細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病(ppt)課件

1、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病(ppt)（優(yōu)選）細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病signalBiological changeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosisCell signal transduction oror lossdiseasecellsignalBiological changeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosiscell 第一節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概述細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念：（concept） 細胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外

2、信號分子的刺激，經(jīng)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換而影響其生物學(xué)功能的過程。是細胞對外界刺激做出應(yīng)答反應(yīng)的基本生物學(xué)方式。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究意義 當(dāng)今生命科學(xué)研究中的一個中心問題是關(guān)于細胞代謝、生長、發(fā)育、適應(yīng)、防御和凋亡等的調(diào)節(jié)機制，以及調(diào)控異常與疾病，特別是與一些重大疾病如：腫瘤、心血管病、糖尿病及老年性癡呆的關(guān)聯(lián)。這些問題與生物信號分子所攜帶的信息在細胞內(nèi)的傳遞有關(guān)。闡明重大疾病發(fā)生發(fā)展機制 認識生命過程揭示生命本質(zhì)細胞代謝生長發(fā)育防御適應(yīng)細胞凋亡細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的 兩大主要任務(wù) 腫瘤 心血管病 糖尿病 老年癡呆 1、細胞信號2、接收信號的受體或離子通道、黏附分子3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4、細胞內(nèi)的效應(yīng)器

3、靶蛋白細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成（composing）：細胞信號：生物細胞所接受是的信號既可以物理信號（光、熱、電流），也可以是化學(xué)信號，但是在有機體間和細胞間的通訊中最廣泛的信號是化學(xué)信號?；瘜W(xué)信號一般通過受體起作用，故又稱為配體（ligand），從產(chǎn)生和作用方式來看可分為內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)介導(dǎo)因子和氣體分子等。一種配體常可以有兩種以上的受體。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程信號的接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號 化學(xué)物理受體核受體膜受體細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 （級聯(lián)反應(yīng)）誘發(fā)特定的應(yīng)答反應(yīng) cascade受體：（receptor） 靶細胞中能識別配體，并與其特異結(jié)合后, 引起一定生物效應(yīng)的蛋白質(zhì)或糖脂。受體有膜受體

4、和核受體，絕大多數(shù)受體具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。 G-protein-coupled receptor, GPCR* Receptor tyrosine kinase, RTK* 絲/蘇氨酸蛋白激酶(PSTK)型受體家族 死亡受體家族（TNFR, Fas） 離子通道型受體 細胞黏附分子 膜受體： 糖皮質(zhì)激素受體，GR* 性激素受體, SHR 甲狀腺激素受體, TR* 1,25(OH)2VD3受體，VDR 維甲酸受體，RAR 代謝性受體 小分子氣體受體 孤兒受體核受體：常見的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有很多。主要介紹5種：G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號通路*受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號通路非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號通路

5、糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的信號通路甲狀腺激素受體介導(dǎo)的信號通路一、G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR)介導(dǎo)的信號通路（一）參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號分子:包括膜受體、G蛋白、G蛋白效應(yīng)器和第二信使等1.G蛋白耦聯(lián)型受體（GPCR)：2000種 結(jié)構(gòu)上的共同特征是由單一肽鏈7次穿越膜，構(gòu)成7次跨膜受體。 2.G蛋白 G蛋白（GTP-binding protein）是指可與鳥嘌吟核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族。它是G蛋白偶聯(lián)受體與效應(yīng)蛋白間的信號轉(zhuǎn)換器（分子開關(guān)）。G蛋白的結(jié)構(gòu) 由、和亞單位組成的異三聚體,在膜受體與效應(yīng)器之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起中介作用。 G蛋白的分類 (Classification) GGDP兩類, 約 15

6、0余種： 其中G亞基有21種，是決定G 蛋白功能的主要亞基, 可以與GTP或GDP結(jié)合，也具有GTP酶的活性,亞基有5種，亞基有11種。GGDP小分子G蛋白小肽（21-28KD） 只具有G蛋白亞基的功能，在細胞內(nèi)進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。如：Ras Ras是通過與其共價相連的異戊二酰基錨定在膜上的一種分子較小、單體鳥氨酸結(jié)合蛋白。當(dāng)Ras G與GDP解離而與GTP結(jié)合并被激活時，Ras蛋白被活化，介導(dǎo)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。并最終激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）,后者磷酸化細胞核轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)細胞增殖所需基因的打開與關(guān)閉。 GGDPGGTP

