基甲酸酯類殺蟲劑主要是對后者的抑制。4 .有機(jī)磷殺蟲劑的作用機(jī)理神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的乙酰膽堿酯酶（AChE或膽堿酯酶（ChE和有機(jī)磷殺蟲劑發(fā)生磷酸化反應(yīng)，形成共價(jià)鍵的“磷?；浮笔怯袡C(jī)磷殺蟲劑的主要作用機(jī)制。從水解膽堿酯類底物的?；葋砜?，至少可分為兩大類：（1）乙酰膽堿酯酶（AChE對乙酰膽堿的親和力和水解能力比其他任何膽堿酯類都強(qiáng)，而且存在許多同功酶。（2）膽堿酯酶（ChE或稱非?；阅憠A酯酶，與乙酰膽堿酯酶不同的是它不會被過高的底物濃度所抑制，而乙酰

9、膽堿酯酶在適當(dāng)?shù)牡孜餄舛?，例如，?7ml/L的乙酰膽堿溶液中活性最強(qiáng)，超過此濃度活性反而降低。此外，膽堿酯酶對丁酰膽堿的親和力和水解能力大于乙酰膽堿酯酶。無脊椎動(dòng)物（包括昆蟲、蛾類等）和脊椎動(dòng)物的神經(jīng)組織內(nèi)，都含有高濃度的乙酰膽堿酯酶，人和哺乳動(dòng)物的血紅細(xì)胞中也含有（AChE，但大多數(shù)動(dòng)物的血號中含有膽堿酯酶（ChE）。有些動(dòng)物和人的血漿中還含有不同量的脂肪酯酶（可以水解直鏈酯的酶）。此外，還有一些其他酶，例如，存在于胰腺中的胰蛋白酶和糜蛋白酶，也可以被一些有機(jī)磷化合物抑制。也有一些有機(jī)磷化合物可被一些酶水解，使其失去毒性，因此，一種藥劑進(jìn)入昆蟲或高等動(dòng)物體內(nèi)，可以產(chǎn)生不同的毒性效果，各種作

10、用交織在一起，情況比較復(fù)雜。乙酰膽堿酯酶的活性和作用部位最早研究電鰻的乙酰膽堿酯酶（AChE）,到1967年才得到了該酶結(jié)晶，分子量很大；許多實(shí)驗(yàn)證明，AChE表面有兩個(gè)活性部位，一為陰離子部位（anionicsite）,一為酯解部位（estexaticsite）。前者又稱結(jié)合部位，后者又稱催化部位。前者的作用是為了更好的和底物結(jié)合，發(fā)揮專化性的結(jié)合作用（hinding）,后者主要是對底物進(jìn)行水解的催化作用。5 .氛基甲酸酯殺蟲劑的作用機(jī)理氨基甲酸酯的作用也是抑制膽堿酯酶，與有機(jī)磷殺蟲劑的作用十分類似，但也有所不同。與有機(jī)磷類殺蟲劑不同，全部反應(yīng)是可逆的，稱為可逆性抑制反應(yīng)。由于這個(gè)反應(yīng)與膽堿

11、酯酶分解乙酰膽堿十分類似，所以又叫競爭性抑制劑。也就是說氨基甲酸酯可作為膽堿酯酶的底物與乙酰膽堿競爭，如果在反應(yīng)中，加入乙酸膽堿使?jié)舛忍岣撸?0-410-3）則反應(yīng)向左進(jìn)行；所以作為整個(gè)反應(yīng)過程，始終是進(jìn)行著競爭勝的可逆反應(yīng)。由于各種不同的氨基甲酸酯化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，即連接的X基不同，最后的水解速率也不同。如果水解太快，或整個(gè)分子與膽堿酯酶的親和力不強(qiáng)，都不能表現(xiàn)較高的毒效。試驗(yàn)證明，氨基上連接甲基的氨基甲酸酯水解的速度最慢(但比有機(jī)磷快)，所以許多實(shí)用化的品種多是這類結(jié)構(gòu)。6 .有機(jī)氯殺蟲劑的作用機(jī)理有機(jī)氯殺蟲劑的主要品種為滴滴涕、六六六以及環(huán)戊二烯類殺蟲劑，這類殺蟲劑自20世紀(jì)70年代以來，

