免疫學(xué)第9章淋巴細(xì)胞

1、免疫學(xué)第9章淋巴細(xì)胞授課時(shí)間： 兩個(gè)學(xué)時(shí) 目的與要求 一、T淋巴細(xì)胞 1掌握T細(xì)胞主要表面分子的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用 2掌握T細(xì)胞亞群的分類及其功能 3掌握T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育過程和機(jī)制 二、細(xì)胞 1掌握B細(xì)胞主要表面分子的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用。 2了解B細(xì)胞亞類及其特點(diǎn)，熟悉B細(xì)胞的發(fā)育過程。 三、自然殺傷細(xì)胞 掌握NK細(xì)胞概念，了解其作用和意義。 重點(diǎn)： 1.T細(xì)胞的分化發(fā)育 2.T細(xì)胞表面標(biāo)志及其功能 3.B細(xì)胞表面標(biāo)志及其功能 難點(diǎn)： 1.T細(xì)胞的分化發(fā)育 一、基本概念 免疫細(xì)胞：所有參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞及其前體，包括造血干細(xì)胞、APC、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和紅細(xì)胞。 淋巴

2、細(xì)胞（lymphocyte）:是一群異質(zhì)性的構(gòu)成免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等。 細(xì)胞種類的鑒定依據(jù)： 不同免疫細(xì)胞及同類細(xì)胞的不同分化階段可表達(dá)不同的種類和數(shù)量的表面膜蛋白或分化抗原(CD)。 分化抗原是鑒定免疫細(xì)胞種類及分化狀態(tài)的標(biāo)志。免疫細(xì)胞均由骨髓的多能干細(xì)胞發(fā)育而來。 紅細(xì)胞 血小板 肥大細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞 漿細(xì)胞 T細(xì)胞 NK細(xì)胞淋巴干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞多能干細(xì)胞B細(xì)胞再生二、T淋巴細(xì)胞 （一）T細(xì)胞的分化發(fā)育 T細(xì)胞來源于骨髓在胸腺（thymus）內(nèi)發(fā)育成熟移行至外周淋巴組織執(zhí)行特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答，參與對(duì)TD抗原的體液免疫應(yīng)答。 在胸腺中完成。分

3、三個(gè)時(shí)期：1）雙陰性期：T細(xì)胞不表達(dá)CD4分子，也無CD8分子，2）雙陽性期：T細(xì)胞先表達(dá)前TCR（鏈和鏈前體），并誘導(dǎo)CD8和CD4分子。3）單陽性期：分化為帶CD4或CD8分子的T細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)TCR及CD3，隨血流進(jìn)入外周免疫器官或外周血。CD4-CD8-TCR-CD4-CD8-TCR-干細(xì)胞雙陰性T細(xì)胞CD4-,CD8-TCR無TCR被清除CD4+CD8+TCR+外周雙陽性T細(xì)胞識(shí)別MHC類分子 識(shí)別MHC類分子 CD8+ TCR+CD4+ TCR+不識(shí)別MHC分子 被清除非自身反應(yīng)性 CD8+ TCR+CD4+ TCR+自身反應(yīng)性 被清除外周外周陽性選擇：雙陽性T細(xì)胞在胸腺與各類細(xì)胞

4、（DC、M 等）的MHC互作，能結(jié)合且具低親和力的T細(xì)胞克隆被選擇，可分化成T細(xì)胞。與MHC分子 作用分化成CD8 TC，與MHC分子作用分化成CD4 TC。陽性選擇的意義：使成就的T細(xì)胞具有識(shí)別、結(jié)合MHC的能力，在識(shí)別抗原時(shí)顯示MHC約束性。陰性選擇：陽性選擇的T細(xì)胞的TCR與MHC-自身抗原肽顯示高親和力的被清除，只有顯示低或中等親和力的及無識(shí)別能力的被留下。意義：清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞。不會(huì)和自身抗原起反應(yīng)。（二） 、T細(xì)胞受體1、TCR：TCR有兩類：TCR1（鏈組成，5-10%）和TCR2（ 鏈和鏈組成，90-95%）。 和鏈均有三個(gè)超變區(qū)，兩個(gè)與MHC的結(jié)合槽作用，一個(gè)與抗原肽作用

5、。TCR與CD3形成TCR-CD3復(fù)合體，借助CD3傳遞信號(hào)。CD3胞內(nèi)區(qū)的免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識(shí)別抗原的信號(hào)。 ITAMITAMTCRCD3的六條多肽鏈細(xì)胞膜脂筏2、TCR基因TCR的、鏈均由二個(gè)基因編碼，即可變區(qū)（V區(qū)）基因和恒定區(qū)（C區(qū)）基因，V區(qū)基因必須經(jīng)基因重排才轉(zhuǎn)錄、表達(dá)。胚系基因：未分化的T細(xì)胞，TCR基因由多個(gè)分隔的基因片段組成。基因染色體基因片段VDJC1450701757213214333171452D1V1V 由V、J片段組成LLLV (n=50)J (n=70)C53V由V、D、J片段組成V 1LLV (n=57)J 1C1J 2C2enhe