7、G蛋白激活：GTP與G相結(jié)合 G蛋白失活：GTP酶水解GTP激活態(tài)和失活態(tài)可以相互轉(zhuǎn)化。受體GGDPGGTP效應(yīng)蛋白GGTP效應(yīng)蛋白GGDPG蛋白活性的調(diào)節(jié)G蛋白與激活態(tài)G蛋白的相互轉(zhuǎn)換，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)中起著分子開關(guān)的作用。當(dāng)GPCR被配體激活后， G 上的GDP被GTP所取代，這是G蛋白激活的關(guān)鍵步驟。 配體（信號分子）* G 激活 G-GDP ATP 三聚體 受體 G G-GTP cAMP 產(chǎn)生 GTP G 直接 應(yīng)答 G 終止 改變功能 GDP 反應(yīng) 圖-2 G蛋白的激活與作用參與G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號分子G的分類：Gs、Gi、Gq/11、 G12/13（四個亞家族)G

8、蛋白效應(yīng)器：腺苷酸環(huán)化酶（AC) 磷脂酶C(PLC) 磷酸二脂酶（PDE)第二信使： CAMP IP3 DG CGMP Ca+蛋白激酶： PKA PKC L型鈣通道磷酸化心肌收縮力（腺苷酸環(huán)化酶）(1) Gs ACcAMP-PKA磷酸化酶激酶磷酸化糖原（核外）PKA（核內(nèi)）cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化促進與靶基因中的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合激活靶基因轉(zhuǎn)錄 (2) Gi ACcAMPPKA 蛋白磷酸化活化的G蛋白能激活以下多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：cAMPPKA 靶蛋白 磷酸化腺苷酸環(huán)化酶受體2受體 M受體GsGiAdenylyl cyclase(AC) signal transduction pathw

9、ay靶基因 轉(zhuǎn)錄CREBCRE (4)GqPLCPLC DAGPKC 基因表達與細胞增殖 平滑肌鈣通道磷酸化激活電壓依賴性鈣通道胞外鈣內(nèi)流 IP3平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)上 IP鈣通 道開放，Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 (3) G蛋白-其他磷脂酶途徑磷脂酶A2花生四稀酸GPCR磷脂酶D磷脂酸和膽堿 （二?；视?） 靶蛋白 磷酸化靶基因 轉(zhuǎn)錄1受體 AngII受體PIP2PKCCa2GqIP3DAGPLCPhospholipase C(PLC) signal transduction pathwayPLCACsignal transduction pathway introduced b

10、y GPCR -+-R 2-R，M-R 1-R，ET-RGs Gi Gq cAMP PIP2IP3Ca2+ releasedDAG(DG)PKC PKA Target pro*Gene transcriptionTarget pro* (5) 激活MAPK家族成員的信號通路刺激 生長因子，絲裂原，GPCR應(yīng)激，促炎細胞因子， 生長因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAK DLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKJNK1,2,3/SAPK生物效應(yīng) 生長、分化、發(fā)育炎癥反應(yīng)、凋亡、生長、分化G

11、 protein coupled receptor(GPCR)can activate MAPK(6 ) PI-3K-PKB通路 磷脂酰肌醇-3激酶 （phosphatidylinositol 3-kinase,PI-3K）活化后PDK蛋白激酶PKB（蛋白激酶B），參與糖代謝的調(diào)節(jié)和細胞的變形和運動、促進細胞存活、抗凋亡。(7)離子通道途徑 GPCR配體可直接或間接調(diào)節(jié)離子通道的活性，參與對神經(jīng)和心血管組織功能的調(diào)節(jié)。 雖然其它膜受體均具有各自的傳導(dǎo)通路。由于細胞的受體數(shù)量遠遠多于細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致有不同受體共用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的現(xiàn)象。效應(yīng)蛋白GTPGDPG-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng)GsGiGq

