t淋巴細(xì)胞 410下午

1、第十章 T淋巴細(xì)胞1第一節(jié)T淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育2一、T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育過程：淋巴樣祖細(xì)胞祖T細(xì)胞前T細(xì)胞未成熟T成熟T表型：DN (雙陰性T細(xì)胞) DP(雙陽性T細(xì)胞)SP(單陽性T細(xì)胞)重要事件：多樣性TCR的表達(dá) 自身MHC限制性(陽性選擇) 自身免疫耐受(陰性選擇)3-S-S-VaCaVbCbged -S-S- TCR-abCD3zhzz -S-S-emembraneITAM糖基 TCR- CD3 complexcytoplasma+_4 T細(xì)胞發(fā)育過程中的TCR基因重排56 陽性選擇-獲得識(shí)別Ag過程中自身MHC限制性DPTCD4+TCD8+T 適當(dāng)親和力Ag肽-自身MHC-凋亡(9

2、5%)陽性選擇：雙陽性T細(xì)胞TCR以適當(dāng)親和力結(jié)合胸腺上皮細(xì)胞Ag肽-自身MHC后分化為單陽性T細(xì)胞，從而獲得識(shí)別Ag過程中自身MHC限制的能力不結(jié)合/高親和力Ag肽-自身MHC適當(dāng)親和力Ag肽-自身MHC-胸腺上皮細(xì)胞7一、T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育8陰性選擇：?jiǎn)侮栃訲細(xì)胞以TCR高親和力結(jié)合胸腺內(nèi)DC或M表面自身Ag肽-MHC后被克隆刪除，從而獲得中樞性自身免疫耐受的過程SPT克隆刪除外周淋巴組織 陰性選擇-獲得識(shí)別Ag過程中自身免疫耐受高親和力自身Ag肽-MHCDC或M不結(jié)合自身Ag肽-MHCDC或M9一、T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育10二.在外周淋巴器官中的分化發(fā)育初始T細(xì)胞 效應(yīng)T細(xì)胞亞群記憶性T

3、細(xì)胞調(diào)節(jié)T細(xì)胞從胸腺進(jìn)入外周淋巴器官、未接觸抗原的成熟T細(xì)胞Th0Ag11第二節(jié)T淋巴細(xì)胞的表面分子及其作用12一、TCR-CD3復(fù)合物TCR 是所有T細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志，特異性識(shí)別Ag的分子基礎(chǔ)（1）異二聚體，屬IgSF（2）4種肽鏈 .種類：TCR和TCR（3）V區(qū)和C區(qū)：V區(qū)識(shí)別Ag肽-MHC（4）胞漿區(qū)短，不能傳導(dǎo)活化信號(hào)CD3 5種肽鏈；其中屬IgSF 6鏈結(jié)構(gòu)：形成3種二聚體； 、 （8090%） （1020%）胞漿區(qū)均含ITAM 免疫受體酪氨酸活化基序immunorecepter tyrosine-based activation motif，ITAM VC13TCRab or

4、 TCRgd不能直接識(shí)別未經(jīng)加工抗原雙識(shí)別：抗原肽和MHC分子CD3g : gamma e : epsilon d : delta z: zeta h : eta 免疫受體酪氨酸活化基序2個(gè)YxxL/V保守序列SH2結(jié)構(gòu)域14TCR-CD3復(fù)合物功能TCR：不能直接識(shí)別抗原表位 雙識(shí)別:必須同時(shí)識(shí)別Ag肽-MHC復(fù)合物（自身MHC限制性）CD3：穩(wěn)定TCR的結(jié)構(gòu) 轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識(shí)別抗原的活化信號(hào) ITAM的磷酸化和與ZAP-70（酪氨酸蛋白激酶，含有SH2結(jié)構(gòu)域）的結(jié)合是T細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程早期階段的重要生化反應(yīng)之一。1516 穩(wěn)定TCR與Ag肽-MHC的相互作用參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) CD4

5、與MHCII類分子2非多態(tài)區(qū)結(jié)合與HIVgp120結(jié)合 CD8與MHC I類分子3非多態(tài)區(qū)結(jié)合CD4和CD8胞質(zhì)區(qū)與P56Lck結(jié)合，使其活化后，催化CD3胞質(zhì)區(qū)ITAM基序中酪氨酸磷酸化二、CD4和CD8分子-TCR共受體1718三、協(xié)同刺激分子19初始T細(xì)胞的活化需雙信號(hào) 信號(hào)1： TCR-抗原肽-MHC分子 CD4-MHCII CD8-MHCI 信號(hào)2：協(xié)同刺激分子的配對(duì)結(jié)合 T細(xì)胞 APC CD28 + - CD80（B7） CTLA-4 - - CD80（B7） ICOS+ - ICOSL CD40L+ - CD40 PD-1- - PDL1 CD2(LFA-2)+- LFA-3 9

