特發(fā)性間質(zhì)性肺炎定義和病理改變

1、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎定義和病理改變 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的定義 (2002年AST/ERS國際多學(xué)科共識(shí)) 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIPs)是一組彌漫性肺實(shí)質(zhì)性疾病(DPLDs)和/或間質(zhì)性肺病(ILDs)，由異質(zhì)性非腫瘤性疾病組成。其特征為不同類型和程度的炎癥和纖維化所構(gòu)成的肺實(shí)質(zhì)損傷肺實(shí)質(zhì)及肺間質(zhì)的定義肺實(shí)質(zhì)指各級(jí)支氣管及肺泡結(jié)構(gòu)，肺泡主要指肺泡腔及肺泡上皮細(xì)胞肺間質(zhì)肺泡上皮基底膜與毛細(xì)血管內(nèi)皮基底膜之間的潛在間隙，充填著彈力纖維、膠原纖維、基質(zhì)和少量細(xì)胞，肺的重要支撐組織 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎主要損傷部位為肺間質(zhì)，但也累及肺泡腔、肺泡上皮、外周氣道、小血管及其內(nèi)皮細(xì)胞彌漫性肺實(shí)質(zhì)性疾病(DPLDs)的分

2、類DPLDs已知病因，如藥物性或膠元血管病的肺表現(xiàn)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎肉芽腫性DPLDs，如結(jié)節(jié)病其他DPLDs，如淋巴管肌瘤病，郎格罕組織細(xì)胞增生癥特發(fā)性肺纖維化(IPF)IPF以外的特發(fā)性肺纖維化DIPRB-ILDAIPCOPNSIPLIP 在基因表達(dá)異常和不明原因作用下，病變?cè)缙诩从屑?xì)胞損傷和Fb活化，膠原纖維過度形成，不單純是損傷修復(fù)過程肺泡上皮及血管內(nèi)皮損傷：型受損，型增生，產(chǎn)大量細(xì)胞因子，PDGF、TGF-，、ET-1、PGF2、MMPs，致使炎細(xì)胞聚集和肺損傷加重，肺泡上皮凋亡加速，F(xiàn)b增生活躍特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制炎細(xì)胞聚集活化 -肺泡巨噬細(xì)胞：早期肺損傷起重要作用，產(chǎn)生多種生

3、長因子、刺激平滑肌細(xì)胞、Fb增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成 -中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞：活化后釋放多種蛋白酶、氧自由基和Fb趨化因子Fb增生及膠元形成：MMPs和TIMPs失衡，TIMPs活性增高;早期型膠原合成增多，晚期、型膠原增多，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制特發(fā)性間質(zhì)同性肺炎的發(fā)病機(jī)制Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡：“Th2優(yōu)勢(shì)”學(xué)說，Th2細(xì)胞因子IL-4、5、10、13有助于ECM沉積和纖維化，而IFN抑制Fb增生細(xì)胞因子的作用： -生長因：TGF-，結(jié)締組織生長因子(CTGF)，IGF，F(xiàn)GF -IL-4、10、12、18(上調(diào)ICAM-1、MIP-1、IL -1、GM-CSF) -TNF- -ET

4、-血管緊張素(上調(diào)促細(xì)胞生長的因子，促Fb增生) -纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)，肺間質(zhì)內(nèi)纖維蛋白對(duì)Fb有趨化作用，生成大量ECM，且不易降解 特發(fā)性間質(zhì)同性肺炎的流行病學(xué)患病率：美國 男性年發(fā)病率：男性 兒童中少見，隨年齡增長發(fā)病率增高；IPF患病率614.6/10萬，但75歲者175/10萬特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的病理和臨床分類病理組織學(xué)類型臨床-X線-病理診斷尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP）特發(fā)性肺纖維化/隱源性致纖維化性肺泡炎（IPF/CFA）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）機(jī)化性肺炎（OP）隱源性機(jī)化性肺炎（COP）彌漫性肺泡損傷（DAD）急性間質(zhì)性肺炎（AIP

