原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤治療課件

1、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤治療策略與思考 PCNSL概述定義：僅累及CNS的結(jié)外NHL，無其他全身病變；罕見，在美國約占原發(fā)腦腫瘤的2.2，占NHL2%-3%，中位診斷年齡約60歲，男性好發(fā)；局灶定位體征、神經(jīng)精神癥狀多見；20的患者診斷時(shí)已有眼部受累；神經(jīng)影像可見多病灶，額葉受累最多見；活檢具有確診意義；約95%為DLBCL，發(fā)病機(jī)制尚不清除；預(yù)后較差，中位PFS約12個月，大部分患者中位OS約3年；1.Neuro Oncol. 14 (suppl. 5), v1v49 (2012)2. Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(S1): 4351 PCNSL概述PCNSL的來

2、源尚不清楚，PCNSL中可能表達(dá)一致的ABC樣表型：MUM1陽性率約95，BCL6陽性率50-80，CD10陽性率約10，且存在持續(xù)的Ig基因體細(xì)胞高頻突變，提示可能為活化的生發(fā)中心B細(xì)胞來源；Blood 2006; 107: 190196.83例PCNSL患者樣本預(yù)后分析Ferreri AJ,et al. J Clin Oncol. 2003;21:266-72IELSG評分危險(xiǎn)組2年OS（）01低危8023中危4845高危15IELSG五項(xiàng)評分年齡60歲 ECOG評分1 血清LDH升高 CSF蛋白質(zhì)含量增多 深部腫瘤(腦室旁、基底節(jié)、腦干等）預(yù)后分析PCNSL的治療手術(shù)：無治療獲益；立體定

3、位活檢術(shù)可明確診斷，活檢前應(yīng)避免使用激化療：基于大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX，1.5g/m2)是核心，總劑量和輸注速度是影響腦實(shí)質(zhì)和腦脊液藥物濃度的主要因素；放療：WBRT曾為標(biāo)準(zhǔn)治療，但單純WBRT疾病控制率低，且神經(jīng)毒性副作用大；含HD-MTX的化療方案聯(lián)合WBRT ： 緩解率高（69%-87%），但神經(jīng)毒性發(fā)生率相應(yīng)增加；其他：移植？利妥昔單抗？PCNSL的治療一線基于MTX的治療多藥聯(lián)合，大劑量治療WBRT：聯(lián)合or 不聯(lián)合 or減量？MTX腦室用藥利妥昔單抗在PCNSL中的應(yīng)用新藥研究 .PCNSL的治療一線基于MTX的治療多藥聯(lián)合WBRT：聯(lián)合or 不聯(lián)合 or減量？MTX腦室用藥

4、利妥昔單抗在PCNSL中的應(yīng)用新藥研究 .PCNSL治療基于MTX的化療基于HD-MTX的治療是PCNSL目前標(biāo)準(zhǔn)的治療，但MTX的劑量和給藥方式并沒有標(biāo)準(zhǔn)，一致認(rèn)為CSF中濃度3g/m2具有抗腫瘤毒性1；研究顯示，單藥HDMTX的完全緩解率約30-74%，獲完全緩解的緩解中位PFS期為13.7年2；1.N. Engl. J. Med. 293, 161166 (1975).2. Ann. Neurol. 57, 843847 (2005).PCNSL治療 IELSG20研究很多證據(jù)均提示聯(lián)合HDMTX的多藥方案優(yōu)于HDMTX單藥；最直接的證據(jù)來自一項(xiàng)比較HDMTX和聯(lián)合大劑量阿糖胞苷的小樣本

5、隨機(jī)期研究單藥組（40例）：MTX，3.5g/m2，D1聯(lián)合組（39例）：MTX，3.5g/m2，D1阿糖胞苷，2g/m2，2次/天，D23每3周1次，共4個療程，后續(xù)接受WBRT，主要終點(diǎn)為化療后的CR率聯(lián)合組CR率顯著優(yōu)于單藥組（46vs18，P0.006），3年OS率也顯著獲益（46vs32，P0.07）Lancet 374, 15121520 (2009).PCNSL治療G-PCNSL-SG1研究該研究是PCNSL首個期研究，樣本量最大，也是第二個已完成的隨機(jī)研究僅在第1個周期給予地塞米松 8mg d1-10;MTX IV,超過4h滴注；WBRT：45Gy，1.5Gy/30f551例初

6、治PCNSL，PP人群318例，中位年齡63歲CR沒有CR沒有CRCRA1:WBRT鞏固N(yùn)=56B1:WBRT挽救N98A2:觀察N=96B2:HD-Ara-C，N684X3g/m2，2次/d，d1-2/21dHDMTX 4g/m2 d1/14d 6 1999-2007 N=409HDMTX 4g/m2 d1+IFO 1.5g/m2 d3-5/14d 6 2007-2009 N128PCNSL治療G-PCNSL-SG1研究研究結(jié)果聯(lián)合IFO后CR率從32提高至42，原發(fā)進(jìn)展率從26降低至15；WBRT組和無WBRT組中位PFS分別為18.3個月和11.9個月（P0.14）；中位OS分別為32.