12、/11G12/13G-蛋白亞單位分類：圖-1 G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)及介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞膜受亞單位調(diào)節(jié)的效應(yīng)蛋白： 激活A(yù)C，開放Ca2+通道 抑制AC，開放K+通道 關(guān)閉Ca2+通道 激活PLC 促進Na+/ H +交換蛋白的作用G-protein Coupled Receptors (GPCR) 二.受體酪氨酸蛋白激酶(RPTK)途徑: 受體主要包括生長因子、胰島素受體等，由50多種跨膜受體組成的家族。 該類受體有位于細胞膜外側(cè)的配基結(jié)合部位、一個疏水的單鏈跨膜片斷和一個位于胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化部位組成。 當(dāng)生長因子與胞外的配基結(jié)合部位結(jié)合后，受體發(fā)生二聚體化并催化胞內(nèi)酪氨酸殘基自身磷酸

13、化，其酪氨酸激酶被活化使底物發(fā)生磷酸化。其底物是一類含SH2結(jié)構(gòu)組成的蛋白（PP66c-src, GTPase-Activating Protein, PI3K等信號傳導(dǎo)蛋白)。Receptor Tyrosine KinasesHuman Tyrosine Kinases Family PI3KGFTPKGrb2SosRafMEKERKTranscriptional factor* PLCPIP2DAGPKCIP3Ca2+50 kindsRasDNAPKBTarget pro* EGF受體PTK二聚化 受體PTK-P細胞膜受體PTK-PGF連接蛋白 Grb2PLC靶蛋白磷酸化PIP2 IP3

14、Ca2+DGRasGTP RasGDP激活Raf MAPKK（MEK） （MAPKKK） MAPK（ERK）P-TyrP-ThrC-Jun、C-Fos、C-Myc-P-Ser/Thr核糖體S6蛋白激酶（RSK）-P-Ser/Thr細胞由G0G1細胞核細胞漿 （Raf 1、Raf A主要存在于生殖細胞，Raf B主要在腦細胞）RPTK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1PI3Kp85P110SH2、SH3 Domain吸引SOSPKCRPTK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2三. 非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號通路 特征：膜受體無PTK活性，但胞內(nèi)區(qū)有與胞內(nèi)PTK結(jié)合的位點，配體主要是細胞因子和激素。 細胞因子受體有胞外的配基結(jié)合點

15、、穿膜的螺旋及細胞內(nèi)結(jié)合區(qū)， 但胞內(nèi)結(jié)合區(qū)無酪氨酸蛋白激酶催化活性。其功能是與非受體酪氨酸激酶結(jié)合, 酪氨酸激酶相互將對側(cè)激酶激活即磷酸化,為效應(yīng)蛋白提供結(jié)合位點。 JAKJAK-STAT PathwayJAKJAKSTAT DNA response elementcellular phenotype changeIL、IFN、EPO、GHFAK PTK in Src family phosphorylationexpress of regulating gene PTK inducing transcriptioncytokineJAK-STAT Activation by Interfer

16、on Receptor CytosolGASNucleusPSTAT1PSTAT1IRF-1, iNOSPPGAS: gamma activated siteJak2Jak1IFNgRPSTAT1PSTAT1KinaseSignal TransducerActivator ofTranscriptionFERM domain: similar to those found in the cytoskeletal adaptor proteins band Four point one, Ezrin, Radixin and Moesin Functional Domains of JAKs A

17、ssociate with Receptor?四.其它膜受體介導(dǎo)的信號通路1.絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF)受體是具有絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK)活性受體。細胞內(nèi)都有PSTK區(qū)。2.死亡受體家族 腫瘤壞死因子受體（TNFR1)、Fas和死亡受體(DR),這類受體的胞內(nèi)區(qū)有死亡區(qū)（DD)。3.新近發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制有：Wnt/wingless pathway, Hedgehog/patchedPathway, Notch pathway, Cadherins/catenins Pathway 等。The Wnt pathway (named as a hyb

18、rid of Wingless and Int ) regulates cell fate decisions during development of a vide variety of animal species. Secreted Wnt glycoproteins bind to the Frizzled receptor, a family of serpentine receptors, to activate Dishevelled, a PDZ domain protein. Dishevelled acts to inhibit a cytoplasmic complex

19、 involving GSK-3, axin and APC that acts to degrade beta- catenin. GSK-3 phosphorylates beta-catenin leading to ubiquitination and degradation by the proteosome. Activation of the Wnt pathway inhibits degradation of beta-catenin allowing its nuclear transport and gene induction via binding to TCF. D