6、nh基因重排：分化時(shí)V區(qū)基因由分隔的無轉(zhuǎn)錄活性的基因片段在特異性重酶的作用下連接成一個(gè)完整的有轉(zhuǎn)錄功能 的活性基因的過程。分化的T細(xì)胞基因重排只能進(jìn)行一次，表達(dá)一種TCR，具有抗原特異性。不能重排,TCR不表達(dá)，細(xì)胞被清除V1V 基因重排LLLV (n=50)J (n=70)C53enhLVJCAAAA53D1V基因重排V 1LLV (n=57)J 1C1J 2C2enhD2LVDJC5AAAA33、TCR多樣性的原因胚系基因片段的連接組合多樣性。連接不精確性：連接處可變異。重排時(shí)可隨機(jī)插入一段核苷酸片段。、鏈組合多樣性。4、其他T細(xì)胞表面標(biāo)志（1） CD4和CD8分子 * 區(qū)分T細(xì)胞亞類的重

7、要標(biāo)志； * CD4和CD8胞外區(qū)分別與MHC-II類和I類分子的Ig樣區(qū)結(jié)合，作為共受體（co-receptor）參與T細(xì)胞活化第一信號(hào)的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)導(dǎo)。 （2）協(xié)同刺激分子 * CD28/CTLA-4、CD40L、LFA-1、LFA-2通過與相應(yīng)配體（B7、CD40、ICAM、LFA-3）的結(jié)合而提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào)。 * CTLA-4與B7分子結(jié)合后，產(chǎn)生T細(xì)胞活化的抑制信號(hào)； * 活化的T表達(dá)CD40L與CD40結(jié)合后，向B細(xì)胞提供活化信號(hào)。 （三）T細(xì)胞亞群1按TCR二肽鏈組成分2類 TCR T細(xì)胞TCR T細(xì)胞：已劃入固有免疫 2按CD4和CD8表達(dá)分類 （1）CD4+T細(xì)胞 *

8、表型：CD3+、CD4+、CD8-； * 特異性識(shí)別由MHC-II類分子提呈的抗原肽。 （2）CD8+T細(xì)胞 * 表型：CD3+、CD4-、CD8+； * 特異性識(shí)別由MHC-I類分子提呈的抗原肽。 3按T細(xì)胞功能分類 輔助性T細(xì)胞（Th）： CD4 T細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子，分Th1和Th2細(xì)胞 。細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc）：為CD8 T細(xì)胞，主要效應(yīng)細(xì)胞，可特異性殺傷靶細(xì)胞。分為Tc1和Tc2細(xì)胞 4按T細(xì)胞功能狀態(tài)分類 * 記憶T細(xì)胞：表達(dá)IL-2R（CD25）、CD45RO； * 初始（naive）T細(xì)胞:不表達(dá)IL-2R（CD25）、表達(dá)CD45RA； （四）T細(xì)胞的功能 1CD4+ Th細(xì)

9、胞 按CD4+Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子譜的差異分Th1和Th2 （1）Th1細(xì)胞 * 分泌IFN-、TNF-等； * 主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答； * 對(duì)Th2細(xì)胞的分化、發(fā)育與功能具有抑制作用。 * 主要參與抗腫瘤、抗病毒感染、移植排斥反應(yīng)、器官特異性自身免疫病等。 （2）Th2細(xì)胞 * 分泌IL-4、IL-10等； * 主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答； * 對(duì)Th1細(xì)胞的分化、發(fā)育和功能具有抑制作用； * 主要參與I型超敏反應(yīng)、器官非特異性自身免疫病。 2CD4+CD25+Tr細(xì)胞(regulator T cell)（1）功能：抑制CD4T和CD8T細(xì)胞 活化與增殖 （2）機(jī)制：通過直接接觸抑制；表達(dá)CTLA

10、-4、mTGF-b分子；下調(diào)APC表面的B7分子等。 3CD4+CTL * 部分CD4+Th1也具有細(xì)胞毒作用 * 生物學(xué)特點(diǎn)： 僅在活化階段受MHC-類分子限制，而效應(yīng)階段無限制； 無抗原特異性，主要是旁觀者殺傷效應(yīng)； 可能通過FasFasL途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡； 主要清除活化的APC和T細(xì)胞 負(fù)調(diào)節(jié) 4CD8+ 殺傷性T細(xì)胞（CTL或Tc） （1）功能：特異性介導(dǎo)靶細(xì)胞裂解或凋亡 （2）機(jī)制：激活的CTL釋放穿孔素，導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解、死亡；釋放顆粒酶，借助穿孔素的孔道進(jìn)入靶細(xì)胞，靶細(xì)胞凋亡；高表達(dá)FasL，通過Fas/FasL途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。 5遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞（TDTH） 屬Th1細(xì)胞，

