化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見(jiàn)問(wèn)題分析和申報(bào)資料的編寫(新)

1、國(guó)家食品藥品監(jiān)督局藥品審評(píng)中心 原副主任、研究員 孔英梅 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見(jiàn)問(wèn)題分析和申報(bào)資料的編寫常見(jiàn)問(wèn)題分析和申報(bào)資料的編寫 注冊(cè)分類：注冊(cè)分類：幻燈片1 1 注冊(cè)分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求 資料分類資料分類資料資料項(xiàng)目項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目 1 12 23 34 45 56 6綜述資料綜述資料+ + + + + + + + + + + + 藥藥學(xué)學(xué)研研究究資資料料7 7+ + + + + + +8 8+ +* *5 5+ + +* *5 5* *5 59 9+ + + + +- -+ +1010+ + + + + + +119119

2、+ + + + + + + 1212+ + + + + + + 1515+ + + + + + +藥理毒理藥理毒理研究資料研究資料16-2716-27臨床研究臨床研究資資 料料28322832+ + + + + +幻燈片1.11.1 * *5 5的要求的要求 國(guó)產(chǎn)原料藥：國(guó)產(chǎn)原料藥： 1 1、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照營(yíng)業(yè)執(zhí)照； 2 2、藥品生產(chǎn)許可證藥品生產(chǎn)許可證； 3 3、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書；認(rèn)證證書； 4 4、銷售發(fā)票；、銷售發(fā)票； 5 5、檢驗(yàn)報(bào)告書；、檢驗(yàn)報(bào)告書； 6 6、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。進(jìn)口原料藥：進(jìn)口原料藥： 1 1、進(jìn)口藥

3、品注冊(cè)證進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證； 2 2、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書；、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書； 3 3、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。 幻燈片1.21.2幻燈片1.2.31.2.3根據(jù)國(guó)食藥監(jiān)濟(jì)根據(jù)國(guó)食藥監(jiān)濟(jì)20033672003367號(hào)文號(hào)文 關(guān)于原料藥合法來(lái)源問(wèn)題：?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)制劑注冊(cè)的除關(guān)于原料藥合法來(lái)源問(wèn)題：?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)制劑注冊(cè)的除提交幻燈片提交幻燈片1.21.2中提及證明外，使用國(guó)產(chǎn)原料藥的申請(qǐng)中提及證明外，使用國(guó)產(chǎn)原料藥的申請(qǐng)人還應(yīng)當(dāng)提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的經(jīng)公證的供人還應(yīng)當(dāng)提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的經(jīng)公證的供貨協(xié)議及該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件復(fù)印件，使用貨

4、協(xié)議及該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件復(fù)印件，使用進(jìn)口原料藥的申請(qǐng)人，還應(yīng)提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)口原料藥的申請(qǐng)人，還應(yīng)提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)或國(guó)內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的經(jīng)公證的供貨協(xié)議?；驀?guó)內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的經(jīng)公證的供貨協(xié)議。 No.8 No.8 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料; ; No.9 No.9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文 獻(xiàn)資料；獻(xiàn)資料； No.10 No.10 質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

5、 No.14 No.14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?；脽羝?幻燈片3據(jù)即將試行化學(xué)藥物的原料藥制備據(jù)即將試行化學(xué)藥物的原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則研究的一般內(nèi)容：和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則研究的一般內(nèi)容：1.1.工藝的選擇工藝的選擇 2.2.起始原料和試劑要求起始原料和試劑要求 3.3.工藝數(shù)據(jù)的積累工藝數(shù)據(jù)的積累 4.4.工藝的優(yōu)化與中試放大研究工藝的優(yōu)化與中試放大研究 5.5.中間體的要求中間體的要求 6.6.雜質(zhì)的分析雜質(zhì)的分析 7.7.工藝的綜合分析工藝的綜合分析 8.8.三廢的處理三廢的處理 No.8 No.8 原料藥生產(chǎn)工藝原料

6、藥生產(chǎn)工藝 1 1、工藝路線有依據(jù)；、工藝路線有依據(jù)； 2 2、操作步驟要具體；、操作步驟要具體； 3 3、注意對(duì)中試工藝的研究。、注意對(duì)中試工藝的研究?；脽羝?.13.1 工藝路線有依據(jù)工藝路線有依據(jù)1 1、創(chuàng)制的：說(shuō)明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理；、創(chuàng)制的：說(shuō)明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理；2 2、仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線；、仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)；分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)； 說(shuō)明不采用路線的原因；說(shuō)明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由。詳述采用路線的理由。注意：有無(wú)改進(jìn)，如有改進(jìn)，詳述如何改進(jìn)，注意：有無(wú)改進(jìn)，如有改進(jìn)，詳述如何改進(jìn)，改進(jìn)依據(jù)。改進(jìn)依據(jù)?；脽羝?.23.

7、2 操作步驟要具體操作步驟要具體 1 1、合成流程圖；、合成流程圖； 2 2、每步操作的文字說(shuō)明（參數(shù)范圍、收率）；、每步操作的文字說(shuō)明（參數(shù)范圍、收率）； 3 3、詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過(guò)程；、詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過(guò)程； 4 4、提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例。、提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例。幻燈片3.33.3 每一步操作的文字說(shuō)明每一步操作的文字說(shuō)明1 1、反應(yīng)所用典型設(shè)備；、反應(yīng)所用典型設(shè)備；2 2、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3 3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4 4、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時(shí)間、壓力

8、、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時(shí)間、壓力、PHPH等；等；5 5、各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施；、各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施；6 6、混合及分離過(guò)程；、混合及分離過(guò)程；7 7、起始原料及中間體可能純化過(guò)程；、起始原料及中間體可能純化過(guò)程；8 8、收率范圍（粗品、收率范圍（粗品/ /純品，純品重量和百分比）純品，純品重量和百分比）幻燈片3.3.13.3.1幻燈片3.3.23.3.2工藝數(shù)據(jù)的積累包括：工藝數(shù)據(jù)的積累包括：1.1.工藝重要影響參數(shù)工藝重要影響參數(shù) 2.2.投料量，產(chǎn)品收率投料量，產(chǎn)品收率 3.3.質(zhì)量檢驗(yàn)（外觀、溶點(diǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)（外觀、溶點(diǎn)、 沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶 水、

