第21章鈣通道阻滯藥

1、定義定義 一類能在通道水平上選擇性地阻滯一類能在通道水平上選擇性地阻滯CaCa2+2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而降低細(xì)胞內(nèi)從而降低細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+濃度的藥物濃度的藥物 電壓依賴電壓依賴鈣通道阻滯藥主要作用于鈣通道阻滯藥主要作用于L型型各亞型鈣通道激活各亞型鈣通道激活電壓、開放持續(xù)時(shí)電壓、開放持續(xù)時(shí)間、失活快慢不一間、失活快慢不一樣，分布組織及功樣，分布組織及功能不一樣能不一樣有靜息、開放、失活有靜息、開放、失活三種狀態(tài)三種狀態(tài)n至少含有至少含有三種三種不同類型的不同類型的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)苯烷胺類藥物（苯烷胺類藥物（PAAs）結(jié)合位點(diǎn)）結(jié)合位點(diǎn)

2、L型鈣通道由型鈣通道由 1、 2、 、 和和 等多個(gè)亞基所組等多個(gè)亞基所組成，其中成，其中 1構(gòu)成通道本身構(gòu)成通道本身IIIIIIIV6PAA苯烷胺類藥物（苯烷胺類藥物（PAAPAA）結(jié)合位點(diǎn)）結(jié)合位點(diǎn)鈣通道鈣通道 1 1亞單位的分子結(jié)構(gòu)亞單位的分子結(jié)構(gòu)5DHPBTZ細(xì)胞膜細(xì)胞膜鈣通道阻滯藥分類鈣通道阻滯藥分類n 選擇性鈣通道阻滯藥（選擇性鈣通道阻滯藥（L型通道）型通道） I 類類 苯烷胺類（苯烷胺類（PAAs） 維拉帕米維拉帕米(verapamil，Ver) II 類類 二氫吡啶類（二氫吡啶類（DHPs）硝苯地平）硝苯地平(nifedipine，Nif) III類類 地爾硫卓類（地爾硫卓類（

3、BTZs）地爾硫卓）地爾硫卓 (diltiazem，Dil)n 非選擇性鈣拮抗藥非選擇性鈣拮抗藥 IV 類類 氟桂利嗪類氟桂利嗪類 氟桂利嗪氟桂利嗪(flunarizine) V 類類 普尼拉明類普尼拉明類 普尼拉明普尼拉明(prenylamine) VI 類類 其他其他 哌克昔林哌克昔林(perhexiline)(A=0, I=1)(A=1, I=1)(A=1, I=0)AIA:激活門，激活門，I：失活門：失活門NifVerDil復(fù)極化復(fù)極化電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及雙重門控系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及雙重門控系統(tǒng)不同的鈣通道阻滯藥不同的鈣通道阻滯藥對(duì)不同功能態(tài)的鈣通對(duì)不同功能態(tài)的鈣通

4、道親和力不一樣道親和力不一樣調(diào)制受體模型調(diào)制受體模型與激活態(tài)結(jié)合，使通道向失與激活態(tài)結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化活態(tài)轉(zhuǎn)化與失活態(tài)、靜息態(tài)結(jié)合，阻與失活態(tài)、靜息態(tài)結(jié)合，阻滯向激活態(tài)轉(zhuǎn)化滯向激活態(tài)轉(zhuǎn)化 抵消抵消 維拉帕米維拉帕米地爾硫卓地爾硫卓硝苯地平硝苯地平鈣通道阻滯藥藥理作用鈣通道阻滯藥藥理作用4相自發(fā)除極速率相自發(fā)除極速率, ,竇房結(jié)自律性竇房結(jié)自律性, ,心率心率0相除極相除極-房室結(jié)傳導(dǎo)房室結(jié)傳導(dǎo),ERP:用于室上性用于室上性 心動(dòng)過速心動(dòng)過速 （整體與離體的區(qū)別）（整體與離體的區(qū)別）擴(kuò)血管擴(kuò)血管交感交感N活性活性 -心率和傳遞心率和傳遞 抵消抵消 維拉帕米維拉帕米地爾硫卓地爾硫卓硝苯地平硝

