碩士班抗衰老

1、衰老機(jī)理和抗衰老基因組學(xué)時(shí)代的機(jī)遇呂占軍 41人類(lèi)對(duì)壽命有很高的需求徐福對(duì)秦始皇說(shuō)：“海中有三神山，名曰蓬萊、方丈、瀛洲，仙人居之， 蓬萊仙藥可得。漢武帝晚年迷信方士，煉丹壽命受進(jìn)化力的選擇，小鼠的壽命是2年，人的壽命是70年。2How is it programmed so timely and so correctly?生命的過(guò)程是一種準(zhǔn)確、準(zhǔn)時(shí)程序？Whether you believe it or not!3The MicrobesEvolutionaryRNA World 4 第一節(jié) 提出問(wèn)題 1、多細(xì)胞生物包括人為什么會(huì)衰老？ 2、什么是衰老，衰老是年齡上升還是功能下降？ 3、衰老

2、從什么時(shí)候開(kāi)始計(jì)算，是從出生（受精卵）時(shí)還是從功能達(dá)到頂峰時(shí)？ 4、人是因病而死還是因老而死？ 5、一般認(rèn)為衰老具有普遍性，內(nèi)在性，進(jìn)行性，有害性的共同特點(diǎn)。問(wèn)題是：“有害”為什么還能“普遍”？自然選擇為什么不能把這種有害的特征選擇掉？ 6、衰老、分化和腫瘤發(fā)生之間有什么聯(lián)系？解釋其中之一的學(xué)說(shuō)如何看待另外兩個(gè)現(xiàn)象？ 5 7、真核細(xì)胞與原核細(xì)胞的功能區(qū)別必然與它們的結(jié)構(gòu)有關(guān)，那么如何認(rèn)識(shí)原核生物和真核生物結(jié)構(gòu)與功能的統(tǒng)一？結(jié)構(gòu)：非編碼序列，核小體，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)；功能：衰老，分化。 6 8、生殖細(xì)胞和體細(xì)胞都來(lái)自受精卵，它們的遺傳物質(zhì)是相同的，但是生殖細(xì)胞可以世代延續(xù)具備不老的特征，而體細(xì)胞卻要衰

3、老，這是為什么？ 9、如果說(shuō)，只有生殖細(xì)胞可以延續(xù)后代，那么植物的插枝、克隆蛙、克隆羊、孤雌生殖、單性生殖、植物的單個(gè)細(xì)胞衍生為植株又如何解釋?zhuān)?10、有人認(rèn)為，有性生殖的意義在于增加了該物種的多樣性。這樣的觀(guān)點(diǎn)如何解釋生物的雌雄同體？ 11、哺乳動(dòng)物的壽命約等于其生長(zhǎng)期的5-7倍，等于其性成熟期的8-10倍，為什么？該規(guī)律為什么對(duì)非哺乳動(dòng)物不一定適用？ 12、體細(xì)胞可以衰老，一旦成為轉(zhuǎn)化細(xì)胞則不衰老，為什么? 13、為什么突變通常造成短壽，而不能出現(xiàn)明顯長(zhǎng)壽的個(gè)體？如小鼠的壽命象人一樣長(zhǎng)。 14、衰老逆轉(zhuǎn)是否可行？ 15、生物進(jìn)化是由單細(xì)胞到多細(xì)胞，由簡(jiǎn)單到復(fù)雜，由不衰老到衰老。這些事實(shí)是否

4、足以使我們考慮衰老的重要生物學(xué)意義？。7 16、腫瘤發(fā)生是因?yàn)榉只蓙y還是因?yàn)镈NA一級(jí)結(jié)構(gòu)改變？ 17、遺傳性缺陷為什么到一定的年齡發(fā)?。?18、為什么病毒有明顯的寄主和細(xì)胞寄生特異性？ 19、如何解釋細(xì)胞融合發(fā)生的諸如表型熄滅、表型出現(xiàn)、數(shù)量影響等復(fù)雜現(xiàn)象。 20、如何解釋分化誘導(dǎo)的時(shí)間性？誘導(dǎo)早了不行，晚了也不行。雞腿長(zhǎng)鱗片，翅膀長(zhǎng)羽毛，中胚層誘導(dǎo)。821、表觀(guān)遺傳是衰老的主要控制因素長(zhǎng)期以來(lái)，有一種現(xiàn)象一直困擾著研究遺傳與進(jìn)化的學(xué)者們，他們發(fā)現(xiàn)除了基因序列外，似乎另有一些因素影響著基因的表達(dá)。這些就是表觀(guān)遺傳學(xué)所要研究的問(wèn)題。表觀(guān)遺傳指不改變DNA序列的可遺傳的基因表達(dá)改變。表觀(guān)遺傳學(xué)

