胃癌的化療和常用藥物

1、胃癌的化療和常用藥物胃癌的化療 概述 胃癌常用的藥物 進展期胃癌（AGC）的化療 術前或術后輔助化療 胃癌的靶向治療 小結概 述 世界發(fā)病率 10-150/10萬，全球每年新確診病例約萬人，位居所有惡性腫瘤的第2位； 死亡70萬人 ，而死亡率位列所有腫瘤的第4位 (占) 。在我國本世紀估計死于胃癌者每年達36萬人，占世界同期胃癌死亡人數(shù)的40我國的胃癌特點三大發(fā)病因素：1)HP感染；2)吸煙；3）高鹽攝入三高：1）發(fā)病率高，30-70/10萬,男女比例約為3：1, 發(fā)病高峰年齡為50-60歲；2）轉移率高50%；3）死亡率高（30/10萬）三低：1）早診斷率低（10%）；2）根治切除率低（50

2、%）；3）5年生存率低（50%）概 述 全身化療使胃癌患者受益，明顯延長壽命，提高1及2年生存率，并可改善生活質量。全身化療進步帶動輔助化療、區(qū)域化療發(fā)展。胃癌至今還沒有規(guī)范標準化療方案，根治術后輔助化療是否有益尚有爭議。進入新世紀以來新藥新方案的臨床研究形成主流，并取得成效.胃癌常用的藥物 胃癌目前常用的有效藥物 單藥治療胃癌有效率 15% 的傳統(tǒng)藥物:5-Fu 、PDD 、MTX 、MMC 、 ADM 、 EPI、VP-16 、 BCNU等 新藥及其衍生物 :紫杉醇、多西紫杉醇、 CPT-11、L-OHP 、UFT 、Xeloda 和 S-1 等 單藥近期緩解率（ RR ） 17% 30%

3、 左右，使患者生存期延長進展期胃癌（AGC）的化療 晚期胃癌的預后差，5年生存率10。與最佳支持治療（BSC）相比，化療確實可以緩解患者臨床癥狀,延長生存期，從而起到姑息性治療的作用進展期胃癌（AGC）的化療 晚期胃癌還沒有標準的化療方案，目前被公認胃癌化療方案構成以5Fu類或鉑類為基礎與新藥方案。 5-Fu 與 PDD 在抗癌作用上構成互補性抑制，而 5-Fu 加上亞葉酸鈣可以增效已經獲得學術界共識和公認。 AGC當今治療的水平，近期有效率一線聯(lián)合化療40%-50%，mTTP 6個月，mOS 10個月，1年生存率 30%-40%第一代方案FAM 方案 FAM方案曾經被ECOG推薦為晚期胃癌的

4、標準方案, NCCTG對FAM方案、5-Fu單藥和5-Fu加ADM進行比較，生存狀況無差異，但聯(lián)合化療方案有效率高，因此姑息治療中多采用聯(lián)合化療. 有效率29%42% ，9個月，MMC存在延遲性和累積性骨髓抑制，顯著而長久；各種改良的FAM方案生存期與原始 FAM 方案一致 該類方案目前已被完全淘汰 第二代化療方案 20世紀80年代末，基于 5-Fu、MTX、PDD和ADM 類，包括 EAP、ELF、ECF、FP（ 5-Fu 持續(xù)靜滴）和 FAMTX 方案，化療效果有所提高，在期臨床研究有效率30%60% ，緩解期延長。隨機對照的期臨床試驗期研究的結果很難重復，僅ECF方案被證實具有可比的有效

5、性.卡培他濱希羅達奧沙利鉑樂沙定紫杉醇泰素依立替康開普拓多西紫杉醇泰索帝AGC全身化療的最新藥物進展期胃癌基本化療方案 目前被公認胃癌化療基本方案構成是以5Fu類或鉑類為基礎與新藥聯(lián)合組成二、三藥聯(lián)合方案, 沒有標準方案. 5-FU至今仍是胃癌聯(lián)合化療的最基本藥物. LFP及ECF/LFEP是治療晚期及局部進展期胃癌國際公認的推薦方案，也是新藥臨床試驗必選的對照方案,有效率40%50%，中位生存910個月；對耐藥和復發(fā)的病人療效差.5-FU規(guī)范用藥進展 5-FU至今處于治療胃癌的主導地位，主要是由于對5-FU機制認識的深入和給藥方式的改進。主要進展有兩點：（1）亞葉酸鈣的生化調節(jié)使5-FU增效