20、uring the elaboration of cell types and tissues, the Wnt pathway often interacts with the FGF and TGF-beta pathways.Wnt signalingPathway類固醇激素受體家族甲狀腺激素受體家族糖鹽性激素受體位于胞漿受體與HSP結(jié)合T3、VitD、維甲酸不與HSP結(jié)合同源或異源二聚體與DNA或其它蛋白質(zhì)結(jié)合分為三類孤兒受體5.核受體 located in cytoplasma or nucleus, as ligand-dependent transcription factor效

21、應(yīng)蛋白催化區(qū)GTPGDPG-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng)GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亞單位分類：圖-1 不同受體的結(jié)構(gòu)及介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞膜具有酶活性的受體催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸蛋白磷酸酶型受體鳥氨酸環(huán)化酶型受體受亞單位調(diào)節(jié)的效應(yīng)蛋白： 激活A(yù)C，開放Ca2+通道 抑制AC，開放K+通道 關(guān)閉Ca2+通道 激活PLC 促進Na+/ H +交換蛋白的作用離子通道型受體 nAch R，Glu RGly R，5HT R GABA R二、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)（一)信號調(diào)節(jié) 對化學(xué)信號（配體）的認識較多，根據(jù)配體引發(fā)細胞反應(yīng)的結(jié)果不同，將其分為:激動劑和拮抗劑

22、。 配體一般通過兩種方式控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的活性： 1.配體與信號蛋白結(jié)合直接改變信號蛋白活性 2.配體通過激活受體型蛋白激酶控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、受體數(shù)量的調(diào)節(jié)（受體的細胞內(nèi)化/內(nèi)吞再循環(huán)）2、受體親和力的調(diào)節(jié)（受體的磷酸化和脫磷酸化RP&RdP重要） 受體下調(diào)(down regulation)或減敏(desensitization)： 前者指受體數(shù)量減少，后者指靶細胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失。 受體上調(diào)(up regulation)或增敏(hypersensitivity)： 是指受體數(shù)量增多或使靶細胞對配體的刺激反應(yīng)過度。（二）受體調(diào)節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對靶蛋白調(diào)節(jié)的最重要的方式是可逆性的磷酸化

23、調(diào)節(jié)。可逆磷酸化可快速調(diào)節(jié)靶蛋白的活性。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中激活的蛋白激酶(如PKA、PKB、PKC、MAPK家族成員等)或磷酸酶能通過對各種效應(yīng)蛋白(如代謝酶、離子通道、離子泵、運輸?shù)鞍?、骨架蛋白?進行可逆的磷酸化修飾，快速調(diào)節(jié)它們的活性和功能，導(dǎo)致神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、離子的轉(zhuǎn)運、代謝變化等效應(yīng)。 跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還可通過對轉(zhuǎn)錄因子的可逆磷酸化修飾調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性。（三）受體后調(diào)節(jié) 1.通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)靶蛋白的活性 2.通過調(diào)控基因表達產(chǎn)生緩慢的生物效應(yīng) 一些信號在細胞內(nèi)傳遞是通過磷酸化的級聯(lián)反應(yīng)來進行的。例如；促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族。 刺激 生長因子，絲裂原

24、，GPCR應(yīng)激，促炎細胞因子， 生長因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAK DLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKJNK1,2,3/SAPK生物效應(yīng) 生長、分化、發(fā)育炎癥反應(yīng)、凋亡、生長、分化圖7-2激活MAPK家族成員的信號通路細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也可通過調(diào)控基因表達產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可通過可逆磷酸化修飾快速調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)表達的基因產(chǎn)物中有一些也是轉(zhuǎn)錄因子，可進一步調(diào)節(jié)基因表達。而核受體本身就是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)靶基因表達。 不同的信號分子、不同

25、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間具有相互聯(lián)系和作用(cross talk)，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。Cell Signaling Net第二節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機制 在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中任何一個環(huán)節(jié)從無論是在信號的發(fā)放、接收、還是信號在細胞內(nèi)的傳遞直至作用靶蛋白出現(xiàn)效應(yīng)出現(xiàn)障礙時，都會影響最終的效應(yīng)，進而造成細胞代謝和功能障礙，并因此引起疾病。 單環(huán)節(jié)和多環(huán)節(jié)單通道和多通道 1.細胞外信號（配體）異常2.受體異常3.受體后的信號通路異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)一、細胞外信號發(fā)放異常（一）體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常增多或減少 配體減少或配體的拮抗因素過多，不能充分激活相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 配體產(chǎn)生過多使受體和信號通路過