11、主要介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。 B淋巴細(xì)胞（一）B 細(xì)胞的分化發(fā)育過程（分兩個(gè)時(shí)期） 抗原非依賴期（在骨髓） * 過程：祖B細(xì)胞 (VDJ/H) 前B細(xì)胞(VJ/L;胞漿 未成熟 B(mIgM) 成熟B (mIgM and mIgD) * 陰性選擇（骨髓）：未成熟 B(IgM)與自身抗原結(jié)合后，被克隆清除或無能，從而形成對(duì)自身抗原的耐受。 抗原依賴期（在外周淋巴器官） * 過程：成熟B+抗原活化增殖在生發(fā)中心發(fā)育漿細(xì)胞和記憶B * 陽性選擇（生發(fā)中心） 活化B細(xì)胞增殖 BCR可變區(qū)體細(xì)胞超突變 突變 B細(xì)胞與FDC表面抗原高親和力結(jié)合 選擇存活 導(dǎo)致 BCR及抗體親和力成熟，抗體類型轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生漿細(xì)胞

12、和記憶B細(xì)胞 （二）B細(xì)胞的表面標(biāo)志 1. B細(xì)胞抗原受體（BCR）BCR-Ig/Ig復(fù)合物） * 組成：膜表面Ig（BCR）與Ig、Ig； * 作用：mIg V區(qū)特異性識(shí)別抗原； Ig、Ig轉(zhuǎn)導(dǎo)mIg特異性識(shí)別抗原的信號(hào)。 H鏈胞質(zhì)區(qū)H鏈可變區(qū)H鏈恒定區(qū)（C）H鏈跨膜區(qū)L鏈可變區(qū)L鏈恒定區(qū)（C）L鏈可變區(qū)L鏈恒定區(qū)（C）細(xì)胞膜BCRIg、IgIgIgIgSmIgCD79 CD79 ITAMITAM2、B細(xì)胞受體B細(xì)胞活化輔助受體：由CD19、CD21、CD81組成； 協(xié)同刺激分子：CD40、CD80(B7-1)/CD86(B7-2)協(xié)同刺激分子：CD40、CD80和CD86等通過與相應(yīng)配體結(jié)

13、合，提供B細(xì)胞激活的第二信號(hào)。細(xì)胞因子受體（CKR）：如IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R等 補(bǔ)體受體（CR）：CR1和CR2，其中CR2也是EB病毒的受體。 Fc受體（FcR）:如FcR II 、FcR等 絲裂原受體：如LPS受體、PWM受體等 （二）B細(xì)胞亞群 * 根據(jù)CD5表達(dá)與否，B細(xì)胞可分為 B-1細(xì)胞（CD5+）和B-2細(xì)胞（CD5-）。B-2細(xì)胞即通常參與體液免疫應(yīng)答的B細(xì)胞。 (三) B細(xì)胞的功能 1產(chǎn)生抗體：中和、調(diào)理作用； 2提呈抗原：攝取、加工、處理外源性可溶性抗原； 3免疫調(diào)節(jié)：分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)。 三、其他免疫細(xì)胞1、單核-巨噬細(xì)胞指血液中的單核細(xì)胞

14、和組織中的巨噬細(xì)胞，有吞噬能力，在適應(yīng)性免疫和固有免疫中均發(fā)揮重要作用。起源：骨髓干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞粒、單前體細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞膜分子：MHC I、II類分子、Fc受體、補(bǔ)體受體.多種CD（CD23CD40. CD1.CD2.CD64.CD32.CD16.CD35(C3b.CR1)生物學(xué)作用： 吞噬、殺傷作用： 抗原提呈作用： 合成、分泌多種免疫分子起源：骨髓干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞粒、單前體細(xì)胞樹突狀細(xì)胞膜分子：MHC I、II類分子、CD1、CD40、CD80、CD86生物學(xué)作用： 加工、提呈抗原 誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、成熟 促進(jìn)T細(xì)胞活化2、樹突狀細(xì)胞3、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞起源：骨髓干細(xì)胞淋巴干細(xì)胞T、NK前體細(xì)胞NK細(xì)胞膜分子：CD2、CD16、CD56、CD69、CD94、CD158生物學(xué)作用及機(jī)制： 自然殺傷過程：無需抗原，可自發(fā)殺傷靶細(xì)胞（腫瘤、病毒感染細(xì)胞、真菌等）起源：粒細(xì)胞：骨髓干細(xì)胞髓系干細(xì)胞粒、單前體細(xì)胞 粒細(xì)胞 肥大細(xì)胞：骨髓干細(xì)胞髓