醫(yī)藥配方中的ZETA電位

1、PAGE Zetasizer Nano application note MRK036-03 PAGE 3醫(yī)藥配方中的ZETA電位Clive Washington,英國諾丁頓大學(xué)藥學(xué)系盡管粒度專家技師們對顆粒的尺寸和測量很熟悉，但是zeta電位的概念很少得到廣泛的理解和應(yīng)用。這很遺憾，因?yàn)樗跊Q定顆粒材料的特性中與粒度測量一樣至關(guān)重要，特別是對那些小于微米的膠體顆粒。Zeta電位與顆粒表面的電荷有關(guān)，并影響膠體材料的許多特性，例如穩(wěn)定性、與電解質(zhì)的相互作用和懸浮液的流變性。什么是zeta電位?當(dāng)顆粒浸入一種液體時(shí)，很多原因會(huì)引起顆粒的表面帶上電荷。 一些最常見的帶電機(jī)理包括：顆粒表面吸附帶電的

2、表面活性劑（如在由離子型表面活性劑穩(wěn)定的乳化液中）, 固體晶格失去離子（在照相感光乳劑中使用的銀色鹵化物顆粒）和表面基團(tuán)的離子化（聚合物微球中的羧酸鹽）。這些過程產(chǎn)生的表面電荷密度，用庫倫/平方米表示，這是表達(dá)表面電荷的基本方法。電荷不能直接測得，只能通過顆粒產(chǎn)生的電場來測量。因此表面電荷通常由顆粒的表面電位來描述，而不是電荷密度，盡管他們通?？梢韵嗷Q算。與表面電位不同，Zeta電位是距離顆粒表面一定距離處的電位。在最簡單的近似計(jì)算中，電位的衰減與顆粒表面距離呈指數(shù)函數(shù)關(guān)系。（見圖1）如我們所見，衰減率取決于電解質(zhì)溶液的組成。如何測量zeta電位?到目前為止，我們還沒有對zeta電位進(jìn)行定義

3、，為此我們需要理解它的基本測量方法電泳。對許多熟悉利用此法進(jìn)行高分子分離的人來說，顆粒電泳也是一個(gè)類似現(xiàn)象。懸浮于介質(zhì)中的顆粒被置于一電場中；如果帶電他們會(huì)在電場產(chǎn)生流動(dòng)，陽性顆粒朝負(fù)極流動(dòng)，陰性顆粒朝正極流動(dòng)。然而，顆粒并不是獨(dú)自流動(dòng)，他們周圍會(huì)攜帶一薄層離子和溶劑。這一分離固定媒介與移動(dòng)顆粒及其攜帶的離子和溶劑的界面叫做流體剪切面，而zeta電位正是這一界面的電位。因此zeta電位可以通過測量顆粒在已知電場中的流速來測定。早期的測量儀器（Rank微電泳儀）通過充滿誤差，慢速度的手動(dòng)方法觀察顆粒。幸運(yùn)地是我們現(xiàn)在有了一系列的利用移動(dòng)顆粒中的散射光多普勒位移測量此速率的新儀器Zetasizer

4、系列。現(xiàn)代信號復(fù)元技術(shù)能夠可靠的測量顆粒移動(dòng)中的微小變化(在1015赫茲中僅僅幾十赫茲) ，并自動(dòng)計(jì)算樣品中zeta電位的分布。大多數(shù)系統(tǒng)在水介質(zhì)中的這一值在100mV范圍內(nèi)。圖1圖2Zeta電位與電解質(zhì)Zeta電位的主要用途之一就是研究膠體與電解質(zhì)的相互作用。由于許多膠質(zhì),特別是那些通過離子表面活性劑達(dá)到穩(wěn)定的膠質(zhì)是帶電的，它們以復(fù)雜的方式與電解質(zhì)產(chǎn)生作用。與它表面電荷極性相反的電荷離子 (抗衡離子)會(huì)與之吸附，而同樣電荷的離子（共離子）會(huì)被排斥。因此，表面附近的離子濃度與溶液中與表面有一定距離的主體濃度是不同的。（如圖 2所示）?？拷砻娴目购怆x子的積聚屏蔽了表面電荷，因而降低了zeta電

5、位。離子可以根據(jù)他們與液體表面的相互作用簡單的分為三類：非選擇離子是指那些僅通過純粹的靜電方式被吸附在表面的離子，是一個(gè)非特定吸附的過程。如果我們通過這類離子的濃度函數(shù)測量膠質(zhì)的zeta電位，會(huì)發(fā)現(xiàn)離子的屏蔽效應(yīng)逐漸降低了zeta電位（非表面電位）,這條漸近線在高電解質(zhì)濃度時(shí)趨于零(圖 3a)。圖3特定吸附離子與表面產(chǎn)生化學(xué)相互作用，例如與表面基團(tuán)絡(luò)合。由于他們的濃度增加，從而屏蔽了zeta電位，但是由于離子濃度的增加，表面的化學(xué)鍵合(與靜電截然不同)引起了大量的離子吸附于原來的顆粒使電荷產(chǎn)生中和并發(fā)生逆轉(zhuǎn)。（見圖3b）在這樣的體系中，我們看到在電荷逆轉(zhuǎn)前在某一特定的電解質(zhì)濃度中有一個(gè)零電荷點(diǎn)

