高三尖杉酯堿治療慢性粒細(xì)胞白血病繼發(fā)血小板增多癥

1、高三尖杉酯堿治療慢性粒細(xì)胞白血病繼發(fā)血小板增多癥作者：馮長偉 郭群依 張麗 羅文達(dá)慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia, CML)的治療方法很多，異基因造血干細(xì)胞移植是根治的最好方法，但由于受患者年齡、經(jīng)濟(jì)條件及供體等因素的限制，僅少部分患者能夠接受該治療。羥基脲（Hu）聯(lián)合干擾素可有效控制白細(xì)胞的數(shù)量并能延長慢性期的時(shí)間，但部分患者不能耐受干擾素的低熱、乏力及關(guān)節(jié)肌肉酸痛等副作用，使治療中斷。其中部分患者白細(xì)胞數(shù)控制良好，但血小板異常增高。增加這些化療藥物的劑量，常引起貧血及白細(xì)胞減少等副作用。血小板增多與疾病的加速、急變密切相關(guān)。2000年7月至2005

2、年7月作者聯(lián)合低劑量高三尖杉酯堿（Homoharringtonine, HHT）治療CML伴高血小板患者18例，效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。 資料與方法1.1 一般資料 18例CML患者按國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)臨床、血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)和(或)分子生物學(xué)檢查確診，男12例，女例；中位年齡43歲（1462歲）；慢性期16例，加速期例。所有患者均應(yīng)用過羥基脲治療，絕大多數(shù)聯(lián)合應(yīng)用過-干擾素，其中例在初診后分別進(jìn)行過次白細(xì)胞單采去除術(shù)，患者白細(xì)胞在正常范圍內(nèi)，血小板（5001200）109L。1.2 治療方法 應(yīng)用高三尖杉酯堿mg加入葡萄糖注射液或生理鹽水500 ml中靜脈滴注，持續(xù)h左右，次/d，連續(xù)710d為周期，

3、周重復(fù)。治療期間羥基脲減量或停用。高三尖杉酯堿應(yīng)用結(jié)束后每周查血常規(guī)12次。 結(jié)果 經(jīng)周期高三尖杉酯堿治療后，血小板數(shù)明顯減少，其中78（1418）患者降至大致正常范圍內(nèi)，22（418）經(jīng)第周期治療后血小板亦降至大致正常，用羥基脲維持治療，羥基脲的用量根據(jù)白細(xì)胞數(shù)目調(diào)節(jié)，白細(xì)胞維持在(3.59)109L之間，時(shí)間在38周，可使血小板維持在（120450）109L之間。應(yīng)用高三尖杉酯過程中，消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、食欲不振）輕微，無1例發(fā)生嚴(yán)重的心臟和肝臟不良反應(yīng)，例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥，停藥后10d左右恢復(fù)正常。未出現(xiàn)皮膚粘膜出血及嚴(yán)重感染現(xiàn)象。 討論 慢性粒細(xì)胞白血病是起源于多能造血干細(xì)胞的

4、惡性增殖性疾病，常以外周血白細(xì)胞異常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞增多為其特征，與真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化及原發(fā)性血小板增多癥同屬于骨髓增殖綜合征范疇，其發(fā)病過程及臨床表現(xiàn)方面有著相似的臨床特征，同時(shí)疾病之間還會互相轉(zhuǎn)化。由于具有異質(zhì)性，部分CML患者骨髓巨核細(xì)胞顯著增生，血小板異常增高，血小板所分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血小板衍生長因子（PDGF）可刺激間葉來源的細(xì)胞分裂、生成，包括成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，促進(jìn)腫瘤微血管形成，有利于腫瘤細(xì)胞增殖，加快骨髓纖維化的發(fā)生。CML伴發(fā)骨髓纖維化通常認(rèn)為這是進(jìn)入加速期的主要指

5、征。而血小板增多（1000109L）則是病情由慢性期進(jìn)入加速期的指標(biāo)之一。因此，控制CML患者血小板數(shù)量，可延緩疾病的進(jìn)展。 氯咪喹酮（anagrelide）能通過抑制骨髓巨核細(xì)胞成熟而降低血小板，對降低血小板計(jì)數(shù)非常有效，現(xiàn)已是一線治療藥物之一，但停藥后大多數(shù)患者血小板計(jì)數(shù)迅速上升。由于價(jià)格等種種原因，此藥在國內(nèi)尚未普遍應(yīng)用。 高三尖杉酯堿對各種髓系白血病細(xì)胞有顯著抑制作用，主要通過線粒體膜電位下降、細(xì)胞色素C釋放和半胱氨酸天冬酶激活而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。近年來研究發(fā)現(xiàn)，白血病疾病的進(jìn)展與血管新生密切相關(guān)。體外高三尖杉酯堿能下調(diào)人白血病系K562細(xì)胞VEGF表達(dá)，并能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡而抑制其增殖。

6、因此作者推測高三尖杉酯堿除能誘導(dǎo)CML細(xì)胞凋亡外，還能下調(diào)VEGF及 PDGF的表達(dá)，抑制白血病細(xì)胞增殖，降低血小板。高三尖杉酯堿價(jià)廉易得，對血管無明顯刺激，副作用小，適合患者門診治療?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Yang M, Li K, Lam AC, et al. PDGF enhances granulopoiesis via bone marrow stromal cells. Int J Hematol ,2001 ,73（3）:327334.2 Silver RT. Anagrelide is effective in treating patients with hydroxyurea-resistant thrombocytosis in patients with chronic m