5、研究沒(méi)有DNA 序列變化的、可遺傳的基因表達(dá)改變 ,研究在基因組序列不變的情況下，可以決定基因表達(dá)與否并可穩(wěn)定遺傳下去的調(diào)控密碼。910 從一個(gè)單個(gè)受精卵發(fā)展成人體中220種不同類(lèi)型細(xì)胞過(guò)程中DNA的序列是不變的，這一過(guò)程被認(rèn)為主要受“表觀(guān)遺傳密碼”的調(diào)控，這一密碼是什么？ 對(duì)這些問(wèn)題的回答，從根本上說(shuō)，將推動(dòng)人類(lèi)對(duì)生命進(jìn)化理論的認(rèn)識(shí)。11圖 椎實(shí)螺外殼旋轉(zhuǎn)方向的遺傳12馬、驢正反交的后代差別較大13X染色體失活過(guò)程巴氏小體14分化和分化狀態(tài)的維持淋巴細(xì)胞淋巴母細(xì)胞15表觀(guān)遺傳的機(jī)制：1、DNA甲基化2、組蛋白修飾3、小RNA4、基因組印記5、染色質(zhì)構(gòu)象16第二節(jié) 衰老的重要現(xiàn)象一、衰老受遺傳

6、控制 二、壽命與生長(zhǎng)期、性成熟期的關(guān)系17三、突變與壽命 可以從兩個(gè)方面討論該問(wèn)題：即體細(xì)胞突變和生殖細(xì)胞突變。 (一）體細(xì)胞突變 小鼠染色體畸變率隨年齡而穩(wěn)定的增加，畸變率增加的速度與動(dòng)物預(yù)期壽命成反比。在人體外周血淋巴細(xì)胞的培養(yǎng)中也發(fā)現(xiàn)染色體的畸變率隨年齡而增加，這些是正常個(gè)體隨年齡上升染色體畸變?cè)黾拥睦C。 （二）生殖細(xì)胞突變 染色體和基因的不正常也可以發(fā)生在生殖細(xì)胞，形成遺傳病。關(guān)于自發(fā)突變率，雖然每個(gè)核苷酸突變率很低，但是考慮到人類(lèi)基因組有3109鹼基對(duì)，由受精卵分化、增殖為新的生殖細(xì)胞要經(jīng)歷許多細(xì)胞代（尤其是精子發(fā)生），因此發(fā)生后代基因偏離親代的機(jī)會(huì)還是不少的。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有300

7、0余種疾病與遺傳有關(guān)，這些疾病多數(shù)可以使患者的壽命縮短，但是不能使患者的壽命延長(zhǎng)。患遺傳病可以使人短壽，由此導(dǎo)致的死亡與通常情況所說(shuō)衰老、死亡有何本質(zhì)區(qū)別？前文已列舉大量事實(shí)證明衰老與遺傳有關(guān)，那么是否可以說(shuō)，衰老都屬于遺傳病呢？或者可以說(shuō)，在后代獨(dú)立生活前的遺傳性死亡都是疾病，后代獨(dú)立生活后的遺傳性死亡不屬于疾病？ 18圖 限食和非限食小鼠脾淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原的反應(yīng)性 限食和非限食小鼠的脾淋巴細(xì)胞用植物血凝素（PHA）、刀豆素A(Con A)、脂多糖 (LPS)刺激，測(cè)定脾淋巴細(xì)胞3H-Tdr摻入量。 A=31-34周齡，B=56-61周齡，C=75-85周齡 四、限食與壽命 限制飲食是迄

