生態(tài)毒理學(xué)-(12)課件

1、溶劑苯對(duì)幾種動(dòng)物的急性和慢性毒性動(dòng)物種屬急性毒性慢性毒性濃度 (g/dm3)時(shí)間反應(yīng)濃度 (g/cm3)時(shí)間反應(yīng)貓753 h深度麻醉501.5 h深度麻醉兔1221444 min輕度麻醉10幾天至幾周白細(xì)胞減少, 淋巴細(xì)胞百分比相對(duì)增加7 min瞳孔反射消失630125天造血系統(tǒng)利用放射性鐵障礙36 min死亡0.28243天血象改變, 腎損傷, 腎小管變性豚鼠505 min側(cè)臥0.2832天血象改變, 腎小管損傷26.530 min運(yùn)動(dòng)失調(diào)3530 min癱瘓193天血象改變, 腎、骨髓和睪丸損害大鼠47.815 min5min后癱瘓, 13min后反射消失, 停止呼吸后3.5min后恢復(fù)3

2、.1920 h/天，7天白細(xì)胞減少, 肝局部壞死, 體重減輕1.4720 h/天，7天同上0.28204天白細(xì)胞減少, 脾腫大小鼠152 h震顫, 側(cè)臥102 h興奮后遲鈍, 運(yùn)動(dòng)失調(diào)52 h輕度興奮動(dòng)物和植物毒素動(dòng)物毒素的特性動(dòng)物毒素是由分子量不同的物質(zhì)組成的混合物，包括數(shù)目不同的多聚肽、酶和胺類(lèi)等，被包括在特定的軟組織中：(1)磷脂酶A是廣泛分布于毒液中的一種酶，具有分解細(xì)胞膜、解偶聯(lián)氧化磷酸化、抑制呼吸的作用，還可刺激組氨酸、血清素和細(xì)胞分裂素的釋放；(2)蛇毒中常見(jiàn)的L氨基酸氧化酶能激活組織肽酶，引起低血壓、心血管異常；(3)透明質(zhì)酸酶可使組織液化協(xié)助毒素?cái)U(kuò)散；(4)為數(shù)眾多的蛋白酶存

3、在于受損傷組織中造成出血；(5)其它成分包括各種抗血凝劑、脂類(lèi)、糖苷和甲酸。動(dòng)物毒素通常分為兩類(lèi)：(1) 被動(dòng)性分泌毒素，隨攝食進(jìn)入體內(nèi)；(2) 主動(dòng)性分泌毒素，通過(guò)叮咬進(jìn)入體內(nèi)。植物毒素的化學(xué)成分(1) 酚類(lèi)化合物(2) 生氰化合物(3) 生物堿(4) 萜類(lèi)化合物(5) 其它有毒化合物如特異性脂肪酸、毒性蛋白、酶、多肽和氨基酸等化學(xué)致癌物分類(lèi)一、遺傳毒性致癌物二、非遺傳毒性致癌物直接致癌物(多為合成有機(jī)物，化學(xué)結(jié)構(gòu)不需代謝活化即具有親電活性)促癌劑 (如PCBs、TCDD)前致癌物(需代謝活化才具有致癌活性，分為天然和人工兩大類(lèi)，人工類(lèi)如PAHs，天然如黃曲霉素)細(xì)胞毒素(如氮川三乙酸NTA

4、)無(wú)機(jī)化學(xué)物(放射性元素，金屬鎳和鈦)激素(如雌激素己烯雌酚DES)免疫抑制劑(如硫唑嘌呤)固態(tài)物質(zhì)(如石棉)過(guò)氧物酶體增生劑(如降血脂藥物安妥明)致癌過(guò)程中啟動(dòng)、促進(jìn)和惡性進(jìn)展階段的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征啟動(dòng)階段促進(jìn)階段惡性進(jìn)展階段不可逆，啟動(dòng)的“干細(xì)胞”在形態(tài)學(xué)上與正常細(xì)胞相同在基因和細(xì)胞水平上均可逆不可逆，在形態(tài)學(xué)上呈惡性腫瘤的細(xì)胞核型和組織結(jié)構(gòu)對(duì)外源性化學(xué)物和其它化學(xué)元素極其敏感促進(jìn)細(xì)胞的生存依賴(lài)與不斷接觸促進(jìn)劑，對(duì)年齡、飲食、激素等很敏感轉(zhuǎn)變的細(xì)胞增殖自發(fā)性(內(nèi)源性)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)源性促進(jìn)劑可能有“自發(fā)性”促進(jìn)作用在早期階段對(duì)生長(zhǎng)環(huán)境因素可能很敏感需要細(xì)胞分裂來(lái)“固定”啟動(dòng)，劑量反應(yīng)可能檢測(cè)