6、5%成熟T細(xì)胞 ICAM-1- LFA-1 LFA-1 - ICAM-1T細(xì)胞APC活化后表達(dá)活化后表達(dá)50-70%胸腺細(xì)胞部分NK雙向效應(yīng)ITIM2021初始T細(xì)胞的活化需雙信號(hào) 信號(hào)1： TCR-抗原肽-MHC分子 CD4-MHCII CD8-MHCI 信號(hào)2：協(xié)同刺激分子的配對(duì)結(jié)合 T細(xì)胞 APC CD28 - CD80（B7）+ CTLA-4- CD80（B7）- ICOS - ICOSL+ CD40L - CD40+ PD-1 - PDL1- CD2 - LFA-3+ 95%成熟T細(xì)胞 ICAM-1- LFA-1 LFA-1 - ICAM-1T細(xì)胞APC活化后表達(dá)活化后表達(dá)50-70

7、%胸腺細(xì)胞部分NK雙向效應(yīng)ITIM22玫瑰花環(huán)形成實(shí)驗(yàn)CD2（LFA-2）（綿羊紅細(xì)胞受體）23四、絲裂原結(jié)合分子及其他表面分子又稱有絲分裂原受體絲裂原可以非特異活化全部淋巴細(xì)胞克隆，不同絲裂原對(duì)T、B的作用有一定的選擇性。可用于測(cè)定細(xì)胞免疫功能淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)：外周血 T + PHA/ConA 孵育T細(xì)胞分裂 絲裂原 絲裂原受體 植物血凝素（PHA） PHAR 刀豆蛋白A（ConA） ConAR PWM（美洲商陸） PWMR 其他表面分子 IL-1,2,4,6 CKR Fas FasL FcR CR1功能: 直接誘導(dǎo)T細(xì)胞活化 增殖和分化特點(diǎn)：無特異性24淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)25第三節(jié) T淋巴細(xì)

8、胞亞群26T細(xì)胞為異質(zhì)性群體故分類方法較多根據(jù)活化狀態(tài)：初始T、效應(yīng)T、記憶T根據(jù)T細(xì)胞重要表面標(biāo)志T細(xì)胞的特有標(biāo)志（TCR）： TCRT、 TCRTT細(xì)胞重要表面標(biāo)志（CD4/CD8）： CD4+T、CD8+T根據(jù)免疫效應(yīng)功能：Th、CTL、Treg27一、初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞初始T細(xì)胞表型：CD45RA+、 CD62L+特點(diǎn)：未接觸抗原的成熟T，有分化潛能效應(yīng)T細(xì)胞CD25+（IL-2R）遷往炎癥部位，執(zhí)行細(xì)胞免疫效應(yīng)記憶性T細(xì)胞表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R）特點(diǎn)：存活期長，接受相同抗原刺激后可迅速活化,介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答28 成熟淋巴細(xì)胞離開中樞免疫器官后，經(jīng)

9、血液循環(huán)趨向性遷移并定居于外周免疫器官或組織的特定區(qū)域，稱為淋巴細(xì)胞歸巢(lymphocytehoming)淋巴細(xì)胞歸巢 歸巢受體 homing receptor地址素addressin29一、初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞初始T細(xì)胞表型：CD45RA+、 CD62L+特點(diǎn)：未接觸抗原的成熟T，有分化潛能效應(yīng)T細(xì)胞CD25+（IL-2R）遷往炎癥部位，執(zhí)行細(xì)胞免疫效應(yīng)記憶性T細(xì)胞表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R）特點(diǎn)：存活期長，接受相同抗原刺激后可迅速活化,介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答30二、TCRT細(xì)胞和TCRT細(xì)胞TCRT細(xì)胞數(shù)量少，占5多為CD4CD8（DN細(xì)胞）；少數(shù)為CD8+分布

10、于皮膚、粘膜參與固有免疫，是抗感染的第一線細(xì)胞TCRT細(xì)胞數(shù)量多，占95CD4+/CD8+（SP細(xì)胞）TCR識(shí)別譜廣，是參與免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞群3132三、 CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩者通常是針對(duì)TCRT細(xì)胞而言CD4+T細(xì)胞約占6065受MHC類分子限制主要分化為Th，少數(shù)細(xì)胞毒細(xì)胞和免疫抑制作用細(xì)胞CD8+T細(xì)胞約占3035受MHC類分子限制主要分化為CTL33四、Th、CTL和Treg細(xì)胞34（一）輔助性T細(xì)胞（help T cell, Th）： Th0：未受抗原刺激的初始CD4+T細(xì)胞抗原性質(zhì)、細(xì)胞因子種類和細(xì)胞因子之間的平衡調(diào)控Th0向不同譜系分化TfhTh2Th3Th1Th0