8、今為止知道的能夠大大延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物生命的唯一方法。 19 五、年齡相關(guān)疾病與壽命 高血壓、冠心病、糖尿病、骨質(zhì)疏松等疾病的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)趨勢(shì)。 吃什么食物對(duì)疾病的影響？20 六、衰老的標(biāo)志 21七、水分等變化 老年人機(jī)體組成成分的改變主要表現(xiàn)為體內(nèi)水份和細(xì)胞固體成分減少，脂肪明顯增多。脂肪由青年時(shí)占總體重的14%增至老年時(shí)的30%，Printice和Edelman等的研究證實(shí)，老年人體內(nèi)水分含量與脂肪含量呈反比。水分由青年時(shí)的61%減至老年時(shí)的53%，細(xì)胞固體成分由青年時(shí)的19%減至老年時(shí)的12%。老年人的細(xì)胞內(nèi)液減少，而血管內(nèi)液（一般血管內(nèi)液量為細(xì)胞外液1/4）相對(duì)增多。正常情況下，細(xì)胞

9、內(nèi)的水分與細(xì)胞內(nèi)的親水性物質(zhì)結(jié)合，以結(jié)合水的形式存在。老年人細(xì)胞內(nèi)水分減少，是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)物質(zhì)結(jié)合水的能力下降，所以靠單純補(bǔ)充水分不能增加細(xì)胞內(nèi)的水分含量。228. Germ cells not being ageingAgeingSperm and ovumNew individualadult23第三節(jié) 衰老、分化及腫瘤發(fā)生理論 一、中醫(yī)的精氣虧耗學(xué)說(shuō) 我國(guó)中醫(yī)認(rèn)為精氣虛衰導(dǎo)致機(jī)體衰老。素問(wèn)、金匱真言論有記載：“夫精者，身之本也?！膘`樞本神篇記載：“故生之來(lái)謂之精”靈樞平人絕古篇記載：“故神者，水谷之精氣也”朱丹溪在格致余論中列舉了老人各種衰老征象，認(rèn)為原因在于精血俱耗。宋陳直認(rèn)為老人氣血漸

10、衰，真陽(yáng)氣少，精血耗竭，神氣浮弱。 古代醫(yī)家認(rèn)為身體本身活力稱(chēng)之為精，精氣是人體維持其器官功能正常運(yùn)行的動(dòng)力所在。精氣分先天之精與后天之精，前者稟受于父母，形成人生命的原始動(dòng)力，后者來(lái)源于飲食水谷。先天精氣與生俱來(lái)，繼承于父母，不能得到繼續(xù)補(bǔ)充，是有限的；而后天精氣是源于飲食和一些其它活動(dòng)，可以不斷得到補(bǔ)充。按此推理衰老的本質(zhì)原因是因?yàn)橄忍熘珔T乏。 中醫(yī)的精氣虧耗學(xué)說(shuō)所提到的一些宏觀(guān)運(yùn)行機(jī)制對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抗衰老理論的研究有一定啟發(fā)和積極地幫助作用，但是較為抽象且缺乏細(xì)胞分子水平的根據(jù)。 24二、體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō) 該學(xué)說(shuō)認(rèn)為在生物體的一生中，誘發(fā)（物理因素如電離輻射、X射線(xiàn)、化學(xué)因素及生物學(xué)因素等

11、）和自發(fā)的突變破壞了細(xì)胞的基因和染色體，這種突變積累到一定程度導(dǎo)致細(xì)胞功能下降，達(dá)到臨界值后，細(xì)胞即發(fā)生死亡。支持該學(xué)說(shuō)的證據(jù)有：X線(xiàn)照射能夠加速小鼠的老化，短命小鼠的染色體畸變率較長(zhǎng)命小鼠為高，老年人染色體畸變率較高；有人研究了轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在衰老過(guò)程中出現(xiàn)的自發(fā)突變的頻率和類(lèi)型，也為該學(xué)說(shuō)提供了一定的依據(jù)。 然而，該學(xué)說(shuō)也有解釋不了的事實(shí)，如衰老究竟是損傷增加還是染色體修復(fù)能力降低，該學(xué)說(shuō)無(wú)法解釋?zhuān)涣硗?，現(xiàn)代生物學(xué)證明基因的突變率為10-6-10-9 /細(xì)胞/基因位點(diǎn)/代，如此低的突變率不會(huì)造成細(xì)胞的全群死亡，而按該學(xué)說(shuō)要求細(xì)胞應(yīng)有異常高的突變率；衰老是突變?cè)斐傻?，轉(zhuǎn)化細(xì)胞在體外能持續(xù)生長(zhǎng)，就