26、度激活也能導(dǎo)致細胞功能和代謝的紊亂。 在缺血、缺氧和炎癥等病理情況下，體內(nèi)可出現(xiàn)多種神經(jīng)內(nèi)分泌的改變。 配體產(chǎn)生異常不僅可直接導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，還繼發(fā)性地導(dǎo)致受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中蛋白數(shù)量或功能的變化。 （二）體外細胞信號異常 1、病原體及其產(chǎn)物的刺激（生物學(xué)因素） 屬型膜蛋白受體的Toll樣受體（Toll like receptor ,TLR） 是一類病原體識別相關(guān)的受體,其胞內(nèi)部分與IL-1受體同源,當(dāng)病原體感染機體后可通過該家族成員激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。如LPS通過其受體啟動激活炎細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：LPS與受體結(jié)合后，激活I(lǐng)L-1受體連接的蛋白激酶，啟動炎細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激

27、活多種酶和轉(zhuǎn)錄因子，包括：（1) 激活轉(zhuǎn)錄因子NF-B（2）激活MAPK家族成員。 （二）導(dǎo)致細胞損傷的理化刺激（理化因素） 1、化學(xué)性因素：如：多環(huán)芳烴類化合物-鳥氨酸加合物小鼠小G蛋白K-Ras基因12和13密碼子突變，Ras的GTP酶活性Ras處于與GTP結(jié)合的持續(xù)激活狀態(tài)， Ras Raf（又稱MAPK kinase kinase ,MAPKKK）- MEK(又稱MAPK kinase,MAPKK) - ERK (extracellular-signal regulated kinase細胞外信號調(diào)節(jié)激酶)通路 細胞異常增殖。 2、物理性因素： 機械刺激、電離輻射也可激活細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)

28、導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)臋C械刺激可促進細胞的生長、分化和功能。但刺激強度過大或作用時間過長，可對細胞造成損傷。如；心肌的牽張刺激和血流切應(yīng)力對血管的刺激可激活PKC、ERK（extracellular-signal regulated kinase ）等。 二、受體異常 受體的異?？捎苫蛲蛔?、免疫性因素和繼發(fā)性改變所致。 染色體異常和編碼信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因突變，其表現(xiàn)形式呈現(xiàn)異質(zhì)性，或缺失、或插入突變或點突變。突變可發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因也可發(fā)生在基因的調(diào)節(jié)序列，突變的結(jié)果為： 1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的數(shù)量改變 基因高表達或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的減少增多，反之減少2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變 失活性突

29、變 可出現(xiàn)受體與配體結(jié)合障礙、酶活性喪失（酪氨酸蛋白激酶型受體（RTK）、核受體的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能喪失等；結(jié)果導(dǎo)致靶細胞對特定信號不敏感。如促甲狀腺激素受體(TSHR)的失活性突變可使甲狀腺細胞對TSH不敏感TSH抵抗怔甲狀腺功能減退。 某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活，又稱為組成型激活突變（constitutively activated mutation）。如；常染色體顯形遺傳的甲狀腺機能亢進患者中發(fā)現(xiàn)有TSHR的激活性突變，使甲狀腺素甲亢。 功能獲得性突變 受體病(receptor disease) ： 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細胞中應(yīng)有

30、的效應(yīng)所引起的疾病。 基因突變發(fā)生在生殖細胞可導(dǎo)致遺傳性受體病遺傳性受體病-遺傳性因素(Genetic disorders of receptor) 因編碼受體的基因突變，使受體數(shù)量或功能異常而引起的遺傳性疾病。功能喪失性改變(loss-of-function alterations)受體下調(diào) (down regulation)： 受體數(shù)量減少受體減敏(desensitization）：靶細胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱功能增強性改變(gain-of-function alterations) 受體上調(diào) (up regulation)： 受體數(shù)量增加受體增敏(hypersensitivity)： 在

