試驗(yàn)檢查常見(jiàn)問(wèn)題探討課件(PPT 44頁(yè))

1、藥物臨床試驗(yàn)檢查中常見(jiàn)問(wèn)題探 討夏培元國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院7/22/20221第1頁(yè)，共44頁(yè)。一、藥物臨床試驗(yàn)檢查主要工作要點(diǎn)二、現(xiàn)場(chǎng)檢查常見(jiàn)問(wèn)題內(nèi) 容7/22/20222第2頁(yè)，共44頁(yè)。 藥物臨床試驗(yàn) 檢查主要工作要點(diǎn)7/22/20223第3頁(yè)，共44頁(yè)。檢查的目的機(jī)構(gòu)和專(zhuān)業(yè)資格認(rèn)定（初檢或復(fù)檢）試驗(yàn)新藥注冊(cè)審評(píng)（項(xiàng)目核查）在人體臨床試驗(yàn)中貫徹施行GCP保證新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施全過(guò)程的科學(xué)規(guī)范、數(shù)據(jù)和報(bào)告的真實(shí)可靠最大限度的保護(hù)受試者的安全和權(quán)益促進(jìn)并逐步形成國(guó)家層面的規(guī)范臨床研究體系7/22/20224第4頁(yè)，共44頁(yè)。 核查依據(jù)的法規(guī)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范ICH-G

2、CP赫爾辛基宣言中華人民共和國(guó)藥品管理法中華人民共和國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法中華人民共和國(guó)藥品管理實(shí)施條例藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)7/22/20225第5頁(yè)，共44頁(yè)。資格認(rèn)定的內(nèi)容和要求試驗(yàn)機(jī)構(gòu) 組織架構(gòu)、辦公室、倫理委員會(huì)試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)專(zhuān)業(yè)組構(gòu)成、設(shè)施、制度及SOP人員、設(shè)施、制度及SOP是否較好地理解和掌握GCP知識(shí)和試驗(yàn)技術(shù)？是否滿足GCP對(duì)開(kāi)展試驗(yàn)的要求？7/22/20226第6頁(yè)，共44頁(yè)。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)1、辦公室實(shí)際運(yùn)行情況。制度及SOP是否能保證 對(duì)試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量的管理。 質(zhì)量管理體系2、倫理委員會(huì)實(shí)際運(yùn)行情況 受試者權(quán)益、試驗(yàn)質(zhì)量試驗(yàn)專(zhuān)業(yè) 1、研究者、設(shè)施、制度及SOP是否能保證試驗(yàn)

3、 實(shí)施質(zhì)量的要求2、已開(kāi)展或完成的藥物試驗(yàn)質(zhì)量情況資格復(fù)檢的內(nèi)容和要求7/22/20227第7頁(yè)，共44頁(yè)。機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)第六條 規(guī)定申請(qǐng)資格認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具備條件：（一）已取得醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可；（二）申請(qǐng)資格認(rèn)定的專(zhuān)業(yè)應(yīng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè) 許可診療科目一致；（三）具有與藥物臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的設(shè)備設(shè)施；（四）具有與承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的診療 技術(shù)能力； 資格認(rèn)定的內(nèi)容和要求7/22/20228第8頁(yè)，共44頁(yè)。（五）具有與承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的床位數(shù) 和受試者人數(shù)；（六）具有承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的組織管理機(jī)構(gòu)和 人員；（七）具有能夠承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的研究人員并 經(jīng)過(guò)藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)與法規(guī)

4、的培訓(xùn)；（八）具有藥物臨床試驗(yàn)管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；（九）具有防范和處理藥物臨床試驗(yàn)中突發(fā)事件的 管理機(jī)制和措施。資格認(rèn)定的內(nèi)容和要求7/22/20229第9頁(yè)，共44頁(yè)。機(jī)構(gòu)檢查要點(diǎn)辦公設(shè)施條件更新和完善人員設(shè)置（分工和職責(zé)）、培訓(xùn)與現(xiàn)場(chǎng)考核制度與SOP文件可操作性？是否及時(shí)更新？近三年承擔(dān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目情況記錄7/22/202210第10頁(yè)，共44頁(yè)。由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員組成的 獨(dú)立組織？活動(dòng)的獨(dú)立性職責(zé)：核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)制度、SOP及其相關(guān)記錄倫理委員會(huì)（Ethics Committee）機(jī)構(gòu)檢查