5、不出可檢測(cè)出劑量反應(yīng)關(guān)系和最大作用劑量在該階段，良性或惡性細(xì)胞均可觀察到啟動(dòng)劑的相對(duì)強(qiáng)度依賴(lài)于在一段促進(jìn)階段后癌前病變的細(xì)胞數(shù)量促進(jìn)劑的相對(duì)強(qiáng)度通過(guò)檢測(cè)啟動(dòng)的細(xì)胞生長(zhǎng)速度來(lái)衡量促惡性進(jìn)展劑使促進(jìn)的細(xì)胞進(jìn)入該階段多階段致癌作用模型突變后果示意圖DNA損傷修復(fù)效率體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變良性腫瘤惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞衰老已分化胚胎細(xì)胞受損未分化胚胎細(xì)胞發(fā)育及分化障礙顯性致死隱性致死存活突變動(dòng)脈硬化癌變老化未知疾病功能或結(jié)構(gòu)畸形流產(chǎn)與死胎胚胎綜合癥生育能力障礙遺傳性疾病基因負(fù)荷致突變與致癌變的關(guān)系直接致癌物間接致癌物(前致癌物)體外或體內(nèi)代謝活化形成親電子化合物與內(nèi)源性核酸或外源性腫瘤病毒相互作用與細(xì)胞核中核酸

6、相互作用誘導(dǎo)突變DNA損傷修復(fù)正常細(xì)胞其它未闡明的機(jī)制病毒轉(zhuǎn)化能力表達(dá)惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤引發(fā)促長(zhǎng)劑和助癌物等因素的間接作用免疫監(jiān)護(hù)、細(xì)胞增生及惡性細(xì)胞表達(dá)等多步驟發(fā)展成為腫瘤細(xì)胞克隆能確診的腫瘤全球關(guān)系尺度上持久性有機(jī)污染物的遷移性污染物分類(lèi)(按氯原子數(shù)目、環(huán)數(shù)或殺蟲(chóng)劑類(lèi)型劃分)相對(duì)遷移性分類(lèi)快速沉降和滯留在來(lái)源附近傾向于在中緯度地區(qū)沉降和富集傾向于在極地地區(qū)沉降和富集全球范圍內(nèi)分布和沉積氯苯5至6個(gè)氯0至4個(gè)氯多氯聯(lián)苯PCBs8至9個(gè)氯4至8個(gè)氯5至6個(gè)氯0至1個(gè)氯PCDDsa和PCDFsa4至8個(gè)氯2至4個(gè)氯1至4個(gè)氯多環(huán)芳烴PAHs大于4環(huán)4環(huán)0至1個(gè)氯2環(huán)有機(jī)氯滅蟻靈mirex多氯代莰烯3

7、環(huán)殺蟲(chóng)劑DDT, DDE, 氯丹HCBsa, HCCHsa, 狄氏劑污染物性質(zhì)logKOAb 108至106至8 6PLc 0TCd 3010至3050至10 50注釋?zhuān)篴 多氯代二苯p二惡英PCDD或呋喃PCDF，六氯苯HCBs，六氯環(huán)己烷HCCHs；b KOA是辛醇與空氣間的分配系數(shù)，用于衡量親脂性；c PL是過(guò)冷液體蒸氣壓(Pa)，是化合物揮發(fā)性的測(cè)度。特定地，它是為熔解熱而校正或調(diào)整的的液體蒸氣壓，即摩爾化合物從固相轉(zhuǎn)變?yōu)橐合嗨璧臒崃俊Ｓ猛臼窃谔囟囟认卤磉_(dá)具有較寬熔化溫度變化范圍的有機(jī)化合物的液體蒸氣壓；d TC濃縮溫度，化合物從氣相向非氣相濃縮或分配的溫度?；衔锫?lián)合作用化學(xué)物相