6、(PZC)。電位決定離子 (PDI)是特定吸附粒子的特例；這一術(shù)語通常專指那些在任何過程中引起顆粒帶電的離子。例如，大多數(shù)聚合體微球帶電是因?yàn)樗鼈儽砻嬗恤人猁}；這些基團(tuán)的離子化導(dǎo)致其帶電，所以H+是這一表面的PDI。同樣，Ag+ 和I- 是碘化銀顆粒的PDI。特定吸附離子和電位決定離子的區(qū)別經(jīng)常會(huì)被混淆，特別是在那些沒有完全理解其表面化學(xué)的體系中。膠質(zhì)現(xiàn)象的主要應(yīng)用領(lǐng)域是了解穩(wěn)定性和絮凝效果。這些現(xiàn)象最簡單的模型直接由圖3產(chǎn)生，這就是DLVO 理論(Deryaguin-Landau-Verwey-Overbeek) 。 這一理論簡單的說明了膠體的穩(wěn)定性是由范德華吸引力和表面電荷電斥力達(dá)到平衡來

7、實(shí)現(xiàn)的。如果zeta電位降到某一水平之下，膠體會(huì)由于吸引力而聚合。相反的，高zeta卻保持了穩(wěn)定的體系。電斥力和范德華力正好達(dá)到平衡時(shí)的電解濃度稱為臨界絮凝濃度或CFC(見圖4)。非選擇離子引起了zeta電位在高濃度時(shí)的連續(xù)下降，所以我們看到一個(gè)單獨(dú)的CFC，膠體在更高濃度的電解質(zhì)中也都凝聚。相反，特定吸附離子引起的電荷逆轉(zhuǎn)足夠使膠體重新穩(wěn)定。在這種情況下，我們可以看到一個(gè)高位和低位的CFC，它們之間有一個(gè)不穩(wěn)定的區(qū)域。圖4研究zeta電位前述的討論向我們證明了zeta電位在特定體系中的測量取決于表面的化學(xué)性質(zhì)和與周圍環(huán)境的相互反應(yīng)。這是最重要的一點(diǎn)：zeta電位必須在一個(gè)明確定義的環(huán)境中研究

8、（特定的pH值和離子強(qiáng)度），否則數(shù)據(jù)是沒有價(jià)值的。除非條件是特定的，否則談?wù)摫砻娴膠eta電位是非常沒有意義的。為能說明zeta電位研究的規(guī)劃，對特定體系的個(gè)案研究是有幫助的。我們對甘油三酸酯脂肪乳濁液進(jìn)行了多年研究，這些研究對于在復(fù)雜體系中測量zeta電位的作用、理解膠質(zhì)的穩(wěn)定性提供了有利的說明。靜脈內(nèi)的脂肪乳液甘油三酸酯乳劑是醫(yī)藥品；他們是植物油在水中的亞微米乳劑，通過磷脂乳化而產(chǎn)生高zeta電位和相對長的保存期限（2-3年）。這樣的乳劑用于對不能進(jìn)食的病人進(jìn)行靜脈注射（例如：由于腸胃手術(shù)）。這樣的病人也需要其他的營養(yǎng)，包括：氨基酸，葡萄糖和電解質(zhì)。以不同比例混合所有這些原料，使它們成為一

9、個(gè)單獨(dú)的混合液劑（營養(yǎng)注射用藥物或TPN混合液）以每天3升的速度注入病人體內(nèi)作為普遍的方法已被應(yīng)用了很長一段時(shí)間。很自然，在這種混合溶劑中，各成分交互作用的范圍很廣。許多混合液中脂肪乳劑會(huì)變得不穩(wěn)定、相融合或是在幾天后產(chǎn)生絮凝。由于在這種情況下，輸液是不合適的，因此這種混合液通常都在給藥之前配制。理解這些體系中乳劑的穩(wěn)定性可預(yù)測哪些混合劑是不穩(wěn)定的，甚至為生產(chǎn)出保存時(shí)效長的混合劑起到幫助作用。配方擬定早期的研究表明:當(dāng)乳劑本身的pH值為7，在低電解質(zhì)濃度的zeta電位為 40到-50mV。這已足夠提供良好的穩(wěn)定性和至少2年的保存期限。當(dāng)單價(jià)陽離子是非選擇離子，而二價(jià)陽離子是PZC為3mM能造成