12、包括我國在內(nèi)的許多國家都采取了禁用措施或限制使用，使這類藥劑的用量逐漸減少，對這類藥劑的毒理，研究的時(shí)間雖然很長，研究的學(xué)者也很多，但是作用機(jī)理至今并未徹底清楚。負(fù)后電位的增大是對神經(jīng)產(chǎn)生作用最有力的證明，這種現(xiàn)象很多研究者都得到了證實(shí)。所以進(jìn)一步解釋負(fù)后電位的增大是解釋滴滴涕作用機(jī)理的關(guān)鍵之一7.擬除蟲菊酯殺蟲劑的作用機(jī)理許多試驗(yàn)證明，擬除蟲菊酯類殺蟲劑主要作用于神經(jīng)突觸和神經(jīng)纖維。對丙烯菊酯(allethrin)神經(jīng)電生理學(xué)的研究表明，主要是作用于神經(jīng)突觸的末梢，引起反復(fù)興奮，促進(jìn)了神經(jīng)突觸和肌肉間的傳導(dǎo)。由于神經(jīng)末端很細(xì)小，所以一般都采用巨大神經(jīng)纖維細(xì)胞內(nèi)電極法或膜電位法來進(jìn)行研究。試驗(yàn)

13、證明，擬除蟲菊酯可引起膜電位的異常，主要是對膜的離子滲透性產(chǎn)生了影響。迄今為止，擬除蟲菊酯推測的作用點(diǎn)大約有9個(gè)部位之多，但一般都認(rèn)為主要作用點(diǎn)是電位性鈉離子通道。根據(jù)鈉離子流入以及通道膜結(jié)合試驗(yàn)研究，證明擬除蟲菊酯存在時(shí)，可推遲鈉離子通道的關(guān)閉。和滴滴涕幾乎在同一部位起作用，發(fā)揮生理活性。擬除蟲菊酯中毒的昆蟲，除神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)受到干擾和阻斷外，許多研究發(fā)現(xiàn)還引起一些組織器官發(fā)生病變。例如神經(jīng)細(xì)胞病變，肌肉組織病變，甚至其他一些如失水，泌尿等不正常生理生化現(xiàn)象。也有研究證明與滴滴涕一樣，澳鼠菊酯可引起神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生酪胺毒素，不過這些現(xiàn)象大多產(chǎn)生于中毒后期。因此，一般認(rèn)為這些病變不是這類藥的初級作

14、用，可能是神經(jīng)系統(tǒng)受到干擾或破壞以后的次級反應(yīng)，促使昆蟲死亡，所有這些都是造成昆蟲死亡的因素。Narahashi(l982)將擬除蟲菊酯分為兩個(gè)類型，即I型和n型；后者一般含有a-CN基而前者不含。兩種類型分別對神經(jīng)作用引起不同反應(yīng)，前者誘發(fā)突觸前纖維反復(fù)興奮，擾亂突觸功能，例如，丙烯菊酯、胺菊酯、氯菊酯等。后者使感覺神經(jīng)元脫極化，然后在突觸前纖維末端脫極化，擾亂突觸機(jī)能引起過度興奮、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、麻痹、死亡，例如，鼠戊菊酯、氯氟菊酯、澳鼠菊酯等。8 .沙蠶毒素殺蟲劑的作用機(jī)理這類殺蟲劑是沙蠶毒素(nereistoxin)的類似物，以殺螟丹、殺蟲雙為代表。沙蠶毒素具有神經(jīng)毒性是很早就知道的，因?yàn)楹?/p>