6、；（2）5-FU的持續(xù)輸注射（continuousintravenous infusion,ci）,對癌細胞殺傷作用加強.D/HLD DDP+5-Fu方案比較 HD DDP干擾破壞DNA的結構與功能，阻礙DNA合成;低劑量(LD)DDP20 mg/m2改變了細胞膜的通透性，生化調節(jié)5一Fu增效。治療AGC療效無差別，有效率分別53%和49%，3/4級不良反應分別為0-5%和10-26%，LD DDP不良反應低. 國內近年來臨床報告90以上采用LD DDP(1020mg/m2)+5-Fu第3藥，與HD DDP+5一Fu第3藥治療AGC的療效也無差別.LD/DDP+5-Fu的規(guī)范用法3周5日FU持

7、續(xù)靜滴PF方案：每21-28d為一周期 PDD 20mg/d;IV d1d5；5-Fu 500-600mg/m2 CIVgtt d1d5；De Gramont LV5-Fu2 方案: 14d為一周期 LV 200mg/m2 iv(2h);d1-2; 5-Fu 400 mg/m2(blous) d1-2 5-Fu 600mg/m2 (civ 22h) d1-2LV5-Fu2改良方案:每14d 為一周期 LV 400mg/m2 iv (2h) d1;5-Fu 2400mg/m2 civ 46h 進展期胃癌新一代化療方案 （一）含紫杉類化療方案 （二）含奧沙利鉑的化療方案 （三）含 CPT-11 的

8、化療方案 （四）含卡培他濱的化療方案 （一）含紫杉類化療 紫杉類藥物包括紫杉醇（PTX）和多西紫杉（TXT），作用于細胞周期M期，為CCSA類藥。其作用靶點是微管的微管蛋白，使微管聚合，形成無活性的微管聚合物，阻止細胞分裂，致使細胞死亡。本類藥抗癌譜廣，對多種腫瘤有效，是近年抗癌藥最重要進展之一。 紫杉類藥物近十年來紫杉類單藥及聯(lián)合方案治療AGC走向高潮，統(tǒng)計20002005年ASCO報告含紫杉類藥治療AGC的比例逐年增加，2005年占到47躍居首位，國內大陸報告也有增多之勢。紫杉類單藥日本和韓國業(yè)已獲批準用于胃癌。一般認為，紫杉類藥物單藥治療胃癌的有效率在20%以上。Ajani等以紫杉醇(T

9、axol ) 單藥治療進展期胃癌患者， 200mg/ m 2 ，21天為一周期，連用2周期后評價。結果：13例為3小時靜脈滴注， PR 1 例，MR 3 例；17 例為24 時持續(xù)滴注，PR4例，MR3例，總有效率17% ( 5/30 )，中位緩解期個月。雖然24h滴注有效率略高，但骨髓抑制也更明顯。 作者 劑量(mg/m2) 例數(shù) 先前治療 CR(%) PR(%) MST (月)紫杉醇單藥治療晚期胃癌Ajani 250 33 N 0 17 NRCascinu 225 36 Y 0 22 8Ohtsu 210 60 Y 0 23 11紫杉醇單藥二線治療病例數(shù)： 36例 PELF方案失敗的進展期

10、胃癌方 法： Taxol 單藥， 225mg/m2，q21d， 連用2周期后評價。結 果： RR 22%（8/36）， 44%（16/36）治療后QOL改善。中位緩解期5個月, MST 8個月，主要的毒副反應為骨髓抑制，III度以上占17%（6/36）。作者認為Taxol是一線方案化療失敗后進展期胃癌的有效挽救藥物。 Cascinu,et al. Anticancer Drugs.,1998 , 9(4):307紫杉類聯(lián)合化療 紫杉類藥物已經成為治療晚期胃癌的新一類高效藥物?，F(xiàn)今多主張多西紫杉醇與其他藥物聯(lián)合化療。近幾年的ASCO年會上，報告多篇紫杉類藥物聯(lián)合用藥治療進展期胃癌的論文，特別是多