8、互作用方式分為獨(dú)立作用(independent effect)同時(shí)存在的污染物以不同作用方式產(chǎn)生效應(yīng)，各自的作用方式、途徑、受體和部位不同，彼此互不影響，僅表現(xiàn)各自的毒性。例如乙醇和氯乙烯的聯(lián)合作用使肝勻漿脂質(zhì)過(guò)氧化作用增加，呈明確的相加作用，而在亞細(xì)胞水平研究時(shí)，乙醇引發(fā)線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，氯乙烯引發(fā)微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，彼此無(wú)影響，可視為獨(dú)立作用；協(xié)同作用(synergistic effect)總效應(yīng)遠(yuǎn)大于各污染物單獨(dú)作用的總和。可能與化學(xué)物之間促進(jìn)吸收、延緩排出、干擾體內(nèi)代謝過(guò)程有關(guān)，如馬拉硫磷和苯硫磷的協(xié)同作用；相加作用(addition)總效應(yīng)等于各污染物單獨(dú)作用效應(yīng)的總和?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似或

9、同系物和毒性作用靶器官、靶分子相同，作用機(jī)理相似的化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)，往往發(fā)生相加作用，如大部分刺激性氣體的刺激作用呈相加作用；加強(qiáng)作用(potentiation)一種化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，但能夠使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種化學(xué)物的毒性增強(qiáng)。例如異丙醇對(duì)肝臟無(wú)毒，但與四氯化碳同時(shí)進(jìn)入機(jī)體，可使四氯化碳的毒性大于其單獨(dú)作用。有人將加強(qiáng)作用歸并為協(xié)同作用；拮抗作用 (antagonistic effect)總效應(yīng)小于污染物單獨(dú)作用效應(yīng)的總和。兩種化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體時(shí)，一種干擾另一種的生物學(xué)作用，或兩種相互干擾，使混合物的毒性強(qiáng)度低于各自單獨(dú)作用的強(qiáng)度之和。拮抗作用具有不同的形式：(1) 功能性拮

10、抗兩種化學(xué)物對(duì)同一生理功能產(chǎn)生截然相反的作用，使該生理功能仍能維持平衡 (如巴比妥引發(fā)血壓下降，同時(shí)注射血管增壓劑正腎上腺素，減少血壓下降)；(2) 化學(xué)拮抗兩種化學(xué)物之間的化學(xué)反應(yīng) (如硫代硫酸鹽與氰化物混合生成毒性較小的硫氰酸鹽)；(3) 受體競(jìng)爭(zhēng)拮抗兩種化學(xué)物結(jié)合于同一受體，可產(chǎn)生受體性拮抗作用 (化學(xué)物同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)同一受體，如氧氣對(duì)CO中毒的拮抗作用)；(4) 配置拮抗一種化學(xué)物改變另一化學(xué)物的吸收、代謝、分布和排泄 (例如微粒體誘導(dǎo)劑和抑制劑改變化學(xué)物的代謝而降低毒性)?；瘜W(xué)物聯(lián)合作用對(duì)健康影響，尤其是對(duì)免疫系統(tǒng)、生殖功能和致癌潛在危險(xiǎn)的評(píng)價(jià)；用于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析化學(xué)物聯(lián)合作用的可行性模型

11、；化學(xué)物聯(lián)合作用引起的健康危害的早期檢測(cè)方法；常見(jiàn)的金屬之間、溶劑之間和殺蟲(chóng)劑之間的聯(lián)合作用；闡明多種化學(xué)物在體內(nèi)代謝和排泄過(guò)程；流行病學(xué)調(diào)查研究，包括短期高濃度聯(lián)合暴露，化學(xué)物與吸煙、飲酒的聯(lián)合作用以及職業(yè)性化學(xué)物接觸與藥物的聯(lián)合效應(yīng)；反映化學(xué)物聯(lián)合作用綜合性指標(biāo)的研究，包括神經(jīng)行為反應(yīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、能量代謝等的改變；化學(xué)物聯(lián)合毒性的發(fā)生機(jī)理；化學(xué)物聯(lián)合毒性的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。化合物聯(lián)合作用研究的方向及內(nèi)容聯(lián)合作用的評(píng)價(jià)聯(lián)合作用的定量評(píng)價(jià)大體分為兩大類(lèi)(1) 利用一定的概率公式和劑量反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行分析；(2) 采用各種理論模型和作圖法進(jìn)行評(píng)價(jià)。常用的計(jì)算混合化合物L(fēng)D50的方法常用比較預(yù)期LD50