15、早就發(fā)現(xiàn)蠅和螞蟻接觸沙蠶尸體時(shí)會發(fā)生麻痹現(xiàn)象。經(jīng)過研究，沙蠶毒素對脊椎動(dòng)物的作用部位是膽堿能突觸。在昆蟲中，突觸集中的神經(jīng)節(jié)對沙蠶毒素和殺螟丹有突出的親和作用，所以一般認(rèn)為在昆蟲體內(nèi)的作用部位在神經(jīng)節(jié)。對膽堿能突觸的作用方式可歸納如下：沙蠶毒素在煙堿樣膽堿能突觸部位作用于突觸后膜，與乙酰膽堿競爭；占領(lǐng)受體使受體失活，影響了離子通道，從而降低突觸后膜對ACh的敏感性，最后降低了終板電位(EPP),使不能引起動(dòng)作電位，去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞被阻斷；作用于突觸前膜上的受體，抑制ACh的釋放。沙蠶毒素?zé)o論是阻斷受體還是抑制釋放，結(jié)果都是抑制突觸的傳遞，這與其他類型殺蟲劑不同；對膽堿酯酶抑制作用的

16、研究表明，沙蠶毒素及其類似物，也是一個(gè)微弱的、競爭勝的、可逆的膽堿酯酶抑制劑。但由于其作用較弱，在低劑量時(shí)可能不是主要作用；對毒蕈堿樣膽堿能突觸的作用與煙堿樣膽堿能突觸相反前者是競爭性阻斷作用，后者則是興奮作用，產(chǎn)生去極化而阻斷。這兩種相反的作用可能在不同劑量水平時(shí)分別表現(xiàn)出來，并不矛盾。此外，沙蠶毒素還刺激溫血?jiǎng)游锏亩巨A受體也就是刺激消化管和子宮的運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)淚腺和唾液腺的分泌，并使瞳孔縮小。因此，沙蠶毒素本身不宜作為殺蟲劑使用。經(jīng)過對化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的研究，明確了沙蠶毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，雙硫結(jié)構(gòu)是毒作用的關(guān)鍵，因而開發(fā)出了殺螟丹、殺蟲雙等優(yōu)良?xì)⑾x劑。在昆蟲體內(nèi)殺螟丹和殺蟲雙被轉(zhuǎn)變成沙蠶毒素

17、而起作用。(二)干擾代謝毒劑1 .干擾能量代謝昆蟲的能量代謝主要是呼吸作用，一般是通過氣門、氣管進(jìn)行氣體交換，吸進(jìn)氧氣排出二氧化碳昆蟲細(xì)胞內(nèi)的呼吸代謝，首先是糖、脂肪和蛋白質(zhì)大部分轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴］o酶A,然后進(jìn)入三竣酸循環(huán)，通過電子轉(zhuǎn)移及偶聯(lián)進(jìn)行氧化磷酸化作用，將營養(yǎng)中的能量轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈吣芰康南俑嗜姿?ATB。ATP分解放出化學(xué)能作為昆蟲生命活動(dòng)的能量來源。神素殺蟲劑、氟乙酰胺、魚藤酮、熏蒸劑磷化氫、氟酸氫、二硝基酚類殺蟲劑以及有機(jī)錫殺蟲劑等的作用機(jī)制，都是進(jìn)入能量代謝中的三竣酸循環(huán)，影響電子傳遞系統(tǒng)和氧化磷酸化作用，致使昆蟲死亡。不過，具體的作用點(diǎn)有所不同，從本質(zhì)上看昆蟲和高等動(dòng)物的呼吸作用差別

18、是很小的。因此，上述這些殺蟲劑一般選擇性差，對高等動(dòng)物的毒性較大。神素殺蟲劑包括三價(jià)神的亞神酸和五價(jià)神的神酸化合物，這類藥劑在歷史上起過作用，目前已很少應(yīng)用。神素劑的作用機(jī)制主要是抑制能量代謝中含-SH基的酶，例如，三價(jià)神是丙酮酸去氫酶及a-酮戊二酸去氫酶的抑制劑，作用部位主要是結(jié)合在二硫辛酸乙酰轉(zhuǎn)移酶上形成復(fù)合體，使酮酸去氫酶系失去作用。魚藤酮是豆科植物毛魚藤(Derriselliptica)根中含有的殺蟲活性物質(zhì)，20世紀(jì)50年代以前是主要的植物性殺蟲劑之一目前用量已極少。它是一個(gè)線粒體呼吸作用的抑制劑，作用于電子傳遞系統(tǒng)，影響到ATP產(chǎn)生。作用點(diǎn)在NADHt氫酶與輔酶Q之間，使呼吸鏈被切