5、苯地平心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+ （鈣超載）（鈣超載）激活磷脂酶、激活磷脂酶、蛋白酶、蛋白酶、ATP酶等酶等心肌細(xì)胞壞死心肌細(xì)胞壞死(3) 保護(hù)心肌缺血保護(hù)心肌缺血(4) 抗心肌肥厚抗心肌肥厚 細(xì)胞內(nèi)，內(nèi)皮素，內(nèi)皮素-1，兒茶酚胺），兒茶酚胺） 心肌組織增生心肌組織增生 左室肥厚左室肥厚鈣通道鈣通道阻滯藥阻滯藥2.對(duì)平滑肌的作用對(duì)平滑肌的作用（1）松弛血管平滑肌，舒張血管）松弛血管平滑肌，舒張血管 特點(diǎn)：舒張小動(dòng)脈舒張小動(dòng)脈 靜脈；對(duì)靜脈；對(duì)痙攣血管作用更強(qiáng)；痙攣血管作用更強(qiáng)； 對(duì)冠脈較敏感，對(duì)腦血管也敏感。對(duì)冠脈較敏感，對(duì)腦血管也敏感。 硝苯地平硝苯地平維拉帕米維拉帕米地爾硫卓

6、地爾硫卓 (2)松弛其他平滑?。褐夤?、胃腸道、輸尿管及子宮松弛其他平滑肌：支氣管、胃腸道、輸尿管及子宮 平滑肌。平滑肌。3.抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用l 減輕減輕Ca2+超載引起的動(dòng)脈壁損害超載引起的動(dòng)脈壁損害l 抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì) 合成，增加血管順應(yīng)性，合成，增加血管順應(yīng)性，l 抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。l硝苯地平降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇硝苯地平降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇-溶血溶血激活磷脂酶使磷脂降解激活磷脂酶使磷脂降解-破壞破壞膜的結(jié)構(gòu)膜的結(jié)構(gòu)三類均有效，三類均有效，首選硝苯地平首選硝苯地平Ver DilVer， D

7、ilVerapamil（首選）（首選） Diltiazem選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈，不減少心排血量選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈，不減少心排血量擴(kuò)張重要臟器的血管，增加血流量擴(kuò)張重要臟器的血管，增加血流量可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌血管平滑肌肥厚可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌血管平滑肌肥厚對(duì)血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)無不良影響對(duì)血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)無不良影響l 治療肥厚型心肌病治療肥厚型心肌病 l 抗動(dòng)脈粥樣硬化抗動(dòng)脈粥樣硬化 一般不良反應(yīng)：一般不良反應(yīng)：面紅，頭痛，惡心，水腫，便秘面紅，頭痛，惡心，水腫，便秘 等，擴(kuò)血管所致。等，擴(kuò)血管所致。嚴(yán)重不良反應(yīng)：嚴(yán)重不良反應(yīng)： 1）體位性低血壓，擴(kuò)血管所致）體位性低血壓，擴(kuò)血管所致 2）心臟抑

8、制：房室傳導(dǎo)阻滯，心動(dòng)過緩，負(fù)）心臟抑制：房室傳導(dǎo)阻滯，心動(dòng)過緩，負(fù) 性肌力性肌力-加重心衰加重心衰 3）硝苯地平：擴(kuò)血管）硝苯地平：擴(kuò)血管反射性心率反射性心率誘發(fā)誘發(fā) 心絞痛心絞痛阻滯鈣通道阻滯鈣通道-擴(kuò)張血管、抑制心肌引起擴(kuò)張血管、抑制心肌引起 選擇作用于血管的鈣通道阻滯藥選擇作用于血管的鈣通道阻滯藥 硝苯地平硝苯地平(nifedipine) 氨氯地平氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平尼莫地平(nimodipine) 減慢心率的鈣通道阻滯藥減慢心率的鈣通道阻滯藥 維拉帕米維拉帕米(verapamil)及地爾硫卓及地爾硫卓(diltiazem) 其他鈣通道阻滯藥：其他鈣通道阻滯藥：桂利嗪桂利嗪(cinnarizine)和氟桂和氟桂利嗪利嗪(flunarizine)鹽酸地爾硫卓片特點(diǎn)：特點(diǎn)：親脂性大，親脂性大，對(duì)對(duì)腦血管腦血管選擇性高，選擇性高，擴(kuò)腦血管作擴(kuò)腦血管作用用強(qiáng)強(qiáng)治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、腦血治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞和蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦栓形成、腦栓塞和蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、癡呆、偏頭痛等血管痙攣、癡呆、偏頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率低不良反應(yīng)的發(fā)生率低