5、）呼吸細(xì)支氣管炎（RB）呼吸細(xì)支氣管炎-間質(zhì)性肺?。≧B-ILD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）淋巴性間質(zhì)性肺炎（LIP）淋巴性間質(zhì)性肺炎（LIP）特發(fā)性肺纖維化(IPF/CFA)臨床表現(xiàn)多于50歲后發(fā)病，男女慢性進(jìn)行性呼吸困難干咳，少痰，止咳藥效果不佳兩肺底吸氣末高調(diào)Velcro羅音，晚期全肺可聞杵狀指(25%50%)晚期并發(fā)呼衰、肺心病和右心衰竭限制性通氣障礙、彌散降低，低氧血癥；BALF Neu 增高，Eos輕度增高，缺少Lym正常BALF的細(xì)胞構(gòu)成比 non-smoker smokerMacrophage (%) 78-98 89-100Lymphocyte (%

6、) 1-20 0-9IPF影像學(xué)所見CXR：兩肺外周彌漫性網(wǎng)狀斑片狀或結(jié)節(jié)狀影，雙下肺為主；蜂窩狀影；肺容積縮??；診斷敏感性85%，特異性82%HRCT：除以上改變外，牽拉性支擴(kuò)和細(xì)支擴(kuò)；少數(shù)片狀磨玻璃影，不及蜂窩影普遍，反映結(jié)構(gòu)毀損和扭曲占主導(dǎo)；HRCT診斷敏感性94%，特異性100%IPF 影像學(xué) IPF病理組織學(xué)改變UIP特征：肺葉外周片狀腺泡結(jié)構(gòu)毀損、纖維化、蜂窩形成和輕中度間質(zhì)性炎癥；不同階段病變同時(shí)存在；肺泡隔淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤，型上皮增生；纖維化區(qū)密集膠元纖維，散在成纖維細(xì)胞灶；蜂窩區(qū)囊性氣腔內(nèi)襯細(xì)支上皮，可充粘液，周圍平滑肌增生；急性加重期有DADIPF病理改變（UIP）

7、IPF病理改變（UIP）IPF病理改變（UIP）IPF的診斷 ATS/ERS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(無開胸肺活檢資料)主要指標(biāo) _除外其他已知病因的間質(zhì)性肺病 -肺功能異常，限制性通氣障礙和氣體交換失常，P(A-a)O2, PaO2，DLCO -HRCT:雙肺基底部網(wǎng)狀影及少量磨玻璃影 -TBLB或BAL無支持其他診斷的依據(jù)IPF的診斷次要指標(biāo)-年齡50歲-隱襲起病，難以解釋的勞力性呼吸困難-病程3個(gè)月-雙肺底吸氣性Velcro型羅音 無免疫缺陷者，具備所有主要指標(biāo)及任3項(xiàng)次要指標(biāo)，臨床高度考慮IPF診斷；確診有賴開胸肺活檢或經(jīng)胸腔鏡肺活檢(非每例均需作)有關(guān)IPF的現(xiàn)代概念I(lǐng)PF為一種主要局限于肺的獨(dú)

8、立疾病，具有特異的臨床和病理表現(xiàn)病因不明，為一種特殊類型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎，與其他IIPs有顯著不同漸進(jìn)性自然病程，對(duì)皮質(zhì)激素等治療反應(yīng)差，中位生存期2.5-3.5年，并病毒感染可突加重，出現(xiàn)DAD，導(dǎo)致死亡非特異性性間質(zhì)肺炎(NSIP) Katzanstein及Fiorelli 1994年提出，指不符合任一特定病理類型的IIP，預(yù)后較好，對(duì)皮質(zhì)激素等治療反應(yīng)佳 型：病理改變以間質(zhì)炎癥為主，預(yù)后最好 型：兼有炎癥及纖維化 型：以纖維化為主，預(yù)后差NSIP臨床表現(xiàn)中位發(fā)病年齡4050歲，較IPF約早10歲，可見于兒童，與吸煙無關(guān)氣短、咳嗽、乏力，半數(shù)體重減輕(平均6kg)少數(shù)有發(fā)熱，10%