11、西紫杉醇，除了與PDD/5-Fu聯(lián)合外，還有與 Xeloda 、 CPT-11及S-1 ，說明有關研究已經成為新的熱點紫杉類聯(lián)合化療方案TF方案初治局部進展期或轉移性胃癌方案： Taxol 175mg/m2 ，3h，d1； ，3h，d2，q21天入組病例:29例結果: CR 7例，PR 12例， RR為65% ，中位生存 期12個月（230個月），2年生存率大于20%結論：TF方案對進展期胃癌有效，生存期較其它一線方案更優(yōu). (Murad, et al.) TPF方案治療進展期胃癌 入組病例數(shù) (n=41) 用藥方案: Taxol 175 mg/m2 , 3h，d1 DDP 20mg/m2/d

12、, d1-5 5-Fu 750mg/m2/d，24h，d15, Q28d (Kim ,et al) TPF方案治療進展期胃癌結果 CR 9.7% (4/41) PR 41.5% (17/41) RR 51% mTTP 26w不良反應: G3/4粒缺34%,粘膜炎、惡心、嘔吐、 腹瀉和周圍神經毒性TPF方案治療進展期胃癌結論: TPF方案為中晚期胃癌的有效方案，毒性 較低，可以耐受 FDA 批準DCF方案治療晚期胃癌2006年3 月，在美國 FDA 對新藥上市補充申請（sNDA 進行優(yōu)先審核后，批準了泰索帝聯(lián)合PDD 和-Fu （DCF方案）治療以前未接受過化療的晚期胃癌患者，包括胃食管交界處癌

13、 (GE ，賁門 ) 患者。這是FDA 十多年來第一次批準一種已證實可延長生存期的治療晚期胃癌的方案。因此，為醫(yī)師和患者提供了一個重要的新選擇。 結論多西紫杉醇對胃癌確切有效，與PDD或5-Fu組成的聯(lián)合方案與現(xiàn)在常用的化療方案相比，其療效明顯提高，毒性可以耐受或控制，對延長進展期患者的生存期似有優(yōu)勢 .常用的紫杉類聯(lián)合化療方案1.TCF 方案 PTX 135-175mg/m2/d, IV d1； PDD 20mg/m2/d, IV d15； 5-Fu 750mg/m2/d,CIV(24h持續(xù)靜滴)，d15； q28d . 常用的紫杉類聯(lián)合化療方案2.DC 方案 DTX 75mg/m2 IV

14、d1，q28d ； PDD 75mg/m2 IV d1， q28d .常用的紫杉類聯(lián)合化療方案3.DCF 方案 DTX 7585mg/m2 IV d1； PDD 75mg/m2 IV d1； 5-Fu 750mg/m2/d CIV(24h持續(xù)靜滴)，d15；q21d . (二)含奧沙利鉑的化療含奧沙利鉑的化療 奧沙利鉑(LOHP，OxA)是第三代鉑類藥物, 與DDP、cBP無交叉耐藥，對 5-FU 耐藥有效，與5-Fu有協(xié)同作用，無心、腎、耳毒性不良反應，不脫發(fā)，血毒性少于CBP，胃腸反應輕于DDP，特有限制性可逆性周圍感覺神經障礙。含奧沙利鉑的化療OXA+5-Fu(FOLFOX)治療晚期結直

15、腸癌已確認為一線標準方案。2001年以來FOLFOX治療AGc是國內外最常用新方案之一。3/4級不良反應：ANC減少1520，PLT 0-10，胃腸道反應1020，3級周圍神經感覺異常20。FOLFOX治療AGc有效率高，安全性好。FOLFOX4/6以及國內外報告結果無差別，已有用于圍手術輔助化療報告。多數(shù)報告提示OS延長不理想。 含奧沙利鉑的化療 FOLFOX（ OXA 與 CF/ 5-Fu）方案最初是用來治療晚期大腸癌，后來發(fā)現(xiàn)這一方案也顯示對胃癌頗具療效，且和傳統(tǒng)化療或紫杉類藥物不具交叉抗藥性，也可以作為晚期或轉移性胃癌的二線方案或解救性治療使用。 FOLFOX方案（ 1 ） FOLFO