31、缺乏配體時自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(1)受體數(shù)量改變導(dǎo)致的疾病1.家族性高膽固醇血癥：1970s報道的首例受體病 (familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H) FH是由于基因突變引起的LDL受體缺陷癥，為常染色體顯性遺傳，易伴發(fā)冠心病、動脈粥樣硬化等癥。按LDL受體突變的類型及分子機制可分為： LDL受體突變的類型及分子機制 (1) 受體合成障礙（占50以上） (2) 受體轉(zhuǎn)運障礙(3) 受體與配體結(jié)合障礙 (4) 受體內(nèi)吞缺陷（5）受體再循環(huán)障礙 家族性高膽固醇血癥患者，13歲的女孩60歲的心臟，身上長滿“黃色瘤”，動脈硬化、冠心病，2005年死于心衰。2.激素

32、抵抗綜合征(hormone resistance syndrome) 激素合成與分泌正常，因靶細胞對激素反應(yīng)性減低或喪失而引起的疾?。?)受體結(jié)構(gòu)異常引發(fā)的疾病 最典型的例子是：促甲狀腺激素受體（TSGR)激活型突變導(dǎo)致的甲亢。 TSHR的功能獲得性突變，可導(dǎo)致細胞內(nèi)CAMP增高，甲狀腺激素分泌過高而使患者出現(xiàn)甲亢。2、自身免疫性受體病(Autoimmune receptor disease)-（免疫學(xué)因素） 1、 受體抗體的產(chǎn)生原因和機制 由于患者體內(nèi)產(chǎn)生了抗某種自身抗體而導(dǎo)致的疾病被稱為自身免疫性受體病，屬自身免疫性疾病。如重癥肌無力和自身免疫性甲狀腺病后者可分為毒性甲狀腺腫（Graves

33、病，表現(xiàn)為甲亢）及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（甲減）橋本病，其機制目前尚未清楚。2、抗受體抗體的類型 、刺激性抗體： 、阻斷性抗體： 自身免疫性受體病舉例1.重癥肌無力(myasthenia gravis) 因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。(1) 機制 (mechanism)Ach運動神經(jīng)末梢 Ach受體抗 n-Ach受體抗體Na+內(nèi)流肌纖維收縮 受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復(fù)。(2)表現(xiàn)(manifestations) 2.自身免疫性甲狀腺病(autoimmune thyroid diseases) 因抗TSH (thyroid-stimulating hormo

34、ne)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌 甲狀腺細胞增殖GsGq(1) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)(2) 機制 (mechanism)抗TSH抗體刺激性抗體阻斷性抗體Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor(3)表現(xiàn) (manifestations) 彌漫性甲狀腺腫 (Gravesdisease)刺激性抗體模擬TSH 的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼橋本氏甲狀腺炎甲狀腺萎縮（大體） Graves病橋本病 (Has

35、himotos thyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫黏液性水腫 3. 繼發(fā)性受體異常 在許多疾病過程中，可因各種信號分子(配體)的含量、pH、磷脂膜環(huán)境及細胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。 損傷性變化: 如膜磷脂降解引起受體功能降低； 代償性調(diào)節(jié): 如配體含量增高引起的受體減敏等， 以 減輕配體對細胞的過度刺激。 例如，腎上腺素能受體及其細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是介導(dǎo)正常及心力衰竭時心功能調(diào)控的重要途徑。 正常時：心肌細胞有1、1、2等受體，其中1受體占70%-80%，是調(diào)節(jié)心功能主要亞型。 心

36、衰時： 受體下調(diào)，尤其1受體50% ， 2受體對配體敏感性下降，對異丙腎反應(yīng)。 受體減敏是對過量兒茶酚胺刺激的代償反應(yīng)，可抑制心肌收縮力，減輕心肌損傷，但也是促進心力衰竭發(fā)展的原因之一。 此外，受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，如GiGs比例升高，亦在心功能障礙中起作用。 部分受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙相關(guān)性疾病 分 類 累及的受體 主要臨床特征1. 遺傳性受體病 膜受體異常 家族性高膽固醇血癥 LDL受體 血漿LDL升高，動脈粥樣硬化 家族性腎性尿崩癥 ADH V2型受體 男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲 視網(wǎng)膜色素變性 視紫質(zhì) 進行性視力減退 遺傳性色盲 視錐細胞視蛋白 色覺異常 嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥 IL-2受體 鏈