9、有關(guān)物質(zhì)、異購(gòu)體、含水、有關(guān)物質(zhì)、異購(gòu)體、含 量）量） 4.4.注明樣品批號(hào)、生產(chǎn)日期注明樣品批號(hào)、生產(chǎn)日期 、制備地點(diǎn)上述積累工藝、制備地點(diǎn)上述積累工藝 數(shù)據(jù)分臨床研究和生產(chǎn)研數(shù)據(jù)分臨床研究和生產(chǎn)研 究二階段，可采用表格形究二階段，可采用表格形 狀匯總狀匯總幻燈片3.43.4中試工藝的研究中試工藝的研究1 1考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝條件、設(shè)備、材料考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝條件、設(shè)備、材料 等方面是否有特殊的要求是否適合工藝化生產(chǎn)等方面是否有特殊的要求是否適合工藝化生產(chǎn)2 2確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)3 3驗(yàn)證小試工藝是

10、否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接 近生產(chǎn)要求近生產(chǎn)要求4 4進(jìn)一步考核和完善工藝條件。對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作進(jìn)一步考核和完善工藝條件。對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作 均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。5 5根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體或成品的質(zhì)量根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體或成品的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)，分析方法（必要時(shí)分析方法再驗(yàn)證）標(biāo)準(zhǔn)，分析方法（必要時(shí)分析方法再驗(yàn)證）6 6根據(jù)原材料，動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行生產(chǎn)的技術(shù)根據(jù)原材料，動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行生產(chǎn)的技術(shù) 經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算7 7提出提出“三廢三廢”處理方案處理方案8 8提也整個(gè)合成路線

11、的工藝流程，各個(gè)單元操作提也整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作 的工藝規(guī)程（的工藝規(guī)程（SOPSOP） 一般中試所采用原料，試劑的規(guī)格與工藝化生產(chǎn)時(shí)一致一般中試所采用原料，試劑的規(guī)格與工藝化生產(chǎn)時(shí)一致 No.8 No.8 制劑的處方和工藝制劑的處方和工藝1 1、完整的處方及依據(jù)；、完整的處方及依據(jù)； 臨床需要臨床需要 原料藥理化特性原料藥理化特性2 2、詳細(xì)的處方篩選過(guò)程、詳細(xì)的處方篩選過(guò)程3 3、原料藥生物學(xué)特性、原料藥生物學(xué)特性 幻燈片44 4、工藝流程圖、工藝流程圖5 5、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6 6、合理詳細(xì)制備工藝，尤其是中試生產(chǎn)、合理詳細(xì)制備工藝，尤其是中試生

12、產(chǎn) 規(guī)模工藝。規(guī)模工藝。 制劑處方依據(jù)制劑處方依據(jù)1 1、臨床需要、臨床需要 急癥用藥急癥用藥: :硝酸甘油口含片硝酸甘油口含片 長(zhǎng)期用藥長(zhǎng)期用藥: :糖尿病患者服用控釋片糖尿病患者服用控釋片 老年用藥老年用藥 兒童用藥兒童用藥2 2、原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。、原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。 3、原料藥生物學(xué)特性、原料藥生物學(xué)特性 對(duì)生物膜的通透性對(duì)生物膜的通透性 生理環(huán)境下穩(wěn)定性生理環(huán)境下穩(wěn)定性 吸收、分布、代謝、消除等藥物代謝動(dòng)力吸收、分布、代謝、消除等藥物代謝動(dòng)力 學(xué)性質(zhì)學(xué)性質(zhì) 藥物的毒副作用及治療窗藥物的毒副作用及治療窗幻燈片4.14.1 詳細(xì)的處方篩選詳細(xì)的處方篩選1

13、1、主藥與輔料的相互作用研究；、主藥與輔料的相互作用研究；2 2、包裝材料對(duì)主藥和輔料的影響；、包裝材料對(duì)主藥和輔料的影響；3 3、篩選方法的建立、篩選方法的建立 優(yōu)選法優(yōu)選法 拉丁方設(shè)計(jì)法拉丁方設(shè)計(jì)法 平行比較法平行比較法4 4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。（不同輔料）（不同輔料） （同種作用的輔料）（同種作用的輔料）5 5、評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察項(xiàng)目，據(jù)劑型特點(diǎn)而確定。、評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察項(xiàng)目，據(jù)劑型特點(diǎn)而確定。 基本性能評(píng)價(jià)基本性能評(píng)價(jià) 穩(wěn)定性評(píng)價(jià)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)( (影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)) )幻燈片4.24.2 制劑輔料的要求（藥監(jiān)注函制劑輔

14、料的要求（藥監(jiān)注函568568號(hào)文）號(hào)文）1 1、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（中國(guó)藥典、部頒）（中國(guó)藥典、部頒）2 2、進(jìn)口輔料、進(jìn)口輔料 附進(jìn)口許可證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗(yàn)報(bào)告附進(jìn)口許可證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗(yàn)報(bào)告3 3、習(xí)用輔料、習(xí)用輔料, ,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4 4、特殊需要、用量較小輔料：指國(guó)外藥典上收載，、特殊需要、用量較小輔料：指國(guó)外藥典上收載， 國(guó)外制劑上使用過(guò)的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)國(guó)外制劑上使用過(guò)的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗(yàn)結(jié)果。和檢驗(yàn)結(jié)果。5 5、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6 6、國(guó)內(nèi)外未使用過(guò)輔料，

15、按新輔料與制劑同時(shí)申報(bào)、國(guó)內(nèi)外未使用過(guò)輔料，按新輔料與制劑同時(shí)申報(bào)。幻燈片4.2.14.2.1 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1 1、基于小試制劑處方和制備工藝、基于小試制劑處方和制備工藝 （儀器設(shè)備和操作流程）（儀器設(shè)備和操作流程）2 2、放大試驗(yàn)，盡量與大生產(chǎn)接近，、放大試驗(yàn)，盡量與大生產(chǎn)接近， 至少以至少以1000010000為計(jì)。為計(jì)。3 3、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評(píng)定。、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評(píng)定。4 4、自檢和省級(jí)藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。、自檢和省級(jí)藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。 幻燈片4.34.3 在在No.8 No.8 原料藥申報(bào)資料中存在的問(wèn)題原料藥申報(bào)資料中存在

16、的問(wèn)題 1 1、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，亦無(wú)文、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，亦無(wú)文 獻(xiàn)參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個(gè)獻(xiàn)參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個(gè) 手性碳的立體異構(gòu)體。手性碳的立體異構(gòu)體。 2 2、關(guān)鍵（外購(gòu)）中間體無(wú)可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。、關(guān)鍵（外購(gòu)）中間體無(wú)可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3 3、無(wú)反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法。、無(wú)反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法。 4 4、三廢處理簡(jiǎn)單。、三廢處理簡(jiǎn)單。 （實(shí)例分析存在的問(wèn)題）。（實(shí)例分析存在的問(wèn)題）?；脽羝? 5 在在No.8 No.8 制劑申報(bào)資料中存在問(wèn)題制劑申報(bào)資料中存在問(wèn)題 1 1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。2