16、X1 方案 L-OHP130mg/m2 IV gtt 2h D1；CF 500mg/m2 IV gtt D1 、2 ；5-Fu 15002000mg/m2 CIV D1、2 ； q2w .（ 2 ） FOLFOX 2 方案 L-OHP100mg/m2 IV gtt 2h D1； CF 500mg/m2 IV gtt D1、2 ；5-Fu 15002000mg/m2 CIV D1、2 ； q2w. FOLFOX方案（ 3 ） FOLFOX 3 方案 L-OHP 85mg/m2 IV gtt 2h D1； CF 500mg/m2 IV gtt D1、2 ；5-Fu 15002000mg/m2 CI

17、V D1、2 ； q2w. FOLFOX方案（ 4 ） FOLFOX 4 方案 L-OHP 85100mg/m2 IV gtt ， 2h D1； CF 200mg/m2/d IV gtt ， 2h , D1，2 ； 5-Fu 400mg/m2 Bolus IV ， h2 d1，d2 ； 600mg/m2/d CIV ，h2h24，d1，2 ; q2w. 鉑類治療失敗的晚期胃癌患者應用 FOLFOX 4方案的II 期研究顯示，該方案的有效率為 26 ( 6/23 )，中位的總生存時間7.3 個月 FOLFOX方案 （5 ） FOLFOX5 方案 L-OHP 100mg/m2 IV gtt 2h

18、D1；CF 200mg/m2 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 400mg/m2 IV D1、2 ，5-Fu 600mg/m2 CIV D1、2 ； q2w . FOLFOX方案（ 6 ） FOLFOX 6 方案 L-OHP 100mg/m2 IV gtt 2h D1；CF 400mg/m2 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 400mg/m2 IV D1， 5-FU 2400-3000mg/m2 CIV 46h ； q2w . 治療胃癌的有效率為50，完全緩解率為4 FOLFOX方案 FOLFOX7 方案 L-OHP130mg/m2 IV gtt 2h D1 ， CF 400mg/m2

19、 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 2400mg/m2 CIV 46h ； q2w . 含奧沙利鉑的化療以 FOLFOX 4和FOLFOX 6方案研究和應用較多。對于鉑類治療失敗的晚期胃癌患者應用 FOLFOX 4方案的II 期研究顯示，該方案的有效率為 26 ( 6/23 )，中位的總生存時間7.3 個月。 含奧沙利鉑的化療第38屆ASCO年會上 Artru P 、Chao Y和我國的金懋林教授分別發(fā)表了3 篇期臨床試驗報告，共118例可以評價，有效率在42.5%55.2%之間，TTP 56個月，MST 8 個月。因此，國內、外學者初步認為FOLFOX方案治療晚期或轉移性胃癌活性較高，效

20、果好，毒性可以耐受.(三)含CPT-11的化療拓撲異構酶I抑制劑拓撲異構酶I抑制劑一IRI喜樹堿類(CPTs)是唯一抑制TOPO I藥物，CPTs與TOPOFDNA形成穩(wěn)定復合物，使DNA單鏈的切口不能再結合，不能復制使細胞繁殖停止。CPTs抗瘤譜廣，屬于CCSA藥，主要作用在s期。我國于20世紀70年代由喜樹提取CPT，后又研制出10-羥基喜樹堿(HCPT，羥喜)，是目前國內治療AGC最常用藥物之一。 含CPT-11的化療 CPT-11先后被日本、歐洲、美國和中國批準為結直腸癌的一、二線化療藥物。CPT-11單藥單藥治療AGC19942002年5篇報告161例，RR 19(1423).含CP

21、T-11聯(lián)合化療每3周用量350mg/m2 每2周用量180mg/m2每周100125mg/m2;有效率無差別。IRI聯(lián)合5-Fu或DDP是主要組合，并已有兩項RCT評價IRI+5-Fu與IRI+DDP 含CPT-11的化療 多項II期以及個別III期臨床研究結果可以看出，如果劑量強度和密度適當，CPT-11/PDD ，CPT-11/5-Fu/CF（尤其是FOLFIRI）方案的療效和安全性都較好，患者可以耐受，但是目前尚缺乏更多的 III 期臨床試驗資料，應該進一步積極研究。進一步聯(lián)合新一代分子靶向治療藥物，將有可能將晚期胃癌的療效再上一個臺階.(四)含卡培他濱的化療含卡培他濱的化療 卡培他濱