19、斷。鼠氫酸是一種氣體熏蒸殺蟲劑。它作用于呼吸鏈的電子傳遞系統(tǒng)，作用點(diǎn)是抑制細(xì)胞色素Q另一種熏蒸劑磷化氫，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)作用點(diǎn)也是在電子傳遞系統(tǒng)末端的細(xì)胞色素C,從而影響了呼吸作用。但是應(yīng)該指出，氟氫酸或磷化氫都不是專一的細(xì)胞色素氧化酶抑制劑，還有多種酶可以被其抑制，但對細(xì)胞色素氧化酶最為敏感。此外，也有一些有機(jī)磷殺蟲劑，例如，殺螟硫磷等也能抑制線粒體的氧化磷酸化作用，所以也是能量代謝的抑制劑；根據(jù)報(bào)道滴滴涕也對氧化磷酸化有抑制作用，但不是它們的主要作用。2 .干擾幾丁質(zhì)合成在研究除草劑敵草睛(dichlobenil)的過程中，發(fā)現(xiàn)苯基苯甲酸酰月尿類化合物有殺蟲活性。以后研制出了伏蟲月尿(diflu

20、benzuron)等一系列高活性化合物。它們的作用機(jī)制主要是抑制昆蟲的幾丁質(zhì)合成，因此也叫幾丁質(zhì)合成抑制劑。這類藥劑主要是胃毒劑，只對具咀嚼口器的害蟲有效，所以是高度選擇性殺蟲劑。當(dāng)幼蟲吃下伏蟲月尿后，影響正常蛻皮的進(jìn)行，幼蟲不能蛻皮而死亡，老熟幼蟲不能蛻皮化蛹，或變成畸形蛹，或羽化后成為畸形成蟲。從組織學(xué)的觀察結(jié)果來看，內(nèi)表皮形成過程受到抑制，致使不能脫皮而導(dǎo)致死亡。昆蟲的表皮是由幾丁質(zhì)和蛋白質(zhì)形成的，伏蟲月尿抑制了幾丁質(zhì)前驅(qū)物尿甘二磷酸乙酰氨基葡糖(UDP-acetylglucosamine)向幾丁質(zhì)轉(zhuǎn)化。從而抑制了幾丁質(zhì)的生物合成，使新表皮變薄，不能硬化。此外，這類藥劑還可對昆蟲體產(chǎn)生多

21、方面的作用，例如、破壞激素調(diào)節(jié)、影響細(xì)胞膜的通透性和各種酶的活性等，但不是主要作用。3 .抑制激素代謝早在1956年，Williams從天蠶雄蟲腹部提取分離到保幼激素化合物(JH)以來，激素類似化合物作為殺蟲藥劑得到了很大發(fā)展。目前不只是昆蟲激素類物質(zhì)，一般對昆蟲有生理活性，能干擾生理機(jī)能的化合物，都有可能被開發(fā)利用，這類藥劑可統(tǒng)稱為昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(Insectgrowthregulator簡稱IGR)。由于它們的作用機(jī)制與一般殺蟲劑不同，所以也是特異性殺蟲劑的重要組成之一。這類化合物包括保幼激素、抗保幼激素、蛻皮激素等，與昆蟲性外激素不同，為昆蟲的內(nèi)激素，它們的最大特點(diǎn)是有很高的選擇勝，并且活性很高。因此，對人、畜、野生生物和自然環(huán)境都沒有不良影響。以下主要對保幼激素、抗保幼激素的作用