12、和實(shí)測(cè)LD50的方法來(lái)判斷兩種或多種化學(xué)物聯(lián)合作用的類(lèi)型。程序如下：(1) 分別測(cè)定A、B兩個(gè)化學(xué)物的LD50；(2) 將A、B兩個(gè)化合物按等毒性比例混合；(3) 測(cè)定A、B化合物的LD50：1/化合物預(yù)期LD50 = a/A的LD50 + b/B的LD50 + + n/N的LD50a, b, n分別為化學(xué)物A, B N在混合物中所占的重量比例，a+b+n = 1。指數(shù)拮抗作用相加作用加強(qiáng)作用Smyth, MF 2.70Keplinger, ML 1.75相似作用相異作用非相互作用簡(jiǎn)單相似(濃度相加)獨(dú)立的(反應(yīng)相加)相互作用復(fù)雜相似依存的根據(jù)混合物預(yù)期LD50值與實(shí)測(cè)LD50值的比率判斷聯(lián)合

13、作用的類(lèi)型，判斷標(biāo)準(zhǔn)如下表(上半部)化學(xué)混合物作用模型相似作用是指化學(xué)物作用點(diǎn)位和方式相同相互作用包括一種化學(xué)物對(duì)另一種化學(xué)物的動(dòng)力學(xué)、作用點(diǎn)位的改變或者當(dāng)其中一種或兩種為獨(dú)立非活性時(shí)，化學(xué)物聯(lián)合作用效應(yīng)所產(chǎn)生的影響。根據(jù)類(lèi)似于劑量響應(yīng)模型中的靈敏度分布，濃度相加模型對(duì)局量子(quantal)響應(yīng)進(jìn)行公式化。如果一組化學(xué)物僅在強(qiáng)度(力量)上有差異，則死亡率或其它局量子響應(yīng)可以模型化為：Y = a + blog(C1 + r2C2 + + rnCn)Y是混合物響應(yīng)的概率單位(正規(guī)偏差值)，Ci是化學(xué)物i的濃度，ri是化學(xué)物i相對(duì)于化學(xué)物1的(強(qiáng)度)力量，a和b分別為擬合的截距和斜率參數(shù)。對(duì)于效應(yīng)

14、的特定水平，如LC50，濃度相加可簡(jiǎn)化為：(Ci/LC50,i) = 1其中，比例Ci/LC50,i稱(chēng)為毒性單位。具有相同作用模式的化學(xué)物預(yù)期會(huì)遵從這一模式。此外，由于許多化學(xué)物的混合物近似符合這一模型，濃度相加通常被視為化學(xué)物聯(lián)合毒性作用的名義上的情況。濃度相加模式(concentration addition model)或相似聯(lián)合作用模式基本原理：組成混合物的各化學(xué)物質(zhì)，盡管各自毒性不同，但對(duì)生物的作用性質(zhì)或方式是相似的，從而一毒物產(chǎn)生的毒性可以被一定量的另一毒物所替代。當(dāng)毒物的有效濃度以相同的單位(如毒性單位)表示時(shí)，混合物的有效濃度為各毒物有效濃度之和。作用模式：(a) 相加作用(a

15、ddition)混合物的反應(yīng)落在正方形對(duì)角線上，表示混合物毒性等于分別致毒時(shí)的毒性之和；(b) 協(xié)同作用(synergism)混合物毒性高于各自單獨(dú)致毒時(shí)的毒性之和，落于正方形對(duì)角線下方。協(xié)同作用大于相加聯(lián)合作用(addition joint)，高于相加相互作用(additive interaction)，高于相加協(xié)同作用(additive synergism)；(c) 小于相加聯(lián)合作用(less than additive joint action)反應(yīng)落在對(duì)角線上方正方形內(nèi)。各自毒性單位小于1，聯(lián)合作用大于1個(gè)毒性單位。又稱(chēng)低于相加聯(lián)合作用；(d) 拮抗作用(antagonism)混合物的