17、 2、設(shè)計(jì)處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì)。、設(shè)計(jì)處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì)。3 3、缺少所研制劑型特點(diǎn)評(píng)價(jià)。、缺少所研制劑型特點(diǎn)評(píng)價(jià)。4 4、制劑工藝不合理。、制劑工藝不合理。5 5、缺少中試放大試驗(yàn)考察。、缺少中試放大試驗(yàn)考察。 （實(shí)例分析存在問(wèn)題）（實(shí)例分析存在問(wèn)題）幻燈片6 6申報(bào)資料申報(bào)資料8 原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料（編寫）（編寫） 原料藥：原料藥： 1 1、制備路線及詳細(xì)依據(jù)、制備路線及詳細(xì)依據(jù) 主要文獻(xiàn)提供的幾種路線主要文獻(xiàn)提供的幾種路線 各路線的利弊比較各

18、路線的利弊比較 采用路線的采用路線的* *立立插入 1 原料藥：原料藥： 2 2詳細(xì)化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件和詳細(xì)化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件和 工藝流程圖工藝流程圖 3 3詳細(xì)操作步驟詳細(xì)操作步驟 4 4詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù)詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù) 附：附： 化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 動(dòng)植物原料的來(lái)源、學(xué)名、藥用或動(dòng)植物原料的來(lái)源、學(xué)名、藥用或 提取部位提取部位 杭生素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻(xiàn)杭生素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻(xiàn)插入 1（續(xù)1）插入 1（續(xù)2） 原料藥生產(chǎn)工藝的研究料及文獻(xiàn)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究料及文獻(xiàn)資料（編寫編寫） 一、工藝路線的選擇一、工藝路線的選擇1 1制備路線及詳細(xì)依

19、據(jù)制備路線及詳細(xì)依據(jù)主要參數(shù)文獻(xiàn)提供的幾種路線主要參數(shù)文獻(xiàn)提供的幾種路線各路線的利弊比較各路線的利弊比較采用路線的確定采用路線的確定2.2.詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)條件和工藝流程圖詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)條件和工藝流程圖3.3.詳細(xì)操作步驟詳細(xì)操作步驟4.4.詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù)詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù) 二、起始原料和試劑要求二、起始原料和試劑要求1.1.化學(xué)原料的來(lái)說(shuō)、規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)原料的來(lái)說(shuō)、規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)2.2.動(dòng)植物原料的來(lái)說(shuō)、學(xué)名、藥用或提取部位動(dòng)植物原料的來(lái)說(shuō)、學(xué)名、藥用或提取部位3.3.抗元素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻(xiàn)抗元素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻(xiàn) 三、工藝數(shù)據(jù)的積累（表格形式匯總）三、工藝數(shù)

20、據(jù)的積累（表格形式匯總）四、工藝的優(yōu)化與中試放大研究（考慮八個(gè)方面）四、工藝的優(yōu)化與中試放大研究（考慮八個(gè)方面）五、中間體的要求：五、中間體的要求： 1 1關(guān)鍵中間體關(guān)鍵中間體2.2.新結(jié)構(gòu)中間體新結(jié)構(gòu)中間體3.3.一般中間體一般中間體六、雜志分析六、雜志分析七、工藝的綜合分析七、工藝的綜合分析八、三廢處理八、三廢處理 插入 1（續(xù)2）插入 1（續(xù)3） 制劑處方及生產(chǎn)工藝物研究資料及文獻(xiàn)資料（制劑處方及生產(chǎn)工藝物研究資料及文獻(xiàn)資料（編寫編寫） 一、劑型的選擇一、劑型的選擇 1.1.原料藥理化物性及生性及生特學(xué)性質(zhì)考察原料藥理化物性及生性及生特學(xué)性質(zhì)考察2.2.臨床研究臨床研究二、處方研究二、處

21、方研究 1.1.完整處方完整處方 2.2.詳細(xì)篩選過(guò)程詳細(xì)篩選過(guò)程 3.3.適宜輔料選擇適宜輔料選擇三制備工藝選擇三制備工藝選擇 1.1.實(shí)驗(yàn)定樣品的生產(chǎn)工藝建立相應(yīng)工藝過(guò)程控制指標(biāo)實(shí)驗(yàn)定樣品的生產(chǎn)工藝建立相應(yīng)工藝過(guò)程控制指標(biāo)2.2.工藝重現(xiàn)性研究工藝重現(xiàn)性研究3.3.研究數(shù)據(jù)匯總和積累研究數(shù)據(jù)匯總和積累4.4.工藝放大研究工藝放大研究必要時(shí)可對(duì)處方，生產(chǎn)工藝生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行調(diào)整必要時(shí)可對(duì)處方，生產(chǎn)工藝生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行調(diào)整5.5.藥品包裝材料選擇藥品包裝材料選擇 文獻(xiàn)調(diào)研文獻(xiàn)調(diào)研 制劑與包裝材料相客性研究制劑與包裝材料相客性研究 加速：長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究結(jié)果加速：長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究結(jié)果插入 1（續(xù)3） 原料藥

22、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料（編寫編寫） 一、工藝路線的選擇一、工藝路線的選擇1 1制備路線及詳細(xì)依據(jù)制備路線及詳細(xì)依據(jù)主要參考文獻(xiàn)提供的幾種路線主要參考文獻(xiàn)提供的幾種路線各路線的利弊比較各路線的利弊比較采用路線的確立采用路線的確立2.2.詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)條件和工藝流程圖詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)條件和工藝流程圖3.3.詳細(xì)操作步驟詳細(xì)操作步驟4.4.詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù)詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù) 二、起始原料和試劑要求二、起始原料和試劑要求1.1.化學(xué)原料的來(lái)源、規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)原料的來(lái)源、規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)2.2.動(dòng)植物原料的來(lái)源、學(xué)名、藥用或提取部位動(dòng)植物原料的