12、此而言，轉(zhuǎn)化細(xì)胞應(yīng)不發(fā)生突變，事實(shí)卻并非如此。25三、自由基學(xué)說(shuō) 衰老的自由基學(xué)說(shuō)是Denham Harman在1956年提出的，認(rèn)為衰老過(guò)程中的退行性變化是由于細(xì)胞正常代謝過(guò)程中產(chǎn)生的自由基的有害作用造成的。生物體的衰老過(guò)程是機(jī)體的組織細(xì)胞不斷產(chǎn)生的自由基積累結(jié)果，自由基可以引起DNA損傷從而導(dǎo)致突變，誘發(fā)腫瘤形成。自由基是正常代謝的中間產(chǎn)物，其反應(yīng)能力很強(qiáng)，可使細(xì)胞中的多種物質(zhì)發(fā)生氧化，損害生物膜。還能夠使蛋白質(zhì)、核酸等大分子交聯(lián)，影響其正常功能。26四、交聯(lián)學(xué)說(shuō) 該學(xué)說(shuō)由Bjorksten于1963年提出的，后經(jīng)Verzar加以發(fā)展。其主要論點(diǎn)是：機(jī)體中蛋白質(zhì)，核酸等大分子可以通過(guò)共價(jià)交

13、叉結(jié)合，形成巨大分子。這些巨大分子難以酶解，堆積在細(xì)胞內(nèi)，干擾細(xì)胞的正常功能。這種交聯(lián)反應(yīng)可發(fā)生于細(xì)胞核DNA上，也可以發(fā)生在細(xì)胞外的蛋白膠原纖維中。目前有一些證據(jù)支持交聯(lián)學(xué)說(shuō)。皮膚膠原的可提取性以及膠原酶對(duì)其消化作用隨增齡降低，而其熱穩(wěn)定性和抗張強(qiáng)度則隨年齡的增高而增強(qiáng)了；大鼠尾腱上的條紋數(shù)目及所具備的熱收縮力隨年齡的增高而增加，溶解度卻隨年齡增高而降低。這些結(jié)果表明，在年老時(shí)膠原的多肽鏈發(fā)生了交聯(lián)，并日益增多。該學(xué)說(shuō)與自由基學(xué)說(shuō)有類(lèi)似之處，亦不能說(shuō)明衰老發(fā)生的根本機(jī)制。27五、差誤成災(zāi)學(xué)說(shuō) 差誤成災(zāi)學(xué)說(shuō)是由Orgel明確提出的，認(rèn)為在DNA復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和翻譯中發(fā)生誤差，這種誤差可以不斷擴(kuò)大，

14、造成細(xì)胞衰老、死亡。如DNA轉(zhuǎn)錄mRNA的過(guò)程發(fā)生微小的差異，帶有該微小差異的mRNA會(huì)翻譯出進(jìn)一步偏離的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)如果屬于DNA聚合酶會(huì)合成差異程度更大的DNA，這樣的差錯(cuò)經(jīng)過(guò)每一次信息傳遞都擴(kuò)大一些，形成惡性循環(huán)，使細(xì)胞內(nèi)積累許多差錯(cuò)分子造成災(zāi)難，細(xì)胞正常功能不能發(fā)揮，致使細(xì)胞衰老、死亡。 對(duì)于這種假說(shuō)，已有大量的研究和報(bào)道，各抒己見(jiàn)，褒貶不一。Lewis和Tarrant發(fā)表了他們認(rèn)為支持該學(xué)說(shuō)的資料：合成生物大分子所需的酶存在年齡依賴(lài)性變化，如小鼠肝DNA多聚酶、人體成纖維細(xì)胞DNA多聚酶合成的正確性都隨著年齡的增加而降低；同時(shí)DNA的修復(fù)速度也下降。 然而，與之不符的結(jié)果有在亞致