16、毒性落在正方形之外，聯(lián)合毒性低于分別致毒的毒性，兩種有毒物各自毒性均大于1個(gè)毒性單位。反應(yīng)相加模式(或稱(chēng)無(wú)關(guān)聯(lián)合作用模式，independent joint action model)濃度相加和反應(yīng)相加復(fù)合模式(combination of concentration addition and response addition)反應(yīng)/響應(yīng)相加模式(response addition model)假定化學(xué)物作用的模式和點(diǎn)位是不同的，化學(xué)物沒(méi)有相互作用。因此，單獨(dú)有機(jī)體一般是因相對(duì)化學(xué)物濃度最為靈敏的化學(xué)物效應(yīng)而死。即對(duì)于兩種化學(xué)物有：P(C1+C2) = P(C1) + P(C2) P(C1)

17、 P(C2)這里P(Ci)是對(duì)給定濃度Ci的局量子響應(yīng)的概率。上式反映的是簡(jiǎn)單的獨(dú)立事件的聯(lián)合概率，因此，多種化學(xué)物聯(lián)合作用的公式可類(lèi)似推導(dǎo)。(a) 如果兩種化學(xué)物單獨(dú)作用效應(yīng)的概率比較小，或者如果概率假定為完全負(fù)相關(guān)(即有機(jī)體對(duì)一種化學(xué)物為最小耐受而對(duì)另一種為最大耐受， = 1)，則概率乘積會(huì)降低，單一化學(xué)物響應(yīng)的概率可簡(jiǎn)單相加；(b) 另一極端的反應(yīng)相加情況是化學(xué)物靈敏度完全正相關(guān)( = 1)，即所有有機(jī)體死于最具毒性的化學(xué)物，而其它化學(xué)物則沒(méi)有貢獻(xiàn)。(c) 此外，為確定對(duì)化學(xué)物的測(cè)試結(jié)果是否符合這一模型，概率單位(正規(guī)偏差值)或其它合適的劑量響應(yīng)函數(shù)F(Ci)可用于擬合每一化學(xué)物的劑量響

18、應(yīng)數(shù)據(jù)，并確定混合物測(cè)試數(shù)據(jù)的響應(yīng)相加模型的擬合度：P(C1+C2) = F1(C1) + F2(C2) F1(C1) F2(C2)在描述模型中，單打擊(onehit)模型和線性劑量響應(yīng)函數(shù)對(duì)于濃度相加和反應(yīng)相加模型可給出相同的結(jié)果。聯(lián)合作用的理論模型及其評(píng)價(jià)方法理論模型主要分為兩大類(lèi)：(1) 隨機(jī)模型；(2) 決定模型。在生態(tài)毒理學(xué)研究中，主要采用決定模型，包括：(a) 半定量等效線圖模型、(b) 生物學(xué)效應(yīng)模型、(c) 藥物動(dòng)力學(xué)模型、(d) 組分相乘和半數(shù)效量模型。等效線圖模型 (isobole graphic procedure)用于確定兩個(gè)因子相互作用時(shí)觀察到的效應(yīng)與預(yù)期效應(yīng)之間的偏

19、差。(1) 對(duì)于兩個(gè)化學(xué)物的劑量響應(yīng)關(guān)系可以用雙變量圖表示；若兩化學(xué)物又有多種劑量，則理論上可用三變量的三維座標(biāo)曲面表示，但較為繁瑣。為此，可選擇在一特定劑量下的響應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)，如死亡率或生長(zhǎng)抑制，將三變量轉(zhuǎn)化為雙變量，即等效線圖法。等效線圖曲線上的點(diǎn)代表兩個(gè)化學(xué)物劑量的組合，并且是等效應(yīng)的，即以直角坐標(biāo)系統(tǒng)表達(dá)兩化學(xué)物聯(lián)合作用等效應(yīng)時(shí)的劑量。等效線圖表現(xiàn)的是同等效應(yīng)線，傳統(tǒng)的解釋是落入標(biāo)示為加強(qiáng)作用區(qū)域或拮抗作用區(qū)域的等效線指示化學(xué)物之間具有相互作用。目前，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的生物計(jì)量模型來(lái)擬合這些情形。等效線分為單側(cè)和雙側(cè)兩種：(a) 單側(cè)等效線：常用于兩種化學(xué)物中僅有一種具有活性的情況，等效線與座標(biāo)