5、要點(diǎn)7/22/202211第11頁(yè)，共44頁(yè)。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)檢查常見(jiàn)問(wèn)題辦公室部分或完全不能運(yùn)行（人員、軟硬件）倫理委員會(huì)組成欠合理，缺乏必要的設(shè)施和人員知識(shí)和試驗(yàn)技術(shù)理解不全面、掌握欠佳制度和未涵蓋試驗(yàn)重要環(huán)節(jié)，欠可操作性相關(guān)記錄不完整（人員更新及其培訓(xùn)，試驗(yàn)審查記錄、SAE處理及追蹤等）7/22/202212第12頁(yè)，共44頁(yè)。一、專(zhuān)業(yè)科室與試驗(yàn)相關(guān)的設(shè)施與設(shè)備床位數(shù)、主要收治病種及其患者量試驗(yàn)相關(guān)的設(shè)施與設(shè)備試驗(yàn)藥物與試驗(yàn)用品專(zhuān)用儲(chǔ)藏設(shè)備專(zhuān)業(yè)必備的特殊醫(yī)療和搶救設(shè)備（使用、維修記錄）受試者接待場(chǎng)所（保護(hù)隱私）試驗(yàn)資料保存場(chǎng)所臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)檢查要點(diǎn)7/22/202213第13頁(yè)，共44頁(yè)。二、

6、專(zhuān)業(yè)組人員及組成臨床專(zhuān)業(yè)的特長(zhǎng)、資格和能力試驗(yàn)要求的專(zhuān)業(yè)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn) GCP及相關(guān)法規(guī)培訓(xùn)及理解專(zhuān)業(yè)組人員組成：主要研究者、研究者、 協(xié)調(diào)研究員等 分工職責(zé)是否合理檢查方法現(xiàn)場(chǎng)考核，檢查相關(guān)記錄臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)檢查要點(diǎn)7/22/202214第14頁(yè)，共44頁(yè)。三、試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)管理制度及SOP制度：試驗(yàn)藥物管理、人員培訓(xùn)、儀器設(shè)備 管理、 檔案管理、應(yīng)急預(yù)案標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（包括急救SOP ）： 修訂和補(bǔ)充？可操作性？檢查方法：文件及其執(zhí)行情況臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)檢查要點(diǎn)7/22/202215第15頁(yè)，共44頁(yè)。四、專(zhuān)業(yè)的質(zhì)量控制與保證質(zhì)控人員組成及培訓(xùn)質(zhì)量控制SOP，可操作性？專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及質(zhì)量認(rèn)證質(zhì)控記錄及監(jiān)察

7、、稽查、視察記錄 檢查方法：考核質(zhì)控人員、查看相關(guān)文件記錄臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)檢查要點(diǎn)7/22/202216第16頁(yè)，共44頁(yè)。五、試驗(yàn)藥物及用品的管理管理方式：機(jī)構(gòu)中央專(zhuān)屬藥房？ 專(zhuān)業(yè)科室專(zhuān)人、專(zhuān)柜儲(chǔ)存條件：設(shè)施、環(huán)境溫濕度管理記錄：接收、分配、回收和銷(xiāo)毀檢查方法考核保管人員、檢查設(shè)施及記錄臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)檢查要點(diǎn)7/22/202217第17頁(yè)，共44頁(yè)。試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查常見(jiàn)問(wèn)題專(zhuān)業(yè)組分工不明確，職責(zé)不清楚。無(wú)主要研究者授權(quán)并注明參與研究的起止時(shí)間的記錄研究人員承擔(dān)該項(xiàng)試驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)、資格與能力有欠缺專(zhuān)業(yè)負(fù)責(zé)人或研究團(tuán)隊(duì)大多數(shù)人員對(duì)GCP的理解不到位對(duì)臨床試驗(yàn)技術(shù)缺乏必要的了解方案培訓(xùn)不到位，不能?chē)?yán)格按