15、死濃度的氨基酸類(lèi)似物中生長(zhǎng)的二倍體細(xì)胞壽命并不縮短。假如衰老是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)合成時(shí)的差錯(cuò)引起的，那么在上述不利的情況下，能夠加快這一過(guò)程的因素將會(huì)縮短培養(yǎng)細(xì)胞的壽命，事實(shí)卻并非如此。Gupta發(fā)現(xiàn)誘變劑連續(xù)處理幾個(gè)周期并不會(huì)縮短體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞的壽命；另外，腫瘤細(xì)胞系可以無(wú)限制的傳代而保存下來(lái)，似乎也與差誤假說(shuō)不符。 28六、生物鐘學(xué)說(shuō) 又稱(chēng)為遺傳程序?qū)W說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為衰老是生命周期中已經(jīng)安排好的程序，它只不過(guò)是整個(gè)生長(zhǎng)與分化過(guò)程中的一個(gè)方面，每一物種都有一份遺傳上的“時(shí)間計(jì)劃”，即靠生物鐘或類(lèi)似的機(jī)制按照在大自然進(jìn)化中生存的利害得失發(fā)生。特定的遺傳信息按時(shí)激活退變過(guò)程，退變過(guò)程逐漸展開(kāi)，最終導(dǎo)

16、致衰老和死亡。29七、端粒學(xué)說(shuō) 端粒學(xué)說(shuō)由Olovnikov提出，認(rèn)為細(xì)胞在每次分裂過(guò)程中都會(huì)由于DNA聚合酶功能障礙而不能完全復(fù)制它們的染色體，因此最后復(fù)制DNA序列可能會(huì)丟失，最終造成細(xì)胞衰老死亡。30八、網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō) 20世紀(jì)90年代由Kowald等人提出網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)綜合了線(xiàn)粒體缺陷，畸變蛋白和自由基對(duì)衰老的影響，包括抗氧化酶和蛋白溶解清除劑的保護(hù)作用。其中的諸多數(shù)學(xué)模型概括了該學(xué)說(shuō)的四個(gè)特征：1）缺陷線(xiàn)粒體的積累；2）蛋白質(zhì)合成過(guò)程產(chǎn)生畸變蛋白對(duì)機(jī)體的影響；3）氧自由基的損傷；4）蛋白水解酶對(duì)蛋白質(zhì)的“清道”作用減弱。 31九、衰老基因?qū)W說(shuō) 首先報(bào)道誘導(dǎo)永生細(xì)胞衰老實(shí)驗(yàn)的是Sugawa

17、ra等人，用正常細(xì)胞和永生倉(cāng)鼠細(xì)胞融合后，出現(xiàn)衰老表現(xiàn)。將人1號(hào)染色體導(dǎo)入永生倉(cāng)鼠細(xì)胞則細(xì)胞出現(xiàn)衰老跡象。Sugawara等認(rèn)為1號(hào)染色體上攜有倉(cāng)鼠永生細(xì)胞系的衰老基因。有人說(shuō)細(xì)胞衰老是被激活的或在細(xì)胞增殖后期作用顯著的基因控制的結(jié)果，由此認(rèn)同了衰老基因的存在，缺失這些基因使細(xì)胞發(fā)生永生化。正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞雜交后，雜交細(xì)胞表現(xiàn)衰老，說(shuō)明了正常細(xì)胞能夠彌補(bǔ)腫瘤細(xì)胞在衰老程序中的缺陷。人們發(fā)現(xiàn)使細(xì)胞衰老的染色體似乎也有特異性，如對(duì)于同一種細(xì)胞導(dǎo)入2號(hào)染色體，細(xì)胞出現(xiàn)衰老表現(xiàn)，導(dǎo)入3、6、7、9、11或12號(hào)染色體細(xì)胞仍能繼續(xù)生長(zhǎng)，也沒(méi)有形態(tài)的改變。 導(dǎo)入染色體可以使細(xì)胞從永生向衰老轉(zhuǎn)變，不能就認(rèn)

