血栓形成及抗凝治療-PPT課件

1、 血栓形成及抗凝治療山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院血管外科楊濤血栓 Thrombosis 在活體的心臟或血管腔內(nèi)，血液發(fā)生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集形成固體質(zhì)塊的過程，在這個過程中所形成的固體質(zhì)塊稱為血栓。何為血栓？血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血流緩慢，血液瘀滯 血液高凝狀態(tài)血栓形成的條件和機(jī)制內(nèi)皮細(xì)胞的損傷或功能異常是血栓形成的重要原因血栓是如何形成的？正常內(nèi)皮細(xì)胞有強(qiáng)烈抑血栓作用5血栓的形成 血管收縮 6血栓的形成 血小板粘附與聚集7血栓的形成凝血系統(tǒng)激活 8血栓的形成紅細(xì)胞參與血栓延展 血液凝固是一系列凝血因子經(jīng)蛋白酶水解活化的級聯(lián)反應(yīng)過程。它可通過內(nèi)源性或外源性途徑啟動，引起一系列凝血因子依次激

2、活（X、II、I）， 使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白，網(wǎng)羅血細(xì)胞而成血凝塊。外源性凝血（負(fù)電異物表面）aaaaCLIaCa2+aaTFIIIPFaCa2+Ca2+PFaIIIaTFaTFCa2+PL內(nèi)源性凝血（組織因子，TF）導(dǎo)絲 鞘管 支架斑塊破裂內(nèi)皮損傷抗凝系統(tǒng)： 1. 絲氨酸蛋白酶抑制物：抗凝血酶 2. 蛋白質(zhì)C系統(tǒng)：蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、 3. 組織因子途徑抑制物（TFPI)KSPKHKaaaaCLIaCa2+aaTFIIIPFaCa2+Ca2+PFaIIIaTFaTFCa2+PL抗凝血酶蛋白質(zhì)C系統(tǒng)TFPI動脈血栓形成高流速、血栓形成高度依賴血小板黏附動脈 T MPGI2

3、 預(yù)防和治療動脈系統(tǒng)血栓 抗血小板+抗凝治療靜脈血栓形成 低流速 對血小板依賴程度很低靜脈 T MPGI2預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓 抗凝治療為主 抗凝治療的意義？高危人群血栓形成的預(yù)防血栓形成患者防止血栓的蔓延及新的血栓形成促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的建立抗凝藥物的發(fā)展簡史Alban. Eur J Clin Invest 2019 有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多個作用靶點，注射VKAs: 多個作用靶點，口服LMWHs: 多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑: 單個靶點，口服和注射間接Xa因子抑制劑:雙靶點，注射直接Xa因子抑制劑單個靶點，口服現(xiàn)在DTIs,

4、direct thrombin inhibitors目前常用抗凝藥肝素類抗凝藥 普通肝素 低分子肝素維生素拮抗劑VKAs 華法令Xa抑制劑 間接：磺達(dá)肝睽鈉 直接：利伐沙班 華法令為維生素K拮抗劑，可以影響依賴維生素K的凝血因子、，發(fā)揮抗凝作用VKAs的作用機(jī)制外源性凝血aaaaCLIaaaTFIIIIIIaTFaTF內(nèi)源性凝血不良反應(yīng) 出血：最常見, 發(fā)生率為9%10% 皮膚和軟組織壞死 可能致肝損害，并可致畸華法令 特點及不良反應(yīng)特點: 廉價 口服 方便 起效慢 需要監(jiān)測凝血 INR 要求2.0-3.0 頭孢菌素類、喹諾酮類、青霉素等能增強(qiáng)本類藥的作用 XIaIXaVIIa - IIIII

5、a纖維蛋白原纖維蛋白Xa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng) （組織因子血栓途徑）肝素、低分子肝素 的抗凝機(jī)制XIIa抗凝血酶III普通肝素的缺點肝素耐受APTT 變異性，對肝素敏感性增加皮下注射生物利用率低 1520%頻繁監(jiān)測凝血及血小板計數(shù)必須住院出血、血小板減少癥等并發(fā)癥應(yīng)對肝素導(dǎo)致的出血 對輕度出血，僅需要延長給藥間期或減慢輸注速度即可； 對重度出血，需立即停用肝素，并給予魚精蛋白進(jìn)行對抗，魚精蛋白11.5mg中和肝素1mg計算。應(yīng)對肝素導(dǎo)致的出血 對輕度出血，僅需要延長給藥間期或減慢輸注速度即可； 對重度出血，需立即停用肝素，并給予魚精蛋白進(jìn)行對抗，魚精蛋白11.5m

