混合性結(jié)締組織病

1、混合性結(jié)締組織病診治指南（草案）【概述】混合性結(jié)締組織?。∕ixed connective tissue disease,MCTD）是一種血清中有極高滴度的斑點(diǎn)型抗核抗體(ANA)和抗U1RNP(nRNP)抗體。臨床上有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化(SSc)、多發(fā)性肌炎皮肌炎(PM/DM)及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等疾病特征的臨床綜合征。該病病因及發(fā)病機(jī)理尚不明確。MCTD是一種免疫功能紊亂的疾病，如抑制性細(xì)胞缺陷，有自身抗體、高球蛋白血癥、循環(huán)免疫復(fù)合物存在和組織中有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)等。（放在鑒別診斷中，見后面）MCTD發(fā)病年齡從4歲到80歲，大多數(shù)患者在3040歲左右出現(xiàn)癥狀，平均

2、年齡37歲。女性多見，約占80%。我國(guó)患病率不明，但并非少見?！九R床表現(xiàn)】患者可表現(xiàn)出組成本疾病中的各個(gè)結(jié)締組織?。⊿LE,SSc,PM/DM或RA）的任何臨床癥狀。然而MCTD具有的多種臨床表現(xiàn)并非同時(shí)出現(xiàn)，重疊的特征可以相繼出現(xiàn)，不同的患者表現(xiàn)亦不盡相同。典型的臨床表現(xiàn)是多關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、手指腫脹或硬化、肺部炎性改變、肌病和肌無力、食管功能障礙、淋巴結(jié)腫大、脫發(fā)、顴部皮疹以及漿膜炎等。1關(guān)節(jié)幾乎所有患者都有關(guān)節(jié)疼痛和發(fā)僵。60%的患者有癥狀明顯的關(guān)節(jié)炎，其臨床特點(diǎn)與RA相似，但通常無屈指肌腱關(guān)節(jié)炎，天鵝頸樣畸形和尺側(cè)偏斜。常易受累的關(guān)節(jié)為掌指關(guān)節(jié)。放射學(xué)檢查缺乏嚴(yán)重的骨侵蝕性病變,但有些

3、患者也可見關(guān)節(jié)邊緣侵蝕和關(guān)節(jié)破壞。5070%的患者類風(fēng)濕因子（RF）陽(yáng)性。2皮膚黏膜大多數(shù)患者在病程中出現(xiàn)皮膚黏膜病變。雷諾現(xiàn)象伴手指腫脹、變粗，全手水腫有時(shí)是MCTD患者最常見和最早的表現(xiàn)。手指皮膚脹緊變厚，但不發(fā)生攣縮。有些患者的皮膚病變表現(xiàn)為狼瘡樣皮疹，尤其是顴部紅斑和盤狀紅斑。約25%患者有脫發(fā)、指趾硬化，色素減退，光過敏，蕁麻疹，面部和甲周毛細(xì)血管擴(kuò)張。面部皮膚可有硬皮樣改變，但真正硬皮病面容則少見。少數(shù)MCTD患者可有典型的皮肌炎皮膚改變，如紫紅色眼瞼，指、肘和膝關(guān)節(jié)處出現(xiàn)紅斑。黏膜損害包括頰黏膜潰瘍，干燥性復(fù)合性口生殖器潰瘍和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出現(xiàn)腱鞘周圍及

4、皮下結(jié)節(jié)。皮膚組織學(xué)無特征性改變，真皮層膠原成分增多，但很少有真正硬皮樣改變。有些患者在表皮真皮交界處有免疫球蛋白沉積。3肌肉病變肌痛是MCTD常見的癥狀，但大多數(shù)患者沒有明確的肌無力、肌電圖異?；蚣∶傅母淖?。有明確炎性肌病的MCTD患者，有時(shí)伴高熱,其在臨床和組織學(xué)方面與PM相同，如肌酶升高，肌電圖為典型炎性肌病改變，肌活檢有肌纖維退化性變，血管周圍和間質(zhì)有漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。 4心臟20%的患者心電圖不正常，最常見的改變是心律失常，右心室肥厚，右心房增大和室間傳導(dǎo)損害。1030%的患者出現(xiàn)心包炎，是心臟受累最常見的臨床表現(xiàn)，心包填塞少見。早期檢測(cè)有無肺動(dòng)脈高壓有利于早期治療。超聲多譜勒估