18、為其上一定攜有衰老基因，任何引起細(xì)胞功能下降的因素都可以導(dǎo)致衰老。從進(jìn)化上講，多細(xì)胞生物也沒(méi)有必要強(qiáng)制性存在衰老基因。32十、基因阻遏平衡論 一種衰老學(xué)說(shuō)基因阻遏平衡論，于1992年由呂占軍教授提出，以后又作了部分補(bǔ)充。嚴(yán)格說(shuō)該學(xué)說(shuō)屬于一種生命學(xué)說(shuō)，因其不僅解釋衰老也解釋腫瘤和分化。該學(xué)說(shuō)同時(shí)考慮到衰老、分化和腫瘤現(xiàn)象，考慮到基因結(jié)構(gòu)及組成，生物進(jìn)化等多方面的問(wèn)題，但其中的許多論點(diǎn)和直接實(shí)驗(yàn)依據(jù)尚在進(jìn)一步地驗(yàn)證和提供過(guò)程中。 33基因阻遏平衡論認(rèn)為，多細(xì)胞生物體的基因有被非特異阻遏的特性。根據(jù)打開(kāi)和關(guān)閉的順序多細(xì)胞生物的基因可以分為若干級(jí)，多細(xì)胞生物細(xì)胞中每一級(jí)基因的活化都需要上級(jí)基因的產(chǎn)物和

19、某些誘導(dǎo)因素?；蚧钚缘木S持最終要追溯到受精卵的條件，但是受精卵的條件已經(jīng)不復(fù)存在，特定細(xì)胞中上級(jí)基因的產(chǎn)物和特定誘導(dǎo)條件都在逐漸減弱，這使基因表達(dá)減弱，使細(xì)胞功能減弱，衰老就會(huì)來(lái)臨。由于缺乏了上級(jí)基因產(chǎn)物，所以不同類(lèi)型細(xì)胞中表達(dá)的不同分化基因都有向阻遏方向平衡的趨勢(shì)。上級(jí)基因衰老和下級(jí)基因啟動(dòng)是細(xì)胞分化的基礎(chǔ)，如果上級(jí)基因不衰老，生物就會(huì)停留在單細(xì)胞的水平；但是上級(jí)基因活化是下級(jí)基因啟動(dòng)的前提，一旦上級(jí)基因衰老，下級(jí)基因即失去了支持，所以衰老必然來(lái)臨。下級(jí)基因活性維持不需上級(jí)基因支持，是腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)。精子和卵子結(jié)合會(huì)啟動(dòng)第一級(jí)基因，新的生命過(guò)程開(kāi)始。 3435We proposed “RN

20、As activating gene model” trying to explain the data mentioned in this report. The model is very simple and clear. RNA population activating gene modelRNA群基因啟動(dòng)模型36十一、RNA群基因啟動(dòng)模型 RNA群基因啟動(dòng)模型概要在真核細(xì)胞中所有轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物剪切為RNA片段共同組成RNA群，其中多數(shù)來(lái)自非編碼RNA。在細(xì)胞周期的S期，DNA合成以后尚未包裝成核小體之前，RNA片段暫時(shí)結(jié)合到互補(bǔ)的DNA區(qū)段（主要是非編碼DNA），接下來(lái)導(dǎo)致RNA結(jié)合區(qū)段

21、的DNA不能包裝形成典型的核小體（發(fā)生位移和結(jié)構(gòu)改變）。RNA片段一旦影響核小體形成以后，即不再需要RNA的持續(xù)作用，相當(dāng)于“印記”。在DNA復(fù)制和分入兩個(gè)子細(xì)胞以后，含有非典型核小體的區(qū)域由于缺乏穩(wěn)定性而成為松散結(jié)構(gòu)，染色質(zhì)的松散區(qū)域就是轉(zhuǎn)錄區(qū)或潛在轉(zhuǎn)錄區(qū)。未經(jīng)RNA片段印記（或印記較少）的DNA區(qū)域即是緊密包裝的非轉(zhuǎn)錄區(qū)域。在每次細(xì)胞周期中，細(xì)胞都要經(jīng)歷基因表達(dá)RNA，然后RNA片段識(shí)別和印記基因的過(guò)程。不同細(xì)胞的RNA群（細(xì)胞中RNA片段的總和）不同，結(jié)果印記不同的基因，這是同樣基因在不同類(lèi)型的細(xì)胞中表達(dá)不同的主要原因。 37Chromatin conformationThe eukar

22、yotic genome is structurally organizedinto nucleosomes to form chromatin, which regulatesgene expression, in part, by controlling theaccessibility of regulatory factors. When packaged aschromatin, many promoters are transcriptionally repressed,thus reducing the access of transcription factorsto thei