8、照方案并遵循GCP 現(xiàn)場(chǎng)檢查常見(jiàn)問(wèn)題7/22/202218第18頁(yè)，共44頁(yè)。制度及其簡(jiǎn)單抄襲或錯(cuò)誤較多缺乏專(zhuān)業(yè)特色相關(guān)人員對(duì)應(yīng)遵循的內(nèi)容不清楚試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查常見(jiàn)問(wèn)題 7/22/202219第19頁(yè)，共44頁(yè)。應(yīng)急措施及風(fēng)險(xiǎn)意識(shí):搶救預(yù)案不完整：人員、通訊、時(shí)間等要求研究人員不了解搶救預(yù)案內(nèi)容，風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)淡薄試驗(yàn)倫理學(xué)要求和規(guī)定不清楚試驗(yàn)專(zhuān)業(yè) 現(xiàn)場(chǎng)檢查常見(jiàn)問(wèn)題7/22/202220第20頁(yè)，共44頁(yè)。藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施的主要階段項(xiàng)目的接受和啟動(dòng)：任務(wù)接受；方案制訂和批準(zhǔn)； 確定研究組人員及其培訓(xùn)項(xiàng)目的實(shí)施：開(kāi)始納入受試者到最后一名受試者 隨訪完畢；數(shù)據(jù)核查和完成統(tǒng)計(jì)項(xiàng)目結(jié)束：總結(jié)、揭盲；資料歸檔

9、試驗(yàn)項(xiàng)目核查7/22/202221第21頁(yè)，共44頁(yè)。項(xiàng)目歸檔資料制度及其更新研究者履歷及培訓(xùn)試驗(yàn)方案制定倫理審查和知情同意方案執(zhí)行和試驗(yàn)記錄AE和SAE的記錄與報(bào)告試驗(yàn)藥物的管理總結(jié)報(bào)告試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)文件記錄檢查的要點(diǎn)7/22/202222第22頁(yè)，共44頁(yè)。項(xiàng)目的接受和啟動(dòng)階段的文件記錄機(jī)構(gòu)辦公室對(duì)接受項(xiàng)目的相關(guān)記錄、項(xiàng)目批件和研究者手冊(cè)、藥物包裝批號(hào)信息及藥檢報(bào)告由申辦方及主要研究者共同簽字簽章、符合要求的方案知情同意書(shū)內(nèi)容及表述符合要求臨床試驗(yàn)協(xié)議7/22/202223第23頁(yè)，共44頁(yè)。機(jī)構(gòu)辦公室接受項(xiàng)目記錄不全；研究者手冊(cè)、批件和臨床試驗(yàn)藥物藥檢報(bào)告及包裝批號(hào)信息等有欠缺研究組：簡(jiǎn)歷

10、未及時(shí)更新；職責(zé)分工與PI授權(quán)記錄不一致；缺少與試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)的培訓(xùn)記錄方案缺少主要研究者簽名或簽名日期在項(xiàng)目啟動(dòng)后，無(wú)申辦者或研究單位簽章倫理委員會(huì)審查為“作必要修正后同意”，但缺少最終“同意”的批件項(xiàng)目的接受和啟動(dòng)階段常見(jiàn)問(wèn)題7/22/202224第24頁(yè)，共44頁(yè)。項(xiàng)目實(shí)施階段的文件記錄項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)間及培訓(xùn)記錄與試驗(yàn)方案批準(zhǔn)時(shí)間知情同意符合要求受試者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)與方案一致 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目與方案一致給藥劑量、間隔及療程與方案一致觀察訪視點(diǎn)與試驗(yàn)方案一致合并用藥記錄，關(guān)注有無(wú)違反方案以及影響療效評(píng)判或安全性評(píng)價(jià)的合并用藥 7/22/202225第25頁(yè)，共44頁(yè)。知情同意書(shū)符合要求，用語(yǔ)通俗易

11、懂應(yīng)在受試者接受任何與臨床試驗(yàn)相關(guān)的特殊程序和治療前書(shū)面簽署特殊人群（無(wú)行為能力的受試者、兒童、緊急情況）的簽署涉及試驗(yàn)藥物重要信息的改變，應(yīng)獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，再次由受試者同意項(xiàng)目實(shí)施階段的文件記錄7/22/202226第26頁(yè)，共44頁(yè)。受試者僅簽署姓名，未注明簽署日期或有誤受試者沒(méi)有得到一份知情同意書(shū)知情同意書(shū)上缺少與研究者聯(lián)系信息法定代表人簽署知情同意書(shū)時(shí)，僅簽受試者姓名，未簽本人姓名并沒(méi)有署明與受試者的關(guān)系知情同意書(shū)簽名樣與受試者代碼確認(rèn)簽名不一致知情同意書(shū)及知情同意常見(jiàn)問(wèn)題 7/22/202227第27頁(yè)，共44頁(yè)。 知情同意書(shū)簽署的問(wèn)題表現(xiàn)形式受試者和知情同意執(zhí)行人簽署日期不一