9、 35% 有杵狀指兩肺底濕羅音，吱吱樣高調(diào)雜音肺功能改變較輕，50%以上BALF淋巴細(xì)胞顯著增高NSIP影像學(xué)所見CXR：兩下肺野片狀肺實(shí)質(zhì)影，兼有間質(zhì)索條影CT/HRCT：80%磨玻璃影(1/3為僅有異常)，胸膜下；52%索條或網(wǎng)狀影，少數(shù)有牽拉性支擴(kuò)；27%肺實(shí)變影；僅4%蜂窩狀影 NSIP影像學(xué)NSIP病理組織學(xué)所見不同程度的間質(zhì)性炎癥或纖維化，不具有UIP、COP、DIP或LIP的特征；纖維化改變均一，無成纖維細(xì)胞灶；肺泡隔以淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤為主，但不及LIP密集；無OP、DAD和透明膜形成；無或極少嗜酸細(xì)胞診斷用排除法，病理定為NISP后，應(yīng)再次評(píng)估病情，除外膠原血管病等已知病

10、因的NSIPNSIP第一組病理改變NSIP第二組病理改變NSIP第三組病理改變隱源性機(jī)化性肺炎(COP)COP由Davison等1983年提出。1985年Epler稱本病為阻塞性細(xì)支氣管炎伴肌化性肺炎(BOOP)。病理特征為肺泡道、肺泡及細(xì)支氣管的機(jī)化臨床表現(xiàn)平均發(fā)病年齡55歲，男女無差別，不吸煙者多(約21)，就診前病程1cm結(jié)節(jié)影，少數(shù)有網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀影CT/HRCT：90%肺泡實(shí)變，實(shí)變區(qū)空支氣管征，多位于胸膜下和支氣管周圍；50%支氣管束周圍有小結(jié)節(jié)影，15%1cm，可有毛刺；60%磨玻璃影，與實(shí)變區(qū)并存。須與肺泡癌、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、肺炎等鑒別 COP 影像學(xué)COP病理組織學(xué)改變 累及肺泡

11、道和肺泡的機(jī)化性肺炎，細(xì)支氣管腔內(nèi)可有息肉樣疏松結(jié)締組織阻塞(息肉樣阻塞性細(xì)支氣管炎，PBO)，構(gòu)成X線結(jié)節(jié)影，肺結(jié)構(gòu)基本保持，輕度間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，型上皮增生，巨噬細(xì)胞增多，泡沫化COP病理改變（OP）急性間質(zhì)性肺炎(AIP) 急性進(jìn)展性、特殊類型的間質(zhì)性肺炎，病理為機(jī)化型彌漫性肺泡損傷(DAD)，臨床酷似ARDS，即Hamman Rich綜合征 臨床表現(xiàn)平均發(fā)病年齡50歲，與吸煙無關(guān)，往往先有病毒性上感史畏寒、發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、乏力數(shù)日后進(jìn)行性勞力性呼吸困難肺實(shí)變征及廣泛濕羅音迅速出現(xiàn)低氧血癥，呼衰，需MV維持多數(shù)病人符合ARDS診斷，病死率50%，12月內(nèi)死亡AIP的影像學(xué)所見CXR：雙

12、肺實(shí)質(zhì)性片影，伴空支氣管征，兩肋膈角透明，陰影擴(kuò)大至全肺實(shí)變CT/HRCT:早期：多發(fā)片狀磨玻璃影(地圖影 )，下肺和低垂部位；晚期：機(jī)化，支氣管血管束扭曲變形，牽拉性支擴(kuò)，胸膜下網(wǎng)狀影和蜂窩狀影AIP 影像學(xué)AIP的病理組織學(xué)改變彌漫性，輕重不一；急性期滲出為主，肺泡壁水腫增厚，透明膜形成(組織學(xué)標(biāo)志，與UIP、NSIP和COP鑒別)，間質(zhì)炎癥；機(jī)化期肺泡隔纖維組織增生，肺小動(dòng)脈血栓形成；終末期為蜂窩肺AIP病理改變（DAD）AIP病理改變（DAD）呼吸細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(RB-ILD) 本病與吸煙關(guān)系密切，特征：、級(jí)呼吸細(xì)支氣管及肺泡腔內(nèi)充滿含色素的巨噬細(xì)胞，即肺內(nèi)呈廣泛DIP表現(xiàn)，有