22、（ Capecitabine ，希羅達 Xeloda）口服從小腸吸收入肝，在肝臟及腫瘤中經由3種酶轉化為5-Fu。最后1種在腫瘤內的胸苷磷酸化酶(TP) 在抗癌中起重要作用。腫瘤中TP的活性比正常組織高310倍。許多藥物如紫杉醇、多西紫杉醇、和順鉑等都可上調腫瘤組織內的 TP 酶表達,從而增加卡培他濱的抗腫瘤效應，由于其口服方便，療效可靠，易于為患者所接受，近年有逐漸取代 5-Fu 的趨勢. 腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP)小腸肝臟希羅達5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU腫瘤希羅達CyD5-DFCR = 5脫氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脫氧氟脲苷;CyD

23、=胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶CE卡培他濱(希羅達) 作用機制圖卡培他濱標準用法:Xeloda 2500 mg/(m2d)，分成2次早晚服用，連服2周，休息1周。如聯(lián)合其他化療藥可減少20CAPE不良反應：血液學毒性低于Lv/5 Fu。3/4級腹瀉13，手足綜合征(H-FS)17，加服大劑量VitB6 100mg每日3次可減少減輕H-FS，不影響CAP療效卡培他濱(希羅達)單藥一線治療AGC報告者 例數(shù)用法 RR% 不良反應 (III-IV) Koizumi(2001) 231657mg/(m2.d)3w q4w 24% 5% Hong(2002) 39 2500mg/(m2.d)3w q

24、4w 28% HFS 6.8%Koizumi W, Taguchi.T . Proc Am Soc Clin Oncol,20:142b,2001(abstr 2320)Hong Y, Song S, Cho J,et al. Proc Am Soc Clin Oncol,21:156a,2002(abstr 623)Xeloda聯(lián)合OXA Petrvic在2003年ASCO年會報告Xeloda聯(lián)合OXA（XELOX或LX方案）用于晚期轉移性胃癌的二線治療，RR 23.5% .XELOX方案一線治療晚期胃癌期臨床研究方案: L-OHP 130mg/m2 ，iv ，d1 ， Xeloda 100

25、0mg/m2，bid，d114；q3w 結果: 54例患者中，有效率為63% ，2例 CR ，32例 PR ；隨訪13個月后，中位PFS 為個月，中位總生存期為個月 2006 ASCO TX方案治療轉移性/局部晚期胃癌的前瞻性多中心期臨床研究 方案：Xeloda 2000 mg/m2/d ，d114 ； TXT 75mg/m 2 iv ，d1 ；q3w40例入選，平均年齡61歲，38例患者可評價 ASCO 2006結 果 RR為55.3% 1例CR（2.6%） 20例PR（52.6%） 14例SD（36.8%） TTP為個月， MST 9.5 個月TX方案治療轉移性/局部晚期胃癌的前瞻性多中心

26、期臨床研究 因骨髓抑制明顯，在第二階段研究時將劑量進行了調整。 初步結果表明:希羅達聯(lián)合多西紫杉醇方案的療效好，耐受性尚好，適當調整后可能進一步降低不良反應發(fā)生率。 Xeloda +taxanes是治療AGC新熱點，具有其新創(chuàng)意。CAPE+TAX或TXT都是新藥的強強聯(lián)手，二者聯(lián)合有循證依據(jù)，可上調TP使CAPE增效. ASCO 2006 (5)替吉奧(S-1) 替吉奧(S-1) 替吉奧(s-1)是新一代FT-207復方制劑，組成含有替加氟(FT-207)，吉莫斯特(gimeracil)，奧替拉西(Oxo),三者以分子量1：04：1配制，每粒含F(xiàn)T-207 20mg或25mg。 S-1口服后經