6、g中和肝素1mg計算。低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH) 特點：對因子Xa、XIIa的抑制作用強(qiáng)，而對IIa因子抑制作用弱。生物利用度高、半衰期長。出血并發(fā)癥少，一般無需監(jiān)測抗凝活性。低分子肝素(LMWH): 局限性胃腸外方式給藥，使長期和/或家庭治療變得不方便且不切實際有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的風(fēng)險HIT = Heparin-induced thrombocytopaenia. Haas S. Hematology. 2019;1:225-230.IIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaATAT抗凝血酶III (A

7、T-III)Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2019;344:619.Prescribing Information for 安卓.*安卓 通過與ATIII 結(jié)合而間接抑制Xa因子磺達(dá)肝暌鈉作用機(jī)理安卓與AT III結(jié)合作用于Xa因子，可循環(huán)利用Xa循環(huán)利用游離的 Xa因子特別提醒: 肝素, 低分子肝素, 磺達(dá)肝暌鈉, 均為抗凝血酶III依賴的抗凝藥物,它們都是通過增強(qiáng)抗凝血酶III起抗凝作用的,當(dāng)患者為先天性或獲得性抗凝血酶III缺乏時,此類藥物便失去了抗凝作用,因此,對患者進(jìn)行血獎抗凝血酶III水平檢測是必要的.藥物類型給藥途徑 A

8、lban. Eur J Clin Invest. 2019;35(suppl 1):12. 注射時疼痛且不方便治療窗窄療效不可預(yù)測能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥出血發(fā)生率高長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險治療窗窄療效不可預(yù)測需要監(jiān)測出血發(fā)生率高與許多藥物、食物之間存在相互作用起效慢注射時疼痛且不方便能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險長期抗凝治療者需換用華法林注射時疼痛且不方便長期抗凝治療者需換用華法林可能增加大出血風(fēng)險傳統(tǒng)抗凝藥物存在臨床使用局限性普通肝素維生素K拮抗劑低分子肝素間接Xa因子抑制劑腸道外給藥口服腸道外給藥腸道外給藥1930s1980s1940s2000s組織因子

9、VIIaXa因子抑制劑 纖維蛋白原IIa因子(凝血酶) 纖維蛋白II因子(凝血酶原)Xa因子是外源性和內(nèi)源性凝血途徑的交匯點抑制Xa因子可以減少凝血酶爆發(fā)式的生成直接Xa因子抑制劑XIIaXIaXaIXa利伐沙班: 強(qiáng)效、選擇性、直接Xa因子抑制劑利伐沙班直接結(jié)合到Xa因子的活性部位，具有高親合力選擇性作用于Xa因子無需輔因子 (如抗凝血酶)抑制:游離的 Xa因子凝血酶原酶的活性血凝塊中的 Xa因子Perzborn E, et al. J Thromb Haemost. 2019;3:514-521, Depasse F, et al. ISTH. 2019, Roehrig S, et al

10、. J Med Chem. 2019;48:5900-5908. 科學(xué)對待抗凝治療過程中出血凝血酶原時間測定PT-S凝血酶原時間活動度PT(%)國際正常化比值R-INR纖維蛋白原FIB活化部分凝血活酶時間APTT-S3.血細(xì)胞分析 RBC Hb HCT 2.凝血系列PTS 1.如為傷口滲血，判斷是否與手術(shù)有關(guān)4.是否藥物之間相互作用血漿凝血酶原時間 PT PT是血檢前狀態(tài)、DIC及肝病診斷的重要指標(biāo)，作為外源性凝血系統(tǒng)的過篩試驗，也是臨床口服華法林治療劑量控制的重要手段 PT延長： a、廣泛而嚴(yán)重的肝臟實質(zhì)性損傷 b、VitK不足 c、DIC晚期 d 、服用華法林治療期間 PT縮短： a、血液呈高凝狀態(tài)、 b、DIC早期 c 、血栓形成早期部分活化凝血活酶時間(APTT)反映血漿中凝血因子、水平，是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗。常用APTT對肝素抗凝治療進(jìn)行監(jiān)控。APTT延長:a、凝血因子、缺乏b、凝血因子、及纖維蛋白原減少c、有肝素等抗凝物質(zhì)存在 d、 DIC晚期 抗凝治療禁忌： a）抗凝治療出血性并發(fā)癥或近期有出血史 b) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)梗塞，出血，腫瘤，創(chuàng)傷 c) 嚴(yán)重血小板減少癥 d) 嚴(yán)重肝功能衰竭抗凝失敗 a) 即使抗凝治療依然發(fā)生P