13、認(rèn)為RB-ILD是DIP早期階段臨床表現(xiàn) 4050歲吸煙者，男女比21；癥狀輕，少數(shù)有呼吸困難和低氧血癥，咳嗽咳痰，無杵狀指；戒煙后病情好轉(zhuǎn)；肺功能混合性通氣功能減退，RV可增高；BALF中大量含棕黃、黑色素顆粒的肺泡巨噬細(xì)胞，Neu可輕度增高RB-ILD的影像學(xué)所見CXR： 75%中央及外周支氣管增粗及60%磨玻璃影CT/HRCT：除以上表現(xiàn)可見小葉中心性小結(jié)節(jié)(呼吸細(xì)支氣管慢性炎癥及巨噬細(xì)胞堵塞)，上肺氣腫RB-ILD 影像學(xué)RB-ILD的病理組織學(xué)改變 片狀分布，呼吸細(xì)支、肺泡道和鄰近肺泡含成堆黃褐色巨噬細(xì)胞，胞漿豐富，支管粘膜下和細(xì)支旁淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤，輕度纖維化并向肺泡隔延伸，

14、型上皮及細(xì)支立方上皮增生，小葉中心性肺氣腫RB病理改變RB-ILD病理改變RB-ILD病理改變脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP) Liebow等原認(rèn)為肺泡腔充填脫落的肺泡上皮細(xì)胞，定名DIP，現(xiàn)已證明是肺泡巨噬細(xì)胞臨床表現(xiàn)患者均吸煙，發(fā)病情況同RB-ILD，有漸進(jìn)性呼吸困難及干咳，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)加重，半數(shù)有杵狀指，肺功能及BALF所見同RB-ILD，預(yù)后較好，10年生率70%DIP影像學(xué)所見CXR：不夠敏感，3 % 22%正常CT：全部有磨玻璃影，下肺野73%，周圍59%， 均一18%，線網(wǎng)狀影59%，蜂窩狀影60%有效 60%病變分布 彌漫 散在斑片狀部位 間質(zhì)、肺泡腔 間質(zhì)病變一致性 一致 新老病灶

15、并存纖維化/纖維母細(xì)胞灶 僅少量纖維母細(xì)胞/不存在 膠原斑痕/存在肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞 大量彌漫分布 少量/局部蜂窩肺 少數(shù)病例晚期可見 常見 淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)LIP由Liebow和Carrington于1969年提出，不少學(xué)者視LIP為淋巴增殖性疾病，盡管有爭論，LIP仍歸屬于IIPs，表現(xiàn)為以間質(zhì)為主的肺彌漫性淋巴增生，僅極少數(shù)發(fā)生惡性變 肺下野或彌漫性片狀磨玻璃影，血管周圍束狀或蜂窩狀影(特征性)，50%有網(wǎng)狀影，偶見小結(jié)節(jié)或小片實(shí)變影LIP病理組織學(xué)改變 肺間質(zhì)和肺泡隔淋巴浸潤，常見具有生發(fā)中心的淋巴濾泡；型上皮增生，巨噬細(xì)胞增多；可見蜂窩形成、非壞死性肉芽腫及肺泡腔機(jī)化；難

16、與淋巴瘤、膠原病鑒別，活檢后仍需再評(píng)價(jià)，排除其他LIP影像學(xué)所見LIP 影像學(xué)LIP病理改變LIP病理改變各型IIPs病理特征比較病理特征 NSIP UIP DIP AIP時(shí)相(病理形態(tài)) 單一 變化多樣 單一 單一間質(zhì)炎癥 明顯 少 少 少間質(zhì)纖維化(膠原) 分散 斑片狀 可彌漫 早期無COP 偶有灶性 無 偶有灶性 無纖維母細(xì)胞灶 偶有、灶性 通常有/明顯 無 無蜂窩肺 很少 有 無 無肺巨噬細(xì)胞聚集 偶有斑片狀 偶有、灶性 有、彌漫 無 透明膜 無 無 無 有IIPs的治療皮質(zhì)激素：對(duì)IPF僅少數(shù)有暫時(shí)進(jìn)步，對(duì)其他IIPs效果良好，潑尼松3040mg/d，23個(gè)月，每次減5mg，維持23個(gè)月，直至57mg/d，維持量可用12年免疫抑制劑：多用于IPF；硫唑嘌呤，口服25mg/d起始，漸加量，