5、測(cè)右室收縮壓能檢測(cè)到亞臨床的肺動(dòng)脈高壓，下列條標(biāo)準(zhǔn)中如果具備條或更多，則可診斷肺動(dòng)脈高壓：勞累性呼吸困難，胸骨左緣收縮期的搏動(dòng)，肺動(dòng)脈區(qū)第二心音增強(qiáng)，胸片示肺動(dòng)脈增寬，心電圖示右心室肥厚，超聲心動(dòng)圖示右室增大。傳導(dǎo)紊亂包括束枝傳導(dǎo)阻滯和全心阻滯。5肺臟85%的MCTD患者有肺部受累的證據(jù)，但大多數(shù)患者沒有癥狀。早期肺功能障礙，若不詳細(xì)檢查，則不易發(fā)現(xiàn)。癥狀有呼吸困難、胸痛及咳嗽。胸部放射線檢查異常有間質(zhì)性改變、胸膜滲出、肺浸潤(rùn)和胸膜增厚等。最具有鑒別意義的肺功能實(shí)驗(yàn)是一次呼吸CO的彌散功能。間質(zhì)性肺部疾病通常呈進(jìn)行性加重，有效容積和肺泡氣體交換減少。肺出血也偶有報(bào)道。6腎臟25%患者有腎臟損害

6、。高滴度的抗U1RNP抗體對(duì)彌漫性腎小球腎炎的進(jìn)展有相對(duì)保護(hù)作用。彌漫性腎小球腎炎和實(shí)質(zhì)間質(zhì)性病變很少發(fā)生，通常為膜性腎小球腎炎，有時(shí)也可引起腎病綜合征，但大多數(shù)患者沒有癥狀。有些患者出現(xiàn)腎血管性高血壓危象，與硬皮病腎危象類似。長(zhǎng)期腎臟病變可引起淀粉樣變和腎功能不全。7胃腸道胃腸道受累是有SSc表現(xiàn)的MCTD患者的主要特征。多數(shù)患者有食道功能障礙和食道壓力改變，這與皮膚損傷的嚴(yán)重程度無關(guān)。主要表現(xiàn)為食道上部和下部括約肌壓力降低，食道遠(yuǎn)端2/3蠕動(dòng)減弱，出現(xiàn)進(jìn)食后發(fā)噎和吞咽困難。MCTD的腹痛可能是由于腸道蠕動(dòng)減少、漿膜炎、腸系膜血管炎、結(jié)腸穿孔或胰腺炎所致。其他胃腸道損害還有低張力、假性囊狀擴(kuò)

7、張，吸收不良等。8神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變并不是本病顯著的臨床特征。與SSc一樣最常見的表現(xiàn)是三叉神經(jīng)病。頭痛是常見癥狀，多數(shù)可能是血管性頭痛。有些患者頭痛伴發(fā)熱，有時(shí)伴肌痛，有些表現(xiàn)象病毒感染后遺癥。這些患者中有些出現(xiàn)腦膜刺激征，腦脊液檢查顯示無菌性腦膜炎。無菌性腦膜炎也可能是一種對(duì)非甾類抗炎藥（尤其是舒林酸和布洛芬）的高敏反應(yīng)。其他神經(jīng)系統(tǒng)受累包括癲癇樣發(fā)作，器質(zhì)性精神綜合征，多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，腦栓塞和腦出血等。9血管中小血管內(nèi)膜輕度增生和中層肥厚是本病特征性的血管病變，組織學(xué)改變與SSc所見相似。所有患者有SSc樣的毛細(xì)血管顯微鏡下改變，73%患者可見“灌木叢型”的(bushy pat