37、T細胞減少或缺失，反復(fù)感染 II型糖尿病 胰島素受體 高血糖，血漿胰島素正?；蛏?核受體異常 佝僂病性骨損害，禿發(fā)； VitD抵抗性佝僂病 VitD受體 繼發(fā)性甲狀旁腺素增高 雄激素抵抗綜合征 雄激素受體 不育癥，睪丸女性化 甲狀腺素抵抗綜合征 甲狀腺素受體 甲狀腺功能減退，生長遲緩 雌激素抵抗綜合征 雌激素受體 骨質(zhì)疏松，不孕癥 糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征 糖皮質(zhì)激素受體 多毛癥，性早熟，低腎素性高血壓 分 類 累及的受體 主要臨床特征2. 自身免疫性受體病 重癥肌無力 Ach受體 活動后肌無力 自身免疫性甲狀腺病 刺激性TSH受體 甲亢和甲狀腺腫大 抑制性TSH受體 甲狀腺功能減退 II型糖尿

38、病 胰島素受體 高血糖，血漿胰島素N或 艾迪生病 ACTH受體 色素沉著，乏力，血壓低 3. 繼發(fā)性受體異常 心力衰竭 腎上腺素能受體 心肌收縮力降低 帕金森病 多巴胺受體 肌張力增高或強直僵硬 肥胖 胰島素受體 血糖升高 腫瘤 生長因子受體 細胞過度增殖三、受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分異常如： 霍亂毒素選擇性的催化Gs亞基的精氨酸201核糖Gs的GTP酶活性不能使結(jié)合的GTP水解成GDPGs處于不可逆性激活狀態(tài) AC cAMP（達100倍）小腸上皮細胞膜蛋白構(gòu)型改變 水分子與氯離子轉(zhuǎn)運到腸腔增多 腹瀉與脫水，重者發(fā)生循環(huán)衰竭。 2007.7.9 廣州確診兩霍亂病例 霍亂弧菌(圖片來源：Janice

39、Carr/CDC)A Vibrio cholerae bacterium 2007.9 .2伊拉克北部地區(qū)暴發(fā)的霍亂已經(jīng)致使8人喪生GTPGDPGs+GTPACcAMP 霍亂毒素Cholera toxin , CT外毒素使Gs精aa201核糖化ATPNa+、Cl-、H2O Gs (Arg201核糖化) 腸細胞膜受體GM1（神經(jīng)節(jié)苷酯）霍亂毒素 (A、B亞基)BA抑制GTP酶無法水解Gs-GTP (處于不可逆激活狀態(tài)) AC持續(xù)激活cAMP （100倍 ）持續(xù)作用腸液持續(xù)大量分泌 嚴重吐瀉及水電酸堿紊亂圖-11 霍亂毒素的作用機制GTPGDPGi+GTP 百日咳毒素 pertussis toxi

40、n, PTPT使Gi核糖化,blocks its activationGi Colonization of tracheal epithelial cells by Bordetella pertussisPLCACsignal transduction pathway introduced by GPCR -+-R 2-R，M-R 1-R，ET-RGs Gi Gq cAMP PIP2IP3Ca2+ releasedDAG(DG)PKC PKA Target pro*Gene transcriptionTarget pro* muscarin-R nicotine-R100CTPT第三節(jié) 細胞

41、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病單個信號或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分異常： 家族性腎性尿崩癥、家族性高膽固醇血癥、自身免疫性甲狀腺病、重癥肌無力、雄激素不敏感綜合癥、侏儒癥、巨人癥和霍亂等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常： 腫瘤、炎癥、2型糖尿病、高血壓心肌肥厚等一、家族性腎性尿崩癥(familial nephrogenic diabetes insipidus) 中樞性尿崩癥： ADH分泌減少腎性尿崩癥： 腎小管對ADH反應(yīng)性降低 因遺傳性ADH 受體(V2型)及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起的多尿。Familial nephrogenic diabetes insipidus(1) ADH 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) (signal transduct

42、ion of ADH)ADHV2受體激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常(2)發(fā)病機制 (mechanism)(3)表現(xiàn) (manifestations) 性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低二、肢端肥大癥和巨人癥 某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的過度表達 基因突變使某信號蛋白成為異常的不受控制的激活狀態(tài) 某種抗受體抗體能夠持續(xù)性刺激受體該類疾病在成人表現(xiàn)為肢端肥大癥，兒童表現(xiàn)為巨人癥。 30%-40%的患者是由于編碼Gs的基因發(fā)生點突變所致。