11、Th17 IFN-IL-6IL-12TGF-IL-4、ICOSTGF-IL-4TGF-IL-6IL-21IL-10TregIL-2胞內(nèi)病原體腫瘤抗原普通細(xì)菌 可溶性抗原APCNKT 嗜酸粒嗜堿粒35均表達(dá)CD4，CD4+T細(xì)胞 Th1 Th2 Th3 Th17 TfhTfhTh2Th3Th1Th0Th17IFN-IL-6免疫抑制IL-4TGF-TGF-IL-4TGF-IL-6IL-21IL-10TregIL-21CTLBTh1IL-2、TNFIFN-IL-4、5、6IL-10、13TGF-IL-12細(xì)胞免疫體液免疫固有免疫免疫負(fù)調(diào)控IL-17TGF-IL-10IL-6B體液免疫IL-2136T

12、h1細(xì)胞的功能分泌CKs：IL-2、IFN-、TNFIFN-：M的活化因子，促進(jìn)IgG生成IFN-、IL-2、IL-12：NK激活劑IFN-、IL-2:CTL增殖分化TNF：誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡IL-2：促進(jìn)T細(xì)胞的增殖分化、成熟生物學(xué)功能介導(dǎo)細(xì)胞免疫，抗胞內(nèi)病原體的感染引起遲發(fā)型超敏反應(yīng)(TDTH)自身免疫病37Th2細(xì)胞的功能分泌CKs：IL-4、5、6、10、13生物學(xué)功能：輔助B細(xì)胞活化、促進(jìn)B細(xì)胞增殖、成熟和促進(jìn)抗體生成-輔助體液免疫參與速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)正常免疫應(yīng)答中Th1與Th2處于平衡狀態(tài)，一旦失衡可以引起疾病。38Th3細(xì)胞的功能分泌CKs：TGF-生物學(xué)功能：免疫抑制。Th17細(xì)胞的

13、功能分泌CKs：IL-17、21、22、26、TNF-生物學(xué)功能：固有免疫、某些炎癥、自身免疫病Tfh細(xì)胞的功能濾泡輔助T細(xì)胞，存在外周免疫器官淋巴濾泡的CD4+T細(xì)胞分泌CKs：IL-21生物學(xué)功能：B細(xì)胞分化漿細(xì)胞、產(chǎn)生抗體、Ig球蛋白的類別轉(zhuǎn)換，輔助B細(xì)胞應(yīng)答關(guān)鍵細(xì)胞39（二） 細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell, CTL/Tc）表型：CD8+ TCR分兩類: Tc1 分泌的細(xì)胞因子與Th1相似 Tc2 分泌的細(xì)胞因子與Th2相似功能：特異性直接殺傷靶細(xì)胞（胞內(nèi)寄生病原體細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞） 殺傷機(jī)制 ：細(xì)胞裂解（細(xì)胞毒） 誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡40（三）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 regulato

14、ry T cell，Treg 表型：CD4+CD25+Foxp3+種類：nTreg（自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞） iTreg（誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）（Tr1和Th3）等功能：分泌IL-10/TGF-等+直接接觸+抑制CKs分泌、抑制APC等。 負(fù)調(diào)節(jié)和參與免疫耐受41接觸相：效-靶結(jié)合 TCR-抗原肽-MHC分子 粘附分子參與識(shí)別分泌相： 釋放穿孔素 顆粒酶 顆粒溶解素 淋巴毒素裂解相： 不可逆損傷 大量小孔致細(xì)胞裂解細(xì)胞裂解（細(xì)胞毒性）的作用過程42多聚穿孔素的形成43441.（CTL）FasL-Fas（靶細(xì)胞）結(jié)合Fas胞漿區(qū)激活caspase8再激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)傳遞死亡信號(hào)靶細(xì)胞凋亡2.C

15、TL釋放顆粒酶,經(jīng)穿孔素小孔進(jìn)入胞內(nèi)激活Caspase10再激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)傳遞死亡信號(hào)靶細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制45CTL殺傷特點(diǎn)：a、特異性識(shí)別靶細(xì)胞b、受MHC限制c、連續(xù)殺傷作用，自身不受損傷46（一）輔助性T細(xì)胞（help T cell, Th）：均表達(dá)CD4，CD4+T細(xì)胞 Th1 Th2 Th3 Th17 TfhTfhTh2Th3Th1Th0Th17IFN-IL-6免疫抑制TGF-IL-4TGF-TGF-IL-4TGF-IL-6IL-21IL-10TregIL-2CTLBTh1IL-2IFN-IL-4、5、6IL-10、13TGF-IL-12細(xì)胞免疫體液免疫固有免疫免疫負(fù)調(diào)控IL-17TGF-IL-1047小 結(jié)掌握T細(xì)胞表面重要的分子TCR-CD3復(fù)合物：T細(xì)胞特有標(biāo)志CD4和CD8分子：T細(xì)胞輔助受體CD28等：協(xié)同刺激分子受體各類受體、MHC分子等掌握T細(xì)胞的亞群根據(jù)功能狀態(tài)、表型、生物學(xué)功能等分類掌握T細(xì)胞功能介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；輔助體液免疫熟悉T細(xì)胞的分