23、來(lái)源、學(xué)名、藥用或提取部位插入13.3.抗生素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻(xiàn)抗生素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻(xiàn) 三、工藝數(shù)據(jù)的積累（表格形式匯總）三、工藝數(shù)據(jù)的積累（表格形式匯總）四、工藝的優(yōu)化與中試放大研究（考慮八個(gè)方面）四、工藝的優(yōu)化與中試放大研究（考慮八個(gè)方面）五、中間體的要求：五、中間體的要求： 1.1.關(guān)鍵中間體關(guān)鍵中間體 2.2.新結(jié)構(gòu)中間體新結(jié)構(gòu)中間體 3.3.一般中間體一般中間體六、雜質(zhì)分析六、雜質(zhì)分析七、工藝的綜合分析七、工藝的綜合分析八、三廢處理八、三廢處理插入1（續(xù)1） 制劑處方及生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料（制劑處方及生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料（編寫編寫） 一、劑型的選擇一、劑型的

24、選擇 1.1.原料藥理化特性及生物學(xué)性質(zhì)考察原料藥理化特性及生物學(xué)性質(zhì)考察 2.2.臨床需要臨床需要 二、處方研究二、處方研究 1.1.完整處方完整處方 2.2.詳細(xì)篩選過(guò)程詳細(xì)篩選過(guò)程 3.3.適宜輔料選擇適宜輔料選擇 三制備工藝選擇三制備工藝選擇 1.1.實(shí)驗(yàn)室樣品的生產(chǎn)工藝，建立相應(yīng)工藝過(guò)程實(shí)驗(yàn)室樣品的生產(chǎn)工藝，建立相應(yīng)工藝過(guò)程 控制指標(biāo)控制指標(biāo)插入22.2.工藝重現(xiàn)性研究工藝重現(xiàn)性研究3.3.研究數(shù)據(jù)匯總和積累研究數(shù)據(jù)匯總和積累4.4.工藝放大研究工藝放大研究必要時(shí)可對(duì)處方，生產(chǎn)工藝生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行調(diào)整必要時(shí)可對(duì)處方，生產(chǎn)工藝生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行調(diào)整5.5.藥品包裝材料選擇藥品包裝材料選擇 文獻(xiàn)調(diào)

25、研文獻(xiàn)調(diào)研 制劑與包裝材料相容性研究制劑與包裝材料相容性研究 加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究結(jié)果加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究結(jié)果 插入2（續(xù)1） No.9 No.9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份1 1、測(cè)試樣品的要求：純度、測(cè)試樣品的要求：純度99%99%（按申報(bào)生產(chǎn)（按申報(bào)生產(chǎn) 工藝所制訂）工藝所制訂）2 2、對(duì)照品的要求：合法的來(lái)源證明、批號(hào)、純、對(duì)照品的要求：合法的來(lái)源證明、批號(hào)、純 度（包括提取、精制方法）度（包括提取、精制方法）3 3、測(cè)試的方法：元素分析，、測(cè)試的方法：元素分析，IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS、 單晶單晶X-X-射線衍射，熱分析（差射線衍射，熱分析（差 熱、熱重）

26、熱、熱重）4 4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點(diǎn)，區(qū)別對(duì)待、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點(diǎn)，區(qū)別對(duì)待5 5、解析要全面，分析須正確。、解析要全面，分析須正確?；脽羝? 7 元素分析要求元素分析要求1 1、詳細(xì)說(shuō)明使用儀器、測(cè)試方法及條件、詳細(xì)說(shuō)明使用儀器、測(cè)試方法及條件 （尤其測(cè)試樣品的預(yù)處理方法條件）（尤其測(cè)試樣品的預(yù)處理方法條件）2 2、除氧外，其余各元素均應(yīng)測(cè)定、除氧外，其余各元素均應(yīng)測(cè)定 （除（除C C、H H、N N外，其他元素測(cè)定采用的方法和外，其他元素測(cè)定采用的方法和 條件）條件）3 3、同一樣品測(cè)定兩次，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出，、同一樣品測(cè)定兩次，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出， 不可取平均值。不可取

27、平均值。4 4、列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式、列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式 （包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）（包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）5 5、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素 分析。分析?；脽羝?.17.1 紅外吸收光譜（紅外吸收光譜（IRIR）分析要求）分析要求1 1、對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正（附校正圖）、對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正（附校正圖）2 2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法（避免晶型發(fā)生變化）糊法（避免晶型發(fā)生變化）3 3、制圖要求：基線控制在、制圖要求：基線控制在90%90%透光率以上，

28、最強(qiáng)吸透光率以上，最強(qiáng)吸 收峰在收峰在10%10%透光率以下，不得截止。透光率以下，不得截止。4 4、解析：、解析： 歸屬，每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶。歸屬，每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶。 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。 注意合成過(guò)程中特定基團(tuán)的變化（如酯化、注意合成過(guò)程中特定基團(tuán)的變化（如酯化、 成鹽等）說(shuō)明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變。成鹽等）說(shuō)明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變。 幻燈片7.27.2 紫外紫外可見(jiàn)吸收光譜（可見(jiàn)吸收光譜（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求 1 1、按中國(guó)藥典規(guī)定進(jìn)行波長(zhǎng)校正，并報(bào)告、按中國(guó)藥典規(guī)定進(jìn)行波長(zhǎng)校正，并報(bào)告 測(cè)定

29、數(shù)據(jù)。測(cè)定數(shù)據(jù)。 2 2、供試品制備：、供試品制備： 盡量采用易溶中性溶劑；盡量采用易溶中性溶劑； 發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因，化合發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因，化合 物可增加物可增加0.1N HCL0.1N HCL、0.1N NaOH0.1N NaOH的水溶的水溶 液以觀察吸收帶移動(dòng)情況。液以觀察吸收帶移動(dòng)情況?；脽羝?.37.33 3、制圖要求：、制圖要求： 錄制紫外可見(jiàn)區(qū)的全部吸收峰，不得遺錄制紫外可見(jiàn)區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于1.01.0。 必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。圖譜。 4

30、 4、精確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)。、精確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)。5 5、對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如、對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如K K帶，帶，R R帶，帶，E E 帶，帶，B B帶等。帶等。 紫外紫外可見(jiàn)吸收光譜（可見(jiàn)吸收光譜（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求幻燈片7.3(7.3(續(xù)續(xù)) ) 核磁共振譜（核磁共振譜（NMRNMR）分析要求）分析要求 1 1、儀器要求：、儀器要求：200MH200MH2 2以上高分辨率以上高分辨率NMRNMR儀；儀； 2 2、儀器型號(hào)：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測(cè)試條件、儀器型號(hào)：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測(cè)試條件 清楚并說(shuō)明。清楚并說(shuō)明。 3 3、除、除譜和譜和1313C C譜