23、r binding sites. 38Explanation for biological phenomena39 Regulation of gene expression in prokaryotes and eukaryotesMineralOrganic substanceOriginal lifeProkaryoteEukaryoteMulticellular eukaryotesBiological evolutionGene expression regulation in prokaryotes is according to one hierarchy (for exampl

24、e, the operon system).In multicellular eukaryotes, gene expression regulation is by two hierarchies, i.e. the first is the chromatin conformation regulation mainly by non-coding RNA/DNA and the second is the post-chromatin regulation by proteins etc. The most important characteristic of multicellula

25、r eukaryotes is that same genomes are different expression in different kinds of cells, which is carried out by non-coding DNA, non-coding RNAs and histones. 40 Non-coding DNA and non-coding RNA extended in genomes have important biological significances. a) Special factors that determine the differ

26、ences of gene expression in different types of cells; b) Factors that maintain gene expression.Since the gene activation by RNA fragments is a dose-dependent response, similar to nucleic acid hybridization, a little change in the non-coding DNA and non-coding RNA usually causes quantitative transfor

27、mation of gene expression rather than an “all or nothing” effect. This may be the reason for variations within species. Accounting for non-coding DNA and non-coding RNA(introns)41 Repetitive sequencea) Same factor activates a group of genes (DNA repetitive sequences).b) Transcribes from distinct gen

28、es cooperate (RNA repetitive sequences). L1 segments are the richest in X.Repetitive sequences are the most in chr 19.42 Histone and nucleosomeDNA helixH1a) The function of histones is to package DNA into nucleosomes that maintain the chromatin structure, which can be regulated by RNA fragments and

29、proteins.b) Around 95% of genes cannot express in every kind of cells because of non-specific chromatin structure suppression.nucleosome core nucleosome43 Accounting for ageing, differentiation and propagation Multicellular Eukaryote genes can be divided into different grades (grade A, grade B etc.)

30、 according to expression order during development of the organisms. Activation of every grade genes needs the activators (mainly RNA fragments) from higher-grade genes. If the activators are absent, the gene expression (or potential) is stopped (chromatin structure suppression). The process of cell

31、differentiation and propagation can be considered: 44a) In zygote the genes of grade A, the first grade genes, are activated (for example, the numbers of these genes are 1-1000). b) Then in cell division, the products of the grade A genes activate grade B genes (for example, the numbers of these gen

32、es are 100-1100 which include some new genes and some genes activated in grade A.).c) The activation of grade B genes causes the cells to express some kinds of receptors (several kinds of receptivity). d) The different factors around cells affect different receptors, to induce different gene express

33、ion. This produces different RNA population and activates the genes in different lower-grades (for example grade C1, grade C2 etc.). The rest may be deduced by analogy.e) Ovum combining with sperm activates the first grade genes to form zygote. Life process is a cycle in some meaning (Fig 2).45If lo

34、wer-grade genes have been activated and the expression of higher-grade genes still maintains, differentiation could not be completed. For example, after the grade A genes activate grade B genes, the expression of the grade A genes must be stopped. The function of grade A genes is the development of

35、a new individual. In cells of grade B gene activation, the ability of the development of a new individual has been lost. However, grade B gene expression results from the activation of grade A. After the expression of the grade A genes stops, the expression of grade B genes stops subsequently. Seque

36、ntial activation and inactivation of genes are the development process of multicellular eukaryotes. So ageing (the inactivation of higher-grade genes) has an important biological significance. 4647 Persistence of differentiation states In every cell cycle DNA must be doubled. What factors make new r

37、eplicated DNA in daughter cells have the expression pro their mother cell? The following two points can be considered: a) There are sufficient RNA fragments that bind to chromatin regions of expressed genes and around them by base complementarity in the RNA population. b) The DNA replication in hete

38、rochromatin is late and early in euchromatin.S phaseLevelDNARNA48Accounting for cancer RNAs chromatin conformation and(mRNAs) Proteins Positive feedback 1.0RNA population produced by certain chromatin conformation in genome can not imprint to form the same ones, otherwise immortal cells will be emer