8、tern)的形態(tài)。大多數(shù)患者有甲皺毛細(xì)血管襻的改變?nèi)缑?xì)血管擴(kuò)張，與SSc所見相同。甲皺毛細(xì)血管襻的SSc樣改變是MCTD與SLE的特征性區(qū)別。抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體和血清VIII因子相關(guān)抗原水平的升高支持MCTD存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。血管造影發(fā)現(xiàn)MCTD患者中等大小血管閉塞發(fā)病率較高。10血液系統(tǒng)75%的患者有貧血。60%的患者Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，但溶血性貧血并不常見。如在SLE所見，75%的患者有白細(xì)胞減少，以淋巴細(xì)胞系為主，這與疾病活動(dòng)有關(guān)。血小板減少，血栓性血小板減少性紫癜，紅細(xì)胞發(fā)育不全相對(duì)少見。大多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥，33%的IgG分子有抗U1 RNP特異性。11其他患者可有干燥綜合

9、征，慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（橋本甲狀腺炎）和持久的聲音嘶啞。1/3患者有發(fā)熱，全身淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大?！驹\斷要點(diǎn)】對(duì)有雷諾現(xiàn)象，關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎、肌痛、手腫脹的患者，如果有高滴度斑點(diǎn)型ANA和高滴度抗U1RNP抗體陽(yáng)性，而抗Sm抗體陰性者，要考慮MCTD的可能，高滴度抗U1 RNP抗體是診斷MCTD必不可少的條件。如果抗Sm陽(yáng)性，應(yīng)首先考慮 SLE。 1986年在日本東京舉行的MCTD會(huì)議上，Sharp，Kasukawa和AlarconSegoria宣布了各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1991年Kahn提出了新的標(biāo)準(zhǔn)。然而至今在世界范圍內(nèi)還沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下四種均被廣泛應(yīng)用。見表1、2、3和4。表1.

10、Sharp診斷標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)）：主要標(biāo)準(zhǔn)：次要標(biāo)準(zhǔn)：(1) 嚴(yán)重肌炎(2) 肺部受累： CO彌散功能小于70%和或；肺動(dòng)脈高壓和或；肺活檢顯示增殖性血管病變(3) 雷諾現(xiàn)象或食管蠕動(dòng)功能減低(4) 手指腫脹或手指硬化(5) 抗ENA 1:10,000（血凝法）和抗U1 RNP陽(yáng)性和抗Sm陰性(1) 脫發(fā)(2) 白細(xì)胞減少(3) 貧血(4) 胸膜炎(5) 心包炎(6) 關(guān)節(jié)炎(7) 三叉神經(jīng)病(8) 頰部紅斑(9) 血小板減少(10) 輕度肌炎(11) 手腫脹。*肯定診斷：符合條主要標(biāo)準(zhǔn)，抗U1 RNP滴度1:4,000（血凝法）及抗Sm陰性。*可能診斷：符合條主要標(biāo)準(zhǔn)及抗Sm陰性；或條主要標(biāo)準(zhǔn)和2

11、條次要標(biāo)準(zhǔn)，抗U1 RNP滴度1:1,000（血凝法）。*可疑診斷：符合條主要標(biāo)準(zhǔn)，但抗U1 RNP陰性；或2條主要標(biāo)準(zhǔn)，伴抗U1RNP1:100；或條主要標(biāo)準(zhǔn)和條次要標(biāo)準(zhǔn)，伴有抗U1 RNP1:100。表2.AlarconSegovia診斷標(biāo)準(zhǔn)（墨西哥）：血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)抗U1RNP1:1600（血凝法）手腫脹滑膜炎生物學(xué)或組織學(xué)證實(shí)的肌炎雷諾現(xiàn)象肢端硬化。*確診標(biāo)準(zhǔn)：血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)及至少條臨床標(biāo)準(zhǔn)，必須包括滑膜炎或肌炎。表3.Kasukawa診斷標(biāo)準(zhǔn)（日本）：常見癥狀雷諾現(xiàn)象手指或手腫脹抗snRNP抗體陽(yáng)性混合癥狀SLE樣表現(xiàn)：多關(guān)節(jié)炎；淋巴結(jié)病變；面部紅斑；心包炎或胸膜炎；白細(xì)胞或血小板減