31、外，如分子中含譜外，如分子中含F(xiàn) F、P P等應(yīng)提等應(yīng)提 供相應(yīng)的供相應(yīng)的1919F F、3131P P譜，如分子中含活潑氫，譜，如分子中含活潑氫， 應(yīng)提供氘交換的應(yīng)提供氘交換的譜。譜。 幻燈片7.47.44 4、對(duì)復(fù)雜化合物、對(duì)復(fù)雜化合物、1313C C譜不能對(duì)譜不能對(duì)H H、C C原子明確歸屬原子明確歸屬 時(shí)，須進(jìn)行時(shí)，須進(jìn)行譜中各種去偶譜，譜中各種去偶譜，H-HCOSYH-HCOSY相關(guān)譜，相關(guān)譜， DeptDept譜譜H-C cosyH-C cosy譜，以達(dá)合理明確對(duì)全部譜，以達(dá)合理明確對(duì)全部H H、C C原原 子的解析歸屬。子的解析歸屬。5 5、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對(duì)多重性明

32、確的、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對(duì)多重性明確的 質(zhì)子，應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù)質(zhì)子，應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù) 據(jù)一并比較。據(jù)一并比較。6 6、結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)、結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)C C、H H均應(yīng)標(biāo)明序號(hào)。均應(yīng)標(biāo)明序號(hào)。 核磁共振譜（核磁共振譜（NMRNMR）分析要求）分析要求幻燈片7.4(7.4(續(xù)續(xù)) ) 質(zhì)譜（質(zhì)譜（MSMS）分析要求）分析要求 1 1、盡量獲得分子離子峰，當(dāng)、盡量獲得分子離子峰，當(dāng)EIEI法未出現(xiàn)分子離子峰法未出現(xiàn)分子離子峰 時(shí)，可試用其他電離流，如時(shí)，可試用其他電離流，如CICI、FABFAB、FDFD、ESIESI、 LDLD等。等。 2 2、所

33、獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對(duì)重要的碎片離子峰的、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對(duì)重要的碎片離子峰的 產(chǎn)生進(jìn)行解釋，提供離子裂解圖。產(chǎn)生進(jìn)行解釋，提供離子裂解圖。 3 3、對(duì)高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮、對(duì)高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮 發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對(duì)相應(yīng)發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對(duì)相應(yīng) 的有機(jī)酸，游離堿進(jìn)行質(zhì)譜。的有機(jī)酸，游離堿進(jìn)行質(zhì)譜。 4 4、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù)。、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù)?；脽羝?.57.5單晶單晶X-X-射線衍射、粉末射線衍射、粉末X X射線衍射（射線衍射（SXRDSXRD）1 1、測(cè)試

34、儀器項(xiàng)：?jiǎn)尉?、測(cè)試儀器項(xiàng)：?jiǎn)尉 X射線四園衍射儀（國(guó)際通用射線四園衍射儀（國(guó)際通用 ）2 2、測(cè)定波長(zhǎng)：、測(cè)定波長(zhǎng)：CuKa CuKa （絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定必用）（絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定必用）3 3、衍射的、衍射的Q Q角范圍：不低于角范圍：不低于5757（CuKaCuKa） 幻燈片7.67.64 4、解析要求、解析要求 晶體學(xué)參數(shù)晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測(cè)定，軟件名、方法，可靠性因子結(jié)構(gòu)測(cè)定，軟件名、方法，可靠性因子 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖：分子相對(duì)構(gòu)型圖結(jié)構(gòu)圖：分子相對(duì)構(gòu)型圖 手性化合物的絕對(duì)構(gòu)型圖手性化合物的絕對(duì)構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖晶胞內(nèi)分子排列圖 溶

35、劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖溶劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖單晶單晶X-X-射線衍射（射線衍射（SXRDSXRD）幻燈片7.6(7.6(續(xù)續(xù)) ) 差熱分析（差熱分析（DSCDSC） 1 1、儀器型號(hào)、儀器型號(hào) 參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量， 掃描溫度范圍）掃描溫度范圍） 2 2、提供完整的差熱分析曲線圖：、提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標(biāo)為熱流率（縱坐標(biāo)為熱流率（dp/dtdp/dt） 橫坐標(biāo)為溫度（橫坐標(biāo)為溫度（） 氣體，一般為氮?dú)鈿怏w，一般為氮?dú)?流速，流速，40ml/min40ml/min 3 3、多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析，對(duì)固態(tài)樣品做差、多晶型樣品

36、必須進(jìn)行差熱分析，對(duì)固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點(diǎn)，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。熱分析以確證其熔點(diǎn)，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。 幻燈片7.77.7 熱重分析（熱重分析（TGTG）1 1、儀器型號(hào)，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，、儀器型號(hào)，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量， 溫度范圍）溫度范圍）2 2、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水，、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水， 吸附水和結(jié)晶溶劑等。吸附水和結(jié)晶溶劑等。3 3、供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測(cè)定。、供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測(cè)定。4 4、提供完整熱分析曲線圖、提供完整熱分析曲線圖 縱坐標(biāo)為重量（縱坐標(biāo)為重量（mg

37、mg）或重量百分?jǐn)?shù)）或重量百分?jǐn)?shù) 橫坐標(biāo)為溫度（橫坐標(biāo)為溫度（0 0C C） 氣體，一般為氮?dú)鈿怏w，一般為氮?dú)?流速：流速：40ml/min40ml/min5 5、在提供完整的熱失重圖譜中，說(shuō)明吸附水，結(jié)晶、在提供完整的熱失重圖譜中，說(shuō)明吸附水，結(jié)晶 水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度， 終止溫度和熱失重量等）終止溫度和熱失重量等）幻燈片7.87.8 結(jié)構(gòu)確證綜合解析結(jié)構(gòu)確證綜合解析遵循簡(jiǎn)明扼要、有機(jī)、合理、深入為原則遵循簡(jiǎn)明扼要、有機(jī)、合理、深入為原則簡(jiǎn)明扼要：簡(jiǎn)潔的語(yǔ)言給出不同方法對(duì)藥物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)明扼要：簡(jiǎn)潔的語(yǔ)言給出不同方法對(duì)藥物結(jié)構(gòu) 確證