10、電位逆轉(zhuǎn)的特定吸附離子，zeta電位會(huì)由于電解質(zhì)而降低。 這些離子都存在于TPN混合液中而導(dǎo)致了這些體系中乳劑的不穩(wěn)定性。應(yīng)該可以利用DLVO理論將特定混合液的乳劑穩(wěn)定性與它的zeta電位相聯(lián)系。不幸的是：在做這樣的測量中存在許多問題?；旌蟿┲邪舜罅康娜閯?-5%），必須在光散射測量前稀釋。許多人不知道zeta電位的屬性，簡單的利用蒸餾水稀釋混合液。由于電解質(zhì)中離子濃度降低了幾個(gè)數(shù)量級，導(dǎo)致混合液中的那些乳劑的zeta電位發(fā)生了很大的變化。要得到相關(guān)的zeta電位，在稀釋中必須保持連續(xù)相組成不變。對于這個(gè)問題有兩個(gè)方法：如果連續(xù)相的組成是已知的，可用不含乳劑的連續(xù)相來作為稀釋劑。然而更普

11、遍的情況是連續(xù)相組成未知，即使你知道倒入了些什么，分散相的吸附可能用掉某些成份。在這種情況下，通常的竅門是用離心分散來得到純凈的分散相以用作稀釋。第二個(gè)測量的問題就是極高的離子強(qiáng)度(0.2-0.4M)，這會(huì)導(dǎo)致高傳導(dǎo)性，并使樣品迅速發(fā)熱和大幅度的電池電壓降低。早期的Zetasizer 2不能特別好的處理這個(gè)問題。但是目前的Zetasizer系列有電池電壓脈沖調(diào)制裝置，可保持平均電流下降；電泳池重建也對電穩(wěn)定性有了大幅改進(jìn)。這些改進(jìn)使得這些高傳導(dǎo)性混合液中對zeta電位的例行測量成為現(xiàn)實(shí)，同時(shí)把結(jié)果值( 1-5mV)與混合液中乳劑的穩(wěn)定性聯(lián)系了起來。對于這些體系的研究使得我們能夠在復(fù)雜的膠質(zhì)體系

12、中了解乳劑的習(xí)性，為配方提供了真正的預(yù)測能力。藥物定位和傳送體系乳劑也被用在藥物的傳送體系中。在許多配方設(shè)計(jì)的情況中，對電泳性能的了解是至關(guān)重要的。盡管許多藥物是水溶性的，但是有越來越多的藥物是表面活性的，甚至是不溶于水的。這些原料給配方技術(shù)提出重要的難題。因此，不溶于水的藥物候選方案經(jīng)常被退回化學(xué)部門，并要求換成可溶于水的類似品。但有些情況下這是不可能的，例如：一些自然產(chǎn)品或者生物工藝材料 ，或是具有親脂行為模式的藥品,如 ：麻醉劑，催眠藥和安定藥。這些情況下乳劑傳送被廣泛運(yùn)用（如：靜脈麻醉劑（ICI的 Diprivan）和止痛藥（Kabi的 Diazemuls）。這一方法中會(huì)遇到的問題實(shí)例

13、見圖5，含藥物乳劑的zeta電位pH曲線在pH7處絮凝。這類數(shù)據(jù)允許合理選擇配方的pH值和乳化劑以達(dá)到最大的zeta電位和乳劑穩(wěn)定性。馬爾文儀器有限公司 (Malvern Instruments Ltd)Enigma Business Park Grovewood Road Malvern Worcestershire UK WR14 1XZTel: +44 (0)1684 892456 Fax: +44 (0)1684 892789馬爾文儀器遍布全球在50多個(gè)國家與地區(qū)內(nèi)有銷售與維修服務(wù)，請?jiān)L問網(wǎng)站：www.malvern.co.uk/contact請?jiān)L問網(wǎng)站：www.malvern.co.uk圖5非水體系在利用zeta電位了解懸浮液穩(wěn)定性中更進(jìn)一步的例子是利用氣溶膠噴霧傳送吸入藥物的懸浮劑。微?；乃幬飸腋≡跉馊苣z噴霧劑內(nèi)，當(dāng)氣溶膠噴出時(shí)，藥物顆粒也會(huì)噴出，而且可被吸入人體內(nèi)。通過控制zeta電位來控制顆粒的大小是很重要的，它可以保證病人服用劑量的重現(xiàn)性。在這種情況下，測量懸浮在非水媒介（如CFC噴霧劑）中顆粒的zeta電位變得極度困難，原因是顆粒的遷移率非常小。然而，通過對電泳池的適當(dāng)設(shè)計(jì)可以解決這一問題。