12、少SSc樣表現(xiàn)：指端硬化；肺纖維化，限制性通氣障礙或彌散功能減低；食管蠕動(dòng)減少或食管擴(kuò)張PM樣表現(xiàn)：肌肉無力；血清肌酶水平升高（CPK）；肌電圖（EMG）示肌源性損害*確診標(biāo)準(zhǔn)：至少條常見癥狀中的條陽(yáng)性，抗snRNP抗體陽(yáng)性及三種混合表現(xiàn)中，任何兩種內(nèi)各具有一條以上的癥狀。表4.kahn診斷標(biāo)準(zhǔn)（法國(guó)）：血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)存在高滴度抗U1RNP抗體，相應(yīng)斑點(diǎn)型ANA滴度1:1200手指腫脹滑膜炎肌炎雷諾現(xiàn)象*確診標(biāo)準(zhǔn)：血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性雷諾現(xiàn)象和以下項(xiàng)中至少項(xiàng)：滑膜炎，肌炎，手指腫脹?！捐b別診斷】關(guān)于MCTD是否為一種獨(dú)立的結(jié)締組織病，還是列為重疊綜合征仍有爭(zhēng)議。支持MCTD為一個(gè)獨(dú)立的疾病的證據(jù)

13、：本病雖具備多種結(jié)締組織疾病的重疊癥狀，但按傳統(tǒng)分類標(biāo)準(zhǔn)不能確診為某一種特定的結(jié)締組織病，且臨床以手指雷諾征和臘腸腫最常見；MCTD有極高滴度的ANA和抗U1RNP抗體，而其他抗體滴度不高或陰性；與SLE相比，該病網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除免疫復(fù)合物的能力正常；患者免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)育過程異常，與其他結(jié)締組織病不同；該病血管的病理改變與SSc一樣，均表現(xiàn)為廣泛的血管內(nèi)膜和（或）中層增殖性損害，導(dǎo)致大血管和許多臟器小血管狹窄；常有肺動(dòng)脈高壓伴輕度纖維化的增生性血管病變；對(duì)這些患者以小量激素治療，或可改變疾病的轉(zhuǎn)歸，從而獲得良好的預(yù)后。但隨診發(fā)現(xiàn)，有些MCTD患者最終會(huì)轉(zhuǎn)變成典型的SSc和SLE，故有人認(rèn)為本

14、病并非為一個(gè)獨(dú)立性疾病。MCTD能否作為一個(gè)獨(dú)立的疾病存在？這個(gè)問題在國(guó)內(nèi)外的學(xué)者中都存在很大的分歧。近來的報(bào)道從基因、血清學(xué)和臨床方面提供了足夠的證據(jù)，支持MCTD與其他“已確定”的結(jié)締組織病一樣，以同樣方式定義為獨(dú)立的疾病。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為：把臨床上具有SLE、SSc、PM/DM等重疊癥狀，無腎損害，血清學(xué)檢查有高滴度斑點(diǎn)型ANA及高滴度抗U1 RNP抗體的，且又不能診斷為某一明確的結(jié)締組織病患者，歸屬于MCTD，即把MCTD從那些尚未分化為典型的、表現(xiàn)得十分混雜的結(jié)締組織病中區(qū)分出來，有著一定的臨床意義。MCTD可能在某一時(shí)期以SLE樣癥狀為主要表現(xiàn)，在另一時(shí)期又以SSc或PM/DM或RA樣

15、癥狀為主要表現(xiàn)，或最終轉(zhuǎn)為某一特定的CTD。因此，本病需與SLE、SSc、PM/DM、 RA和原發(fā)性干燥綜合征相鑒別，即使對(duì)已確診為MCTD的患者，仍要密切觀察病情發(fā)展。臨床上常常見到一些患者出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)中的一項(xiàng)或幾項(xiàng)：如雷諾現(xiàn)象、多關(guān)節(jié)炎、肌痛/肌炎、皮疹、貧血、肺間質(zhì)疾病，漿膜炎及血管炎。但這些癥狀對(duì)各個(gè)明確的結(jié)締組織病并無診斷上的特異性，另外結(jié)締組織病中常規(guī)檢測(cè)的ANA或RF也可在多種疾病中出現(xiàn)，并不具備某特定病的診斷特異性。臨床上將這類不符合某一特定診斷標(biāo)準(zhǔn)的彌漫性結(jié)締組織病稱為未分化結(jié)締組織?。║CTD）。UCTD與MCTD概念不同，MCTD作為一獨(dú)立存在的彌漫性結(jié)締組織病，有其