12、致知情同意執(zhí)行人代簽日期簽署日晚于與研究有關(guān)的操作和檢查日未簽署最新版本的知情同意書(shū)完全民事行為受試者由家屬代簽找其他人代簽知情同意書(shū)偽簽知情同意的常見(jiàn)問(wèn)題7/22/202228第28頁(yè)，共44頁(yè)。知情同意的常見(jiàn)問(wèn)題知情同意書(shū)簽署問(wèn)題的可能原因?qū)χ橥獾囊饬x和執(zhí)行過(guò)程理解有誤擔(dān)心受試者完全知情后退出研究未認(rèn)識(shí)到準(zhǔn)確記錄知情同意時(shí)間的意義在知情同意前做沒(méi)有任何危險(xiǎn)操作和檢查不影響受試者的權(quán)益機(jī)構(gòu)辦公室倫理委員會(huì)申辦者研究者溝通出現(xiàn)問(wèn)題，未及時(shí)得到最新版知情同意書(shū)7/22/202229第29頁(yè)，共44頁(yè)。注意簽署知情同意的時(shí)間點(diǎn)。區(qū)分臨床常規(guī)與試驗(yàn)相關(guān)操作和檢查的不同受試者有權(quán)力在任何時(shí)候退出研

13、究執(zhí)行前應(yīng)核對(duì)倫理批件上知情同意書(shū)的版本號(hào)掌握知情同意的要領(lǐng)：無(wú)行為能力人、文盲、危急重癥患者 發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，應(yīng)立即向倫理委員會(huì)及申辦者報(bào)告 評(píng)估其嚴(yán)重性，討論是否有必要對(duì)此受試者重新作知情同意或退出研究知情同意的常見(jiàn)問(wèn)題的處理7/22/202230第30頁(yè)，共44頁(yè)。受試者納入偏離方案（不符合排入選標(biāo)準(zhǔn)）重大方案違背沒(méi)有后續(xù)的改進(jìn)措施實(shí)驗(yàn)室檢查未做或缺項(xiàng)未在規(guī)定的訪視窗口期完成訪視研究過(guò)程中使用方案禁忌使用的合并用藥或進(jìn)行方案禁止的臨床操作或檢查給藥間隔不符合方案規(guī)定或缺乏完整的試驗(yàn)藥物給藥記錄療效評(píng)價(jià)不當(dāng)項(xiàng)目實(shí)施階段未嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案7/22/202231第31頁(yè)，共44頁(yè)。入組相關(guān)的檢查檢驗(yàn)

14、驗(yàn)報(bào)告時(shí)間晚于入組時(shí)間研究者預(yù)估有誤窗口期延誤研究者疏忽、受試者不愿按時(shí)隨訪錯(cuò)發(fā)藥物或合并使用了禁用藥物不細(xì)致或操作有誤原始數(shù)據(jù)記錄或CRF填寫(xiě)缺失，修改不規(guī)范AE和SAE記錄缺失或處理不規(guī)范偽造原始資料試驗(yàn)藥物的接收、發(fā)放、給藥、回收及銷(xiāo)毀記錄不完整對(duì)統(tǒng)計(jì)人員提出的Query未及時(shí)回答并保存總結(jié)報(bào)告的內(nèi)容與統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告及數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)不一致項(xiàng)目實(shí)施階段常見(jiàn)問(wèn)題表現(xiàn)形式7/22/202232第32頁(yè)，共44頁(yè)。原始記錄及CRF填寫(xiě):反復(fù)修改，但未注明修改的原因，研究者未簽署姓名及日期CRF記錄與原始記錄不一致原始數(shù)據(jù)缺失（給藥記錄、采血記錄、樣本處理記錄等）或不能溯源不能長(zhǎng)久保留的原始數(shù)據(jù)沒(méi)有復(fù)印