38、的結(jié)果，避免過(guò)多基本理論解說(shuō)和繁雜推導(dǎo)確證的結(jié)果，避免過(guò)多基本理論解說(shuō)和繁雜推導(dǎo)有有 機(jī)：對(duì)不同方法所得的同一藥物結(jié)構(gòu)不同機(jī)：對(duì)不同方法所得的同一藥物結(jié)構(gòu)不同 方向信息的綜合、歸納以求獲得藥物方向信息的綜合、歸納以求獲得藥物 較完整的結(jié)構(gòu)信息較完整的結(jié)構(gòu)信息合合 理：對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的歸屬、解析、不牽強(qiáng)附理：對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的歸屬、解析、不牽強(qiáng)附 會(huì)。會(huì)。深深 入：現(xiàn)有解析結(jié)果基礎(chǔ)上，據(jù)相間關(guān)系入：現(xiàn)有解析結(jié)果基礎(chǔ)上，據(jù)相間關(guān)系 獲得與藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)的更深層次的信息獲得與藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)的更深層次的信息 以求對(duì)藥物結(jié)構(gòu)完整的認(rèn)識(shí)。以求對(duì)藥物結(jié)構(gòu)完整的認(rèn)識(shí)。 幻燈片7.97.9 在在No.9 No.9 結(jié)

39、構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問(wèn)題結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問(wèn)題 確證用樣品無(wú)來(lái)源，無(wú)純度。確證用樣品無(wú)來(lái)源，無(wú)純度。 測(cè)試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中測(cè)試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中C C、H H 歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。 測(cè)試結(jié)果無(wú)對(duì)照品對(duì)照，亦無(wú)文獻(xiàn)依據(jù)測(cè)試結(jié)果無(wú)對(duì)照品對(duì)照，亦無(wú)文獻(xiàn)依據(jù), ,自圓其自圓其 說(shuō)，亦無(wú)說(shuō)清楚。說(shuō)，亦無(wú)說(shuō)清楚。 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異常現(xiàn)象，缺乏分析。結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。 無(wú)專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯(cuò)誤解析。無(wú)專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯(cuò)誤解析。 對(duì)存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無(wú)深入細(xì)致對(duì)存在多晶型，立體異構(gòu)體化

40、合物無(wú)深入細(xì)致 研究。研究。（實(shí)例分析存在的問(wèn)題）（實(shí)例分析存在的問(wèn)題）幻燈片8 8插入 2申報(bào)資料申報(bào)資料9 9 確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（編寫）文獻(xiàn)資料（編寫） 一、單體：一、單體： （一）藥物的命名、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分（一）藥物的命名、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分 子量供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來(lái)源、純子量供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來(lái)源、純 度及其檢查純度的方法（附圖）度及其檢查純度的方法（附圖） 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對(duì)照品的來(lái)源、純供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對(duì)照品的來(lái)源、純 度及其檢查純度的方法（附圖）度及其檢查純度的方法（附圖） （二）研究方案的制訂（二）研究

41、方案的制訂 （三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 1 1物理常數(shù)物理常數(shù) 2 2元素分析元素分析 測(cè)試方法測(cè)試方法 測(cè)試元素齊全性測(cè)試元素齊全性 測(cè)定數(shù)據(jù)列表并與對(duì)照品和理測(cè)定數(shù)據(jù)列表并與對(duì)照品和理 論值進(jìn)行比較論值進(jìn)行比較 分析和結(jié)論分析和結(jié)論 測(cè)試單位原始報(bào)告書的復(fù)印件測(cè)試單位原始報(bào)告書的復(fù)印件 一、單體：一、單體：插入 2（續(xù)1） 3 3紅外吸收光譜紅外吸收光譜 儀器型號(hào)及測(cè)試條件儀器型號(hào)及測(cè)試條件 儀器校正和檢定（參考中國(guó)藥典儀器校正和檢定（參考中國(guó)藥典 20002000年版二部附錄）年版二部附錄） 樣品制備方法（參考藥典會(huì)編樣品制備方法（參考藥典會(huì)編 的的“藥品紅外光譜集

42、藥品紅外光譜集”） 本品與對(duì)照品比較的清晰的原圖復(fù)印件本品與對(duì)照品比較的清晰的原圖復(fù)印件 測(cè)定數(shù)據(jù)列表測(cè)定數(shù)據(jù)列表吸收峰（cm-1）振動(dòng)類型基團(tuán)吸收峰強(qiáng)度備注 解析解析插入 2（續(xù)2） 一、單體：一、單體：（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入 2（續(xù)3） 一、單體：一、單體：（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 4 4紫外紫外可見(jiàn)吸收光譜可見(jiàn)吸收光譜 儀器型號(hào)及測(cè)試條件儀器型號(hào)及測(cè)試條件 儀器校正和檢定（參考中國(guó)藥典儀器校正和檢定（參考中國(guó)藥典 20002000年版二部附錄）年版二部附錄） 樣品溶液的制備樣品溶液的制備 a a中性溶液中性溶液 b b酸性溶液酸性溶液

43、 c c堿性溶液堿性溶液 一、單體：一、單體：（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入 2（續(xù)4）4 4紫外可見(jiàn)吸收光譜紫外可見(jiàn)吸收光譜 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件清晰的原圖復(fù)印件 摩爾吸收系數(shù)摩爾吸收系數(shù) 測(cè)定數(shù)據(jù)列表測(cè)定數(shù)據(jù)列表化合物Maxi mumMinimum吸收帶歸宿備注 max min 解析解析 5 5核磁共振譜（核磁共振譜（ HNMR HNMR H-H- H-cosyH-cosy） 儀器型號(hào)儀器型號(hào) 測(cè)定條件（包括測(cè)試溶劑）測(cè)定條件（包括測(cè)試溶劑） 活潑氫氘取代測(cè)試活潑氫氘取代測(cè)試 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的本品

44、與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的 原圖復(fù)印件原圖復(fù)印件 測(cè)定數(shù)據(jù)列表測(cè)定數(shù)據(jù)列表質(zhì)子序號(hào)化學(xué)位移（ppm）峰形質(zhì)子數(shù)相應(yīng)質(zhì)子歸屬偶合常數(shù)備注本品文獻(xiàn) 解析（從低場(chǎng)到高場(chǎng)）解析（從低場(chǎng)到高場(chǎng)） 一、單體：一、單體：插入 2（續(xù)5）（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 5. 5.核磁共振譜核磁共振譜 （1313CNMR DEPT. CNMR DEPT. 1313C-C- H-cosy colocH-cosy coloc） 儀器型號(hào)儀器型號(hào) 測(cè)定條件（包括溶劑、內(nèi)標(biāo)）測(cè)定條件（包括溶劑、內(nèi)標(biāo)） 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件清晰的原圖復(fù)印件 測(cè)定