7、4個月和37.1個月（P0.71）；聯(lián)合WBRT并未改善患者生存緩解人群中，WBRT組治療相關(guān)神經(jīng)毒性發(fā)生率更高PCNSL治療G-PCNSL-SG1研究PP人群HDMTX后達(dá)CR患者終點(diǎn)WBRT組 N56Non-WBRT N=96P值PFS36.3個月21.5個月0.038OS38.3個月39.4個月0.56PP人群HDMTX后未達(dá)CR患者終點(diǎn)WBRT組 N98Non-WBRT N=68P值PFS5.6個月3個月0.003OS24.3個月18.6個月0.1年齡60歲患者（189例）OS顯著優(yōu)于60歲（337例，38.4個月對14.2個月，P0.005）KPS70患者（275例）OS顯著優(yōu)于70

8、患者（163例，31.5個月對9.8個月，P0.005 ）PCNSL治療G-PCNSL-SG1研究WBRT未見提高OS但對延長PFS有獲益年齡和KPS是最重要的預(yù)后因素只有58的患者根據(jù)設(shè)計(jì)方案進(jìn)行治療，脫組數(shù)量較多符合方案集（PP）中兩組數(shù)量不均衡可能產(chǎn)生偏倚如何評估基于HDMTX為基礎(chǔ)的化療療效和毒性？未闡述非CR患者或PD時(shí)接受WBRT或HD-Ara-C比較的結(jié)果未考慮鞘內(nèi)注射的作用未提供病理類型的因素未評估WBRT的劑量因素如何在PFS獲益與長期神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)間尋找平衡PCNSL治療減量WBRTN=52，多中心，2期研究；中位年齡60歲試驗(yàn)方案： R-MPV x4次：R 500mg MT

9、X（3.5g/m2） +甲基芐肼+VCR WBRT CR 23Gy , CR 45Gy Ara-C 鞏固2次 結(jié)果：CR率60% ；2年P(guān)FS 77% ；OS 6.6年減低劑量WBRT未降低PCNSL患者療效及生存，神經(jīng)系統(tǒng)毒性減低但目前并無對比性研究證實(shí)減低劑量WBRT的作用老年患者應(yīng)用WBRT時(shí)應(yīng)慎重Morris PG,etal.J Clin Oncol .2013;31:3971-3979側(cè)腦室MTX治療安全有效？對腦脊液的預(yù)防治療目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識。軟腦膜在PCNSL中受侵的發(fā)生率也隨診斷的方法不同而異（MRI或腦脊液細(xì)胞檢查等）因此一項(xiàng)多中心的研究探討了在全身化療的基礎(chǔ)上加入腦脊液局部

10、預(yù)防治療是否可以延長緩解。該研究納入了65例新診斷PCNSL患者，給予HD-MTX (5 g/m2),HD-Ara-C (3 g/m2), 長春新堿, 烷化劑和地塞米松全身治療，并聯(lián)合腦室內(nèi)化療（MTX、激素和 Ara-C）1.J Clin Oncol 21:4489-4495.；2.Ann Neurol 2010; 67: 182189總緩解率71%，OS為50個月，亞組分析中，60歲患者顯示了更好的治療效果。在之后的隨訪中，60的患者仍有57%生存，并且不存在化療相關(guān)的神經(jīng)毒性。側(cè)腦室MTX治療安全有效？Ann Neurol 2010; 67: 182189盡管全身化療聯(lián)合側(cè)腦室灌注治療取

11、得一定的療效，但在帽狀腱膜下埋植的Ommaya 貯室引起的感染發(fā)生率高，故此方法也未獲得廣泛認(rèn)可。但該研究證明在全身治療初期就開始腦脊液內(nèi)治療，可使患者獲益。也支持了“腦脊液是引起復(fù)發(fā)的殘存腫瘤細(xì)胞的蓄水池”這一假說。Ann Neurol 2010; 67: 182189側(cè)腦室MTX治療安全有效？一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究卻持相反結(jié)果1：鞘內(nèi)HD-MTX患者與未進(jìn)行鞘內(nèi)HD-MTX患者進(jìn)行配對分析發(fā)現(xiàn)，在總生存、疾病控制和神經(jīng)毒性方面并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)比較治療方案的回顧性研究也得出鞘內(nèi)化療與治療結(jié)果無關(guān)的結(jié)論2。綜上所述，局部化療的效果仍然有待進(jìn)一步深入研究。1.Neurology 2002; 5

12、8: 15131520.；2. J Neurooncol 2002; 58: 175178側(cè)腦室MTX治療安全有效？PCNSL治療大劑量治療（HDT）專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考?xì)W洲：聯(lián)合ASCT 含Thiotepa的預(yù)處理方案：MTX、Ara-C、Thiotepa 可達(dá)到治愈 不良反應(yīng)較小 大規(guī)模臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行(IELSG32,CALGB51101研究）美國CALGB：無干細(xì)胞支持的HDT MTX、替莫唑胺、利妥昔單抗(MT-R)治療 CR者接受靜脈依托泊苷和高劑量阿糖胞苷的鞏固治療PCNSL的治療一線基于MTX的治療多藥聯(lián)合WBRT：聯(lián)合or 不聯(lián)合 or減量？MTX腦室用藥利妥昔