20、只有一個(gè)交點(diǎn)；(b) 雙側(cè)等效線：常用于兩種化學(xué)物都具有活性效應(yīng)的情況，等效線與座標(biāo)有兩個(gè)交點(diǎn)。單側(cè)效應(yīng)等效線圖I獨(dú)立作用；II加強(qiáng)作用；III拮抗作用；IVB對(duì)A的阻滯作用。圖中交叉點(diǎn)處為A的50%致死劑量。A 劑量B 劑量IIIIIIIV50% 致死劑量A(a) 如果化學(xué)物B對(duì)化學(xué)物A無(wú)作用，則等效線與縱坐標(biāo)劑量B平行，即曲線I；(b) 化學(xué)物A與B為加強(qiáng)作用時(shí)，B能使產(chǎn)生同等效應(yīng)(如50%死亡率)的劑量A減少，即曲線II；(c) 化學(xué)物A與B為拮抗作用時(shí)，B的存在將使產(chǎn)生同等效應(yīng)的A的劑量增加，即曲線III。雙側(cè)效應(yīng)等效線圖IVIIIIIIA 劑量B 劑量50 %死亡率點(diǎn)I獨(dú)立作用；II

21、相加作用；III加強(qiáng)作用；IV拮抗作用。50 %死亡率點(diǎn)(a) 當(dāng)化學(xué)物A與B為獨(dú)立作用時(shí)，有兩條等效線分別與橫縱座標(biāo)平行，如曲線I；(b) 兩條等效線可在一點(diǎn)相交，此點(diǎn)處化學(xué)物A與B引發(fā)同等效應(yīng)，如50%死亡率；(c) 曲線II、III和IV分別代表化學(xué)物A與B的相加作用、加強(qiáng)作用和拮抗作用。(2) 應(yīng)用等效線圖法可以測(cè)定兩化學(xué)物聯(lián)合作用的比值(joint action ratio)，即所謂聯(lián)合作用強(qiáng)度。方法：當(dāng)A、B兩化學(xué)物聯(lián)合作用時(shí)，由相加作用線向等效線作一交叉線至零點(diǎn)，且與等效線垂直，兩線相交于M點(diǎn)。聯(lián)合作用比值：R = 0N/0M (參見(jiàn)圖示)。加強(qiáng)作用時(shí)，R 1相加作用時(shí)，R =

22、1拮抗作用時(shí)，0 R 1(3) 用等效線圖法可區(qū)分劑量/濃度相加與反應(yīng)相加：劑量/濃度相加和響應(yīng)相加的等效線可以不一樣；若已知?jiǎng)┝?濃度相加的等效線為一直線，而對(duì)于響應(yīng)相加曲線的形狀和定位，目前尚無(wú)一致的意見(jiàn)。無(wú)論是劑量相加還是響應(yīng)相加都部分取決于劑量反應(yīng)關(guān)系的曲線特征。對(duì)于指數(shù)曲線或S型曲線函數(shù)，首先需判斷能否經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換為線性函數(shù)形式，若可以，則可以得到轉(zhuǎn)換形式的相加結(jié)果。例如，腫瘤化療藥物的劑量與化療后存活細(xì)胞數(shù)的對(duì)數(shù)為線性關(guān)系，A與B兩種藥物劑量相加的預(yù)期效應(yīng)是分別使用兩藥物后存活細(xì)胞數(shù)的對(duì)數(shù)之和，即：Log10EAB = Log10EA + Log10EBE為細(xì)胞存活數(shù)。加強(qiáng)作用時(shí)聯(lián)合作用比值的測(cè)定Z1Z20MN相加作用ABAMB為等效線，比值R = 0N/0M拮抗作用時(shí)聯(lián)合作用比值的測(cè)定ABC比值R = 0N/0MMNZ1Z20(4) 等效線圖法的主要缺點(diǎn)需要詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)資料，如系列混合物的準(zhǔn)確劑量和特定反應(yīng)的數(shù)據(jù)。應(yīng)用實(shí)例：另一方面，在農(nóng)藥毒理學(xué)研究中常用等效線圖，因?yàn)榭梢岳么罅坷ハx(chóng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)較為充分。(5) 反應(yīng)(或效應(yīng)、響應(yīng))相加是基于耐受分布理論生物總體中每一個(gè)體對(duì)混合物中各毒物都有一定耐受性，僅當(dāng)毒物濃度超過(guò)耐受劑量時(shí)才出現(xiàn)反應(yīng)。其假設(shè)是混合物中各毒物的作用機(jī)理不同，生物反應(yīng)取決于個(gè)體