15、保留（如熱敏紙）使用廢紙記錄或把CRF直接作為原始資料項(xiàng)目實(shí)施階段常見(jiàn)問(wèn)題7/22/202233第33頁(yè)，共44頁(yè)。試驗(yàn)藥物的管理溫、濕度記錄的頻率與方案要求不一致（每天記錄或每周記錄）試驗(yàn)藥物保存、發(fā)放及回收的數(shù)量不吻合，且沒(méi)有任何說(shuō)明試驗(yàn)藥物若由醫(yī)院完成銷(xiāo)毀，沒(méi)有相應(yīng)的文件支持或銷(xiāo)毀記錄 項(xiàng)目實(shí)施階段常見(jiàn)問(wèn)題7/22/202234第34頁(yè)，共44頁(yè)。違背方案行為的防范啟動(dòng)前進(jìn)行方案培訓(xùn)，檢查效果設(shè)計(jì)便于攜帶的小冊(cè)子，便于復(fù)習(xí)采用住院病歷和門(mén)診病歷等常規(guī)醫(yī)療記錄作為原始記錄，其上應(yīng)載明受試者參加的臨床試驗(yàn)名稱(chēng)，醒目標(biāo)記禁止合并使用的藥物，研究醫(yī)生的聯(lián)系方式以便咨詢(xún)制定專(zhuān)人負(fù)責(zé)記錄CRF、聯(lián)系

16、隨訪等7/22/202235第35頁(yè)，共44頁(yè)。AE及SAE的處理與報(bào)告記錄不詳盡（程度、與試驗(yàn)藥物的關(guān)系、處理及轉(zhuǎn)歸）與試驗(yàn)藥物關(guān)系的判斷不妥當(dāng)SAE未在規(guī)定時(shí)限內(nèi)報(bào)告給相關(guān)的部門(mén)SAE報(bào)告過(guò)程沒(méi)有相應(yīng)的證據(jù)支持“完美CRF”項(xiàng)目實(shí)施階段常見(jiàn)問(wèn)題7/22/202236第36頁(yè)，共44頁(yè)。加強(qiáng)AE和SAE的培訓(xùn)加深認(rèn)識(shí)：受試者簽署知情同意書(shū)后發(fā)生的任何異常和不適均可能是AE，應(yīng)及時(shí)與申辦方討論試驗(yàn)中受試者的情況應(yīng)及時(shí)認(rèn)真細(xì)致地記錄，特別是檢查化驗(yàn)結(jié)果AE應(yīng)跟蹤隨訪，直至消退或穩(wěn)定應(yīng)在原始資料上進(jìn)行詳細(xì)描述，如起止時(shí)間、程度、與藥物相關(guān)性，并轉(zhuǎn)錄到CRFAE記錄常見(jiàn)錯(cuò)誤的防范7/22/20223

17、7第37頁(yè)，共44頁(yè)。研究者應(yīng)各司其職，嚴(yán)格遵循方案和SOP設(shè)置專(zhuān)人核實(shí)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果接受監(jiān)察和稽查記錄完整發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題有改正措施項(xiàng)目實(shí)施階段的質(zhì)量控制7/22/202238第38頁(yè)，共44頁(yè)。 問(wèn)題嚴(yán)重性的判定Critical 嚴(yán)重發(fā)現(xiàn) 指發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題可能導(dǎo)致研究中心的關(guān)閉并影響藥物的最后批準(zhǔn)嚴(yán)重影響受試者的權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性涉及數(shù)據(jù)造假和偽造一系列的典型的重要發(fā)現(xiàn)7/22/202239第39頁(yè)，共44頁(yè)。常見(jiàn)嚴(yán)重發(fā)現(xiàn)示例為使受試者可以合格入組，偽造病史大部分受試者的入組違反方案標(biāo)準(zhǔn)，且沒(méi)有采取任何措施試驗(yàn)藥物管理混亂，導(dǎo)致大比例受試者使用錯(cuò)誤的劑量或分組錯(cuò)誤或使用過(guò)期藥物 7/22/202240第40頁(yè)，共44頁(yè)。問(wèn)題嚴(yán)重性的判定Major 重要發(fā)現(xiàn) 需要立即制定修正計(jì)劃并監(jiān)控改正結(jié)果可能將影響受試者的權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性一系列的小發(fā)現(xiàn)或較大量的小發(fā)現(xiàn)Minor 小發(fā)現(xiàn)需要改善操作流程一般不影響受試者權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性，但需要進(jìn)一步完善和提高7/22/202241第41頁(yè)，共44頁(yè)。常見(jiàn)重要和小發(fā)現(xiàn)示例重要發(fā)現(xiàn)入組的個(gè)別受試者違反方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)或違反隨機(jī)化原