43、其特征是Gs的精氨酸201為半胱氨酸或組氨酸所取代，或谷氨酸227為精氨酸或亮氨酸所取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)，AC活性升高，cAMP含量增加，垂體細胞生長腺瘤同時GH分泌過多。 其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是Gs過度激活導(dǎo)致的GHRH和生長抑素對GH分泌的調(diào)節(jié)失衡。 *肢端肥大癥和巨人癥 GH釋放激素 Gs AC cAMPGH分泌Adult?child+三腫瘤絕大多數(shù)的癌基因表達產(chǎn)物都是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成部分，可從多個環(huán)節(jié)干擾細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致腫瘤細胞增殖和分化異常：1.促進細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強癌基因表達生長因子樣物質(zhì)使信號增強：某些癌基因可以編碼生長因子

44、樣的活性物質(zhì)，如sisPDGF鏈同源物 intAFGF類似物；受體過表達或原癌基因表達GF受體類蛋白質(zhì)如 erb-B 編碼變異型EGF受體；表達蛋白激酶類：通過編碼非受體TPK或絲/蘇氨酸酶影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如SrcTPK、mos、 raf 編碼 Ser/Thr Kinase；表達信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類：ras 編碼小分子G蛋白，在腫瘤組織中ras突變甘氨酸12、甘氨酸13、谷氨酸61為其他氨基酸取代，變異的ras與GDP解離升高，GTP酶活性降低，可使ras持續(xù)活化, cAMP升高細胞增殖；表達核內(nèi)蛋白類：c-myc、c-fos、c-jun、Ets表達產(chǎn)物位于核內(nèi)，能與DNA結(jié)合(Ap-1結(jié)合)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)導(dǎo)

45、活性癌基因超表達（Oncogene Overexpression）；2.抑制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱生長抑制因子受體的減少生長抑制因子受體的喪失生長抑制因子受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常引起腫瘤的信號途徑模式圖(1)正信號高表達Int-2SIS(PDGF)(FGF)jun /fos = AP-1 on DNAERB-BRASSRC ABL YES FES FMS調(diào)控增殖信號分布(2)負信號低表達機制? 抑癌基因 負信號 G1期負信號低表達機制?TGF- TGF-R(PSTK)-Smad*-抑制CDK4表達；誘導(dǎo)CDK抑制因子(P21, P27,P15)的產(chǎn)生, G1阻滯，抑制增殖，激活凋亡 LossI

46、nhibition Mutation 胰島素受體（insulin receptor, IR）為酪氨酸蛋白激酶型受體。該受體是由50多種跨膜受體組成的超家族。胰島素insulin與IR受體結(jié)合后導(dǎo)致受體的酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，TPK）激活，該酶通過胰島素受體底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用： 胰島素抵抗性糖尿病Leprechaunism 綜合癥Rabson-Mendenhall 綜合癥A型胰島素抵抗癥四、胰島素抵抗性糖尿病（2型糖尿?。㊣nsulin receptor signal pathway12

47、33 目前發(fā)現(xiàn)胰島素受體基因突變導(dǎo)致該病的發(fā)生，基因突變的類型有五十余種，以點突變?yōu)橹鳎哂忻黠@的異質(zhì)性，突變后受體合成，受體往細胞膜運輸受阻，受體與胰島素親和力、PTK活性，受體降解，靶細胞對胰島素的反應(yīng)嚴重高血糖和高胰島素血癥外，多伴有黑色棘皮和多毛癥，面容丑陋，一般具有家族史。 3、使基因表達，蛋白質(zhì)合成，促進細胞的增殖。 2、激活糖原合成酶糖原合成 1、促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4轉(zhuǎn)位到膜上外周組織攝 取葡萄糖的能力 五、高血壓心肌肥厚 高血壓血管的改變主要為血管收縮、血管平滑肌細胞的增殖、肥大以及結(jié)締組織含量增加所致的血管阻力增加。長期的血管阻力增加可使左心壓力負荷過重，導(dǎo)致左心心肌細胞基因表達增強，RNA和蛋白質(zhì)合成增加，使心肌細胞肥大。在