16、診斷標(biāo)準(zhǔn)。而UCTD目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。從長(zhǎng)期隨訪結(jié)果看，診為UCTD的患者確有一部分在隨診中進(jìn)展成為某一種彌漫性結(jié)締組織病，如大多數(shù)有高滴度抗U1 RNP抗體的UCTD患者2年內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镸CTD，低滴度抗U1 RNP的UCTD患者則常發(fā)展為其他結(jié)締組織病。另外部分患者“長(zhǎng)期”保持一種未分化狀態(tài)。也許隨著我們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及免疫學(xué)研究的進(jìn)展，對(duì)這些“長(zhǎng)期”未分化狀態(tài)的UCTD患者能提出明確的診斷。因此，UCTD應(yīng)保留用來描述那些臨床狀態(tài)：患者有結(jié)締組織病的表現(xiàn)，但又不符合某種特定的彌漫性結(jié)締組織?。ò∕CTD在內(nèi)）的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。【治療方案與原則】本病的治療以SLE、PM/DM、R

17、A和SSc的治療原則為基礎(chǔ)。1雷諾現(xiàn)象：首先注意保暖，避免手指外傷，避免使用振動(dòng)性工具工作和戒煙等。應(yīng)用抗血小板聚集藥物如阿司匹林，予擴(kuò)血管藥物如鈣通道拮抗劑硝苯地平，每日30mg，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利每日6.2525mg。局部可試用前列環(huán)素軟膏外用。如出現(xiàn)指端潰瘍或壞死，可使用靜脈擴(kuò)血管藥物（如前列環(huán)素）。2關(guān)節(jié)：以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)者，輕者可應(yīng)用非甾類抗炎藥，重者加用甲氨蝶呤或抗瘧藥。3肌肉：以肌炎為主要表現(xiàn)者，選用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。輕癥和慢性病程應(yīng)用小中等量激素如潑尼松每日1030mg，急性起病和重癥患者應(yīng)用潑尼松每日60100 mg，同時(shí)加用甲氨蝶呤或其他免疫抑制劑

18、。4肺動(dòng)脈高壓：是MCTD患者致死的主要原因，所以應(yīng)該早期、積極治療。 除了阿司匹林、鈣通道拮抗劑如硝苯地平10mg，每日34次，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利12.525mg，每日23次外，還可應(yīng)用中大量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如首選環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤等。5腎臟病變：膜性腎小球腎炎可選用糖皮質(zhì)激素。腎病綜合征對(duì)激素反應(yīng)差，可加用環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥等免疫抑制劑。有腎功能衰竭患者應(yīng)進(jìn)行透析治療。6食道功能障礙：輕度吞咽困難應(yīng)用潑尼松每日1530 mg和消化道促動(dòng)藥。在治療過程中，無菌性腦膜炎、肌炎、漿膜炎、心包炎和心肌炎對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)好，而腎病綜合征、雷諾現(xiàn)象、毀損型關(guān)節(jié)病變、指端硬化和外周神經(jīng)病變對(duì)激素反應(yīng)差。胃、食道病變治療方案參考SSc。為減少激素副作用，應(yīng)加用免疫抑制劑如抗瘧藥、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺等。在使用上述藥物時(shí)應(yīng)定期查血、尿常規(guī)，肝、腎功能，避免不良反應(yīng)?！绢A(yù)后和轉(zhuǎn)歸】MCTD預(yù)后相對(duì)良好，但并非所有的患者都如此，如肺動(dòng)脈高壓有時(shí)進(jìn)展迅速，患者可在幾周內(nèi)死亡。進(jìn)展性肺動(dòng)脈高壓和心臟并發(fā)癥是MCTD患者死亡的主要原因。此外，心肌炎是少見的致死原因。與SLE相比，繼發(fā)感染和院內(nèi)感染在MCTD患者中相對(duì)少見。日本報(bào)道表明，