39、ged. intracellular 49第四節(jié) 衰老逆轉(zhuǎn)和延緩衰老1、宗教 、氣功。2、延緩生長(zhǎng)、發(fā)育 1）限食 2）適當(dāng)?shù)纳倭康亩疚?3）降低體溫503、病毒轉(zhuǎn)染 有人用不耐熱的猿病毒（40T）轉(zhuǎn)染人成纖維細(xì)胞，使其永生化。將這種永生化的細(xì)胞加熱到40培養(yǎng)，永生性質(zhì)即會(huì)消失，成為“正常的”可以衰老的細(xì)胞。加熱使這些細(xì)胞出現(xiàn)衰老表現(xiàn)是暫時(shí)的，溫度下降（37）以后永生特性又會(huì)出現(xiàn)。因?yàn)榇嬖趯?dǎo)致腫瘤的可能性，所以該方法缺乏明顯的治療學(xué)意義。4、移植療法、治療性克隆51死亡率 年齡實(shí)際、壽命大幅度延長(zhǎng)以后（長(zhǎng)壽）和不衰老個(gè)體的年齡與死亡率關(guān)系曲線(xiàn)（橫縱坐標(biāo)均取對(duì)數(shù)） 實(shí)際長(zhǎng)壽不老525、延遲生育年

40、齡6、人體冷凍7、強(qiáng)化 1）激素、維生素、蛋白質(zhì)等 2）氧氣 3）某些中藥8、支持療法53九、基因調(diào)節(jié)RNA、蛋白質(zhì) 克隆 植物、蛙、小鼠、羊，治療性克隆 干細(xì)胞 將一種與胚胎干細(xì)胞多能性相關(guān)的四基因聯(lián)合體導(dǎo)入到小鼠尾部細(xì)胞中時(shí)，這些細(xì)胞能夠具有類(lèi)似于胚胎干細(xì)胞的性質(zhì)。 體細(xì)胞誘導(dǎo) 細(xì)胞編程 轉(zhuǎn)錄組研究541、克隆 植物、蛙、小鼠、羊 治療性克隆2、干細(xì)胞 將一種與胚胎干細(xì)胞多能性相關(guān)的四基因聯(lián)合體導(dǎo)入到小鼠尾部細(xì)胞中時(shí)，這些細(xì)胞能夠具有類(lèi)似于胚胎干細(xì)胞的性質(zhì)。使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，將四種轉(zhuǎn)錄子的基因拷貝，即Oct4，Sox2，c-Myc，和 Klf4導(dǎo)入正常小鼠細(xì)胞內(nèi)。55 體細(xì)胞做基因重組，

41、使之成為胚胎干細(xì)胞，然后轉(zhuǎn)入假孕小鼠的子宮，孕育出后代。這種基因重組細(xì)胞在功能上與胚胎干細(xì)胞沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別。經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)倪x擇，制備出多能性誘導(dǎo)干細(xì)胞（iPS），它們似乎與胚胎干細(xì)胞具有相同的特征。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究人員用熒光染料標(biāo)記了iPS細(xì)胞，并把它們注入了小鼠的早期胚胎中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些胚胎能夠成功發(fā)育為正常的小鼠，其中一些甚至整個(gè)身體都存在著衍生的iPS細(xì)胞。563、體細(xì)胞誘導(dǎo)將人的體細(xì)胞導(dǎo)入羊的早期胚胎，羊自然分娩，檢測(cè)這種嵌合體羊的肝臟內(nèi)有相當(dāng)比例的細(xì)胞是人源性的細(xì)胞。經(jīng)過(guò)分離后可以用于治療574、細(xì)胞編程（Reprogramming）Recent researches indica

42、te that mesenchymal stem cells (MSCs) isolated from bovine and porcine bone marrow are more efficient than fibroblasts for somatic cell nuclear transfer (SCNT) because of their less differentiation that led to easy reprogrammability to resemble the genome of the zygote (Faast et al., 2006; Jin et al

43、., 2007). 585、基因組轉(zhuǎn)錄研究59The transcriptional network that controls growth arrest and differentiation in a human myeloid leukemia cell linePredicted core regulatory network of the 30 core motifs. An edge X-Y is drawn whenever the promoter of at least one of the TFs associated with motif Y has a predicted regulatory edge for motif X (z value Z1.5) and the edge has independent experimental support. The color of each node reflects its cluster membership and the size of the node reflects the significance o