13、單抗在PCNSL中的應(yīng)用新藥研究 .High-dose methotrexate with or without rituximab in newly diagnosed primary CNS lymphoma大劑量MTX聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗在初治原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中的研究Matthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:15初治PCNSLN=81HD-MTX/RN=27HD-MTXN=54隨訪觀察CRPFSOS1995-20082008-2012回顧性單中心治療方案： MTX：8g/m2 d1 每2周方案至CR后繼續(xù)2療程 8g/m2 d1 鞏固期為

14、每月方案11療程 MTX：8g/m2 d1 R：375mg/m2 d3 MTX：8g/m2 d1 R：375mg/m2 d3每2周方案至CR后再2個療程每月方案至總療程12個月主要終點(diǎn)： CR率次要終點(diǎn)： PFS OSMatthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:15研究方案概況療效評估方式： MRI入組患者基線特征Matthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:15主要終點(diǎn)：聯(lián)合R組CR率提高了 37%HD-MTX%ND-MTX/R%P值CR36730.0145ORR6089NA達(dá)到CR療程數(shù)(跨度)5(2-15)5(

15、2-21)NAMatthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:15聯(lián)合R顯著提高中位PFS達(dá)22.2個月Matthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:154.526.722.2P=0.003聯(lián)合R亦可顯著提高OSMatthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:1516.3P=0.01研究結(jié)論研究為回顧性單中心研究，病例來自于Johns Hopkins本研究樣本量81例，屬于例數(shù)較大的研究研究結(jié)果支持HD-MTX/R方案優(yōu)于HD-MTX單藥，療效優(yōu)勢包括更高的CR率、更長的PFS、OS時(shí)

16、間研究沒有前瞻性收集AE信息，27例接受R治療的患者均未終止治療利妥昔單抗、甲氨蝶呤、甲基芐肼、長春新堿(R-MPV)序貫鞏固減量的全腦放療和阿糖胞苷治療初治的PCNSL：長期隨訪的最終結(jié)果 Patrick G.et al J Clin Oncol 31:3971-3979.初治PCNSLN=52R-MPV145SDPDN=2完成5周期的共43例PRN=21CRN=20WBRT45GyR-MPV142減量WBRT23.4Gy/36Gy鞏固治療2方案用法與用量：R-MPV -R:rituximab 500 mg/m2 d1 -M:methotrexate 3.5 g/m2 d2 -P:proca

17、rbazine 100 mg/m2/d d1-7(奇數(shù)) -V:vincristine 1.4 mg/m2 d2鞏固治療方案 -Ara-c 3g/m2 d1-2 每28天研究方案前瞻性、多中心、期研究主要終點(diǎn)：減量放療組2年P(guān)FS Patrick G.et al J Clin Oncol 31:3971-3979.標(biāo)準(zhǔn)WBRT（45Gy）治療未CR總反應(yīng)率(ORR)例數(shù)%ORR4195 CR3479 PR716可接受減量放量的34例，實(shí)際接受減量放療31例 -1例因不良反應(yīng)死亡 -2例拒絕放療 Patrick G.et al J Clin Oncol 31:3971-3979.接受減低劑量WB

18、RT患者的PFS、OS84%77%71%94%90%87%80%507.7 Patrick G.et al J Clin Oncol 31:3971-3979.ITT分析全體患者的PFS、OS65%57%51%85%81%77%70%503.36.6 Patrick G.et al J Clin Oncol 31:3971-3979.前瞻性單臂期研究（2005-2011年），納入33例新診累及腦部的PCNSL方案設(shè)計(jì)：R-MPV方案誘導(dǎo)化療，14天1周期：d1，R 500 mg/m2 IV；d2, MTX 3.5 g/m2 IV(over 2h)，vincristine 1.4 mg/m2 (

19、capped at 2.8 mg)；Procarbazine 100 mg/m2/d d2-8 odd cycles；5周期后MRI評估，CR患者直接HDC-ASCT，PR/SD患者繼續(xù)2周期誘導(dǎo)，若獲PR/CR則HDC-ASCT，若SD/PD則出組；移植前處理：thiotepa 250 mg/m2 IV on d-9,-8, -7；busulfan 3.2 mg/kg IV on d -6, -5, -4； cyclophosphamide 60 mg/kg IV on d -3 ,-2；可分析患者后續(xù)并未進(jìn)行WBRT主要研究終點(diǎn)：1年P(guān)FS; 研究介紹Blood. 2015 Feb 26;125(9):1403-10患者基線特征Blood. 2015 Feb 26;125(9):1403-10R-MPV方案耐受性好，無治療相關(guān)死亡，未因毒性終止治療2例患者因移植相關(guān)急性并發(fā)癥死亡；1例患者出現(xiàn)致命性原因不明的慢性結(jié)腸炎，考慮為GVHD研究結(jié)果（1）Blood. 2015 Feb 26;125(9):1403-101年 P