45、數(shù)據(jù)列表測(cè)定數(shù)據(jù)列表碳序號(hào)化學(xué)位移（ppm）碳原子數(shù)DEPT譜（碳類型）歸屬備注 解析解析 一、單體：一、單體：插入 2（續(xù)6）（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 6 6質(zhì)譜（質(zhì)譜（MSMS） 儀器型號(hào)儀器型號(hào) 測(cè)定條件測(cè)定條件 裂解途徑裂解途徑 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜的比較的本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜的比較的 清晰的原圖復(fù)印件清晰的原圖復(fù)印件 測(cè)定數(shù)據(jù)列表測(cè)定數(shù)據(jù)列表質(zhì)荷比（m/2）相對(duì)豐度（%）備注 分子離子峰 M+1解析解析 一、單體：一、單體：（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入 2（續(xù)7） 一、單體：一、單體：（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（三）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法

46、插入 2（續(xù)8） 7 7單品單品X-X-射線衍射射線衍射 粉末粉末X-X-射線衍射射線衍射 測(cè)試儀器測(cè)試儀器 測(cè)試條件測(cè)試條件 測(cè)試數(shù)據(jù)列表測(cè)試數(shù)據(jù)列表 解析解析 8 8差向分析差向分析 9 9熱重分析熱重分析 1010其它其它（四）文獻(xiàn)資料（四）文獻(xiàn)資料（五）綜合解析：通過(guò)四譜及有關(guān)的試驗(yàn)，（五）綜合解析：通過(guò)四譜及有關(guān)的試驗(yàn)，以簡(jiǎn)明扼要、有機(jī)、合理，深入原則綜合分以簡(jiǎn)明扼要、有機(jī)、合理，深入原則綜合分析這些結(jié)果所提供的信息，確定被測(cè)樣品的析這些結(jié)果所提供的信息，確定被測(cè)樣品的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。No10No10和和No11No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立 按現(xiàn)行版中國(guó)藥

47、典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進(jìn)行按現(xiàn)行版中國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進(jìn)行 主要研究項(xiàng)目：主要研究項(xiàng)目： 性狀性狀 鑒別鑒別 檢查檢查 含量測(cè)定含量測(cè)定幻燈片9 9原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 1 1、藥品名、藥品名 8 8、含量測(cè)定、含量測(cè)定 2 2、有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式、有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式 9 9、類別、類別 3 3、分子式分子量、分子式分子量 1010、劑量、劑量 4 4、來(lái)源、來(lái)源 1111、注意事項(xiàng)、注意事項(xiàng) 5 5、性狀、性狀 1212、貯存、貯存 6 6、鑒別、鑒別 1313、制劑、制劑 7 7、檢查、檢查 1414、檢驗(yàn)用對(duì)照品、檢驗(yàn)用對(duì)照品幻燈片9.19.1 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目項(xiàng)目

48、 1 1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測(cè)定、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測(cè)定 或規(guī)格項(xiàng)的表示而定）或規(guī)格項(xiàng)的表示而定） 2 2、來(lái)源與含量限度、來(lái)源與含量限度 3 3、處方、處方 以以10001000計(jì)計(jì) 4 4、制法、制法 5 5、性狀、性狀 6 6、鑒別、鑒別 7 7、檢查、檢查 8 8、含量測(cè)定、含量測(cè)定 9 9、類別、類別 1010、規(guī)格、規(guī)格 1111、貯存、貯存 1212、檢驗(yàn)用對(duì)照品、檢驗(yàn)用對(duì)照品幻燈片9.29.2 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 1 1、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況

49、2 2、溶解度：采用藥典凡例中分等級(jí)方式、溶解度：采用藥典凡例中分等級(jí)方式, ,溶劑可采用溶劑可采用 極性不同與工藝相關(guān)的極性不同與工藝相關(guān)的( (尤其精制溶劑尤其精制溶劑).). 3 3、物理常數(shù)：熔、物理常數(shù)：熔 點(diǎn)：范圍點(diǎn)：范圍3-4 3-4 ，熔矩，熔矩22 比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及 純度。注意：溫度、濃度對(duì)測(cè)純度。注意：溫度、濃度對(duì)測(cè) 定影響。定影響。 藥典規(guī)定：藥典規(guī)定：20200 0C C，589um589um 吸收系數(shù)：吸收系數(shù)： 其其 它：液體藥物它：液體藥物: :凝點(diǎn)、沸程、相對(duì)凝點(diǎn)、沸程、相對(duì) 密度、折光率、粘度等密度、折光率、

50、粘度等. . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等皂化值、羥值等 幻燈片9.39.3 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ澡b別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?1 1、化學(xué)方法、化學(xué)方法: : 選擇功能團(tuán)的專屬的化學(xué)反應(yīng)。選擇功能團(tuán)的專屬的化學(xué)反應(yīng)。 如如: :顯色反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，鹽類的離子反顯色反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，鹽類的離子反 應(yīng)?；蛑苽溲苌?，采用衍生物的特征。應(yīng)?；蛑苽溲苌?，采用衍生物的特征。 2 2、色、色 譜譜 法：法：GCGC和和HPLCHPLC法（法（T TR R值）如：氧氟沙星與左值）如：氧氟沙星與左 氧氟沙星氧氟沙星;TLC;TLC（RfRf值或顏色）如：大環(huán)值或顏色）如：

51、大環(huán) 丙酯類丙酯類1111種抗生素的分離。種抗生素的分離。 幻燈片9.49.4 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ澡b別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 3、光譜法：、光譜法：IRIR（首選）（首選）“藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)” （原料藥）對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)圖。（原料藥）對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)圖。 UVUV法：若專屬性較差時(shí)，可采用二個(gè)特定波法：若專屬性較差時(shí)，可采用二個(gè)特定波 長(zhǎng)的吸收比值提高專屬性長(zhǎng)的吸收比值提高專屬性 如：如：V Vb2b2在在267267、375375、444nm444nm有吸收有吸收 A375nm/A267nm=0.31-0.33A375nm/A267nm=0.31-0.33 A444nm/A267nm=