27、小腸吸收，在肝臟經P450酶作用生成5-Fu，再活化成FdUMP起抗癌作用，CDHP阻止5-Fu不被降解，使5-Fu生成FdUMP增加，提高抗癌效果，Oxo減少5-Fu對消化道黏膜損,對照試驗證明加入Oxo后嘔吐、腹瀉減少了8590。從FT-207到UFT再至S-1，降低了FT207劑量，提高了療效，減輕了不良反應.替吉奧(S-1) S-1單藥一線治療AGC 日本報告自19952002年已有8篇 共計治療368例 RR 44%(24%-54%) OS 10個月， 不良反應: 3/4級血液學5%, 3/4級胃腸道3%. 替吉奧(S-1)+CDDP S-1聯(lián)合PDD報道最多 Ajani2005年報

28、道S1+DDP共20例病人 方案: S-1 50mg/d,口服d1-21 DDP 75mg/m 2 d1 結果:RR為65%月， ANC下降 23%，乏力25%， 惡心/腹瀉各14.6%， 嘔吐/厭食各12.5%.替吉奧(S-1) S-1在日本應用廣泛。剛開始在其它亞太地區(qū)包括我國進行臨床試驗觀察，從初步臨床報告看其療效和安全性要優(yōu)于5-Fu，而且可以與多種藥物聯(lián)合應用，如順鉑、紫杉類藥物（DOC/PTX）等。但東西方的觀察結果差異較大，可能與其種族生物學差異有關，西方初步臨床試驗發(fā)現(xiàn)應用S-1的胃癌患者骨髓抑制及粘膜損傷大，患者不能耐受。而日本及亞洲地區(qū)的臨床報告顯示其可靠的安全性以及療效。

29、所以在國際范圍內的擴廣應用還需要進一步的臨床探索.胃癌的輔助化療 術前的新輔助化療 術后的輔助化療 胃癌術前的新輔助化療 胃癌術前化療的目的: 一是為了減小腫瘤的負荷(旨在降低原發(fā)腫瘤的分期,增加手術切除的可能性) ;其二是為了防止或延緩轉移 胃癌化療水平的提高特別是新藥可靠的安全性，使部分局部進展期的患者通過新輔助化療提高了根治性切除率，并有可能延長生存,紫杉類藥物或奧沙利鉑以其高效和安全性受到關注，但由于臨床剛剛開始試驗，新輔助化療對生存期的影響尚需要進一步觀察.胃癌術后輔助化療 胃癌術后輔助化療目的在于消除手術中的腫瘤殘余和手術后的腫瘤播散。日本已將輔助化療作為胃癌患者術后的常規(guī)，而歐美

30、國家對此還有爭議.胃癌術后輔助化療 兩藥聯(lián)合化療方案:應用以5fu 為基礎的方案 三藥聯(lián)合化療方案:是胃癌術后輔助化療中應用最也是研究最多的.胃癌術后輔助化療手術后輔助化療對IIIA、B期患者的無病生存期是有明確價值的，但對于II期患者是否輔助化療尚有爭議，目前也缺乏相關臨床資料驗證。 MAGIC試驗開始了新輔助聯(lián)合輔助化療綜合治療進展期胃癌新的模式胃癌輔助化療 MAGIC試驗:術前3周期ECF方案+手術治療+3 周期ECF方案化療;與單純手術治療組隨機進行比較 結果:聯(lián)合治療組無病生存期、5年生存率有明顯延長（23%vs36%），顯示對于局部進展期胃癌圍手術期化療可以明顯改善治愈率。所以ECF方案成為胃癌圍手術期化療推薦治療選擇NCCN胃癌臨床實踐指南2007第一版新輔助化療 ECF（1類方案）術前同步放化療（推薦用于局限性且不能切除病例）氟尿嘧啶/醛氫葉酸 （2B類方案）氟尿嘧啶為基礎（如卡培他濱等）的化療（2B類方案）順鉑為基礎的化療 （2B類方案）紫杉烷為基礎的化療 （2B類方案）伊立替康為基礎的化療（2B類方案）術后同步放化療 氟尿嘧啶/醛氫葉酸 （1類方案）氟尿嘧啶為基礎（如卡培他濱等）的化療（1B類方案）ECF （2B類方案）紫杉烷為基礎的化療（2B類方案）輔助化療 ECF（只有術前實施ECF化療時）轉移性胃癌 氟尿嘧啶/醛氫葉酸 )2