52、0.36-0.39 A444nm/A267nm=0.36-0.39幻燈片9.49.4（續(xù)）（續(xù)） 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng)原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng)（基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置）基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置） 1 1、無(wú)機(jī)雜質(zhì)：鹵化物、無(wú)機(jī)鹽、重金屬、砷鹽，、無(wú)機(jī)雜質(zhì)：鹵化物、無(wú)機(jī)鹽、重金屬、砷鹽， 熾灼殘?jiān)ㄋ幍湟?guī)定方法熾灼殘?jiān)ㄋ幍湟?guī)定方法/ /限度）限度） 2 2、有機(jī)雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）：起始原料、中間體、降、有機(jī)雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）：起始原料、中間體、降 解物、異構(gòu)體、聚合物，副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采解物、異構(gòu)體、聚合物，副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采 用色譜法進(jìn)行半定量或定量）用色譜法進(jìn)行半定量或定量）

53、 3 3、殘留溶劑：按、殘留溶劑：按1CH1CH分類規(guī)定分類規(guī)定 4 4、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體 5 5、無(wú)效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn)，紅外吸收光、無(wú)效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn)，紅外吸收光 譜，譜，X-X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。射線粉末衍射，熱分析等方法控制。 6 6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑?；脽羝?.59.5 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng)原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng) 7 7、溶液的顏色、澄清度，溶液的、溶液的顏色、澄清度，溶液的PHPH值（原料藥固有值（原料藥固有 性質(zhì)）性質(zhì)） 8 8、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份

54、應(yīng)有、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有 高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費(fèi)高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費(fèi) 休氏水分測(cè)定法或減壓干燥法。休氏水分測(cè)定法或減壓干燥法。 9 9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過(guò)程發(fā)生變化，、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過(guò)程發(fā)生變化， 有針對(duì)性地設(shè)置檢查項(xiàng)目，如：含氟化合物中檢有針對(duì)性地設(shè)置檢查項(xiàng)目，如：含氟化合物中檢 查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂 中檢查氰化物，維生素中檢查氰化物，維生素E E中檢查生育酚，鹽酸去氧中檢查生育酚，鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等。腎上腺素中檢查酮體

55、等等。 1010、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱 源降壓物質(zhì)，無(wú)菌等等。源降壓物質(zhì)，無(wú)菌等等?；脽羝?.59.5（續(xù)）（續(xù)）制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng)制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng) 1 1、含量均勻度：口服固體制劑、粉霧劑或注、含量均勻度：口服固體制劑、粉霧劑或注射用無(wú)菌粉末，規(guī)格量小于射用無(wú)菌粉末，規(guī)格量小于10mg10mg，主藥含量，主藥含量5%5%以以下，其它制劑標(biāo)示量小于下，其它制劑標(biāo)示量小于2mg2mg或主藥含量小于每個(gè)或主藥含量小于每個(gè)重量重量2%2%品種，對(duì)于藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)，品種，對(duì)于藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)，濃度比較接近或混勻工藝較

56、困難的品種，每片（濃度比較接近或混勻工藝較困難的品種，每片（個(gè)）標(biāo)示量不大于個(gè)）標(biāo)示量不大于25mg25mg，亦應(yīng)檢查含量均勻度。，亦應(yīng)檢查含量均勻度。 2 2、溶出度（口崩片崩解度、緩釋制劑、控釋、溶出度（口崩片崩解度、緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑：釋放度）制劑、腸溶制劑、透皮貼劑：釋放度） 3 3、有關(guān)物質(zhì)（重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物）、有關(guān)物質(zhì)（重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物） 幻燈片9.5.19.5.1 4 4、脆碎度（非包衣片，包衣片片蕊）、脆碎度（非包衣片，包衣片片蕊） 5 5、PHPH值（注射劑、其它液體制劑如：口值（注射劑、其它液體制劑如：口服溶液）服溶液） 6 6、不溶性微粒（、不溶性微粒

57、（100ml100ml以上注射液）以上注射液） 7 7、異常毒性、降壓物質(zhì)、升壓物質(zhì)。、異常毒性、降壓物質(zhì)、升壓物質(zhì)。 8 8、微生物限度檢查、微生物限度檢查 9 9、有機(jī)溶媒殘留量（制劑工藝中采用有毒、有機(jī)溶媒殘留量（制劑工藝中采用有毒 溶劑應(yīng)檢查）溶劑應(yīng)檢查） 其它：處方中有抗氧劑，抑菌劑、穩(wěn)定劑其它：處方中有抗氧劑，抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑、眼用制劑中有防腐劑，口服溶和增溶劑、眼用制劑中有防腐劑，口服溶液制劑、埋植劑和粘膜給藥制劑等處方中液制劑、埋植劑和粘膜給藥制劑等處方中加入影響安全和有效時(shí)輔料應(yīng)視具體情況加入影響安全和有效時(shí)輔料應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量研究進(jìn)行定量研究 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題

58、之一檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）1 1、通常采用、通常采用HPLCHPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn)法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn)2 2、檢查方法注意：專屬性、靈敏度、檢查方法注意：專屬性、靈敏度 專屬性研究：專屬性研究：設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對(duì)照，可在原設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對(duì)照，可在原 料藥中加入適量，證明能達(dá)分離。料藥中加入適量，證明能達(dá)分離。 如如:BP:BP美洛昔康美洛昔康 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可 用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品）用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品） 進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)分離。進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)分離

59、。 原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響 或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣 品進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)分離。品進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)分離?；脽羝?.5.29.5.2 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）檢測(cè)限（靈敏度）測(cè)定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基檢測(cè)限（靈敏度）測(cè)定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基 線噪音時(shí)注入的供試品量線噪音時(shí)注入的供試品量雜雜 質(zhì)質(zhì) 測(cè)測(cè) 定定 方方 法法: : 雜質(zhì)對(duì)照品法（外標(biāo)法）雜質(zhì)對(duì)照品法（外標(biāo)法） 加校正因子自身對(duì)照法加校正因子自身對(duì)照法 不加校正因子自身對(duì)

60、照法不加校正因子自身對(duì)照法 歸一化法歸一化法幻燈片9.5.29.5.2（續(xù)）（續(xù)）幻燈片9.5.2.19.5.2.1有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究中存在問(wèn)題有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究中存在問(wèn)題一、驗(yàn)證的內(nèi)容不全一、驗(yàn)證的內(nèi)容不全二、驗(yàn)證的重點(diǎn)不突出二、驗(yàn)證的重點(diǎn)不突出三、驗(yàn)證的方法不科學(xué)三、驗(yàn)證的方法不科學(xué)有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問(wèn)題：專屬性研究中存在問(wèn)題： 1 1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失， 失去破壞性試驗(yàn)意義。失去破壞性試驗(yàn)