試驗檢查常見問題探討課件(PPT 44頁)

1、藥物臨床試驗檢查中常見問題探 討夏培元國家藥物臨床試驗機構(gòu)第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院7/22/20221第1頁，共44頁。一、藥物臨床試驗檢查主要工作要點二、現(xiàn)場檢查常見問題內(nèi) 容7/22/20222第2頁，共44頁。 藥物臨床試驗 檢查主要工作要點7/22/20223第3頁，共44頁。檢查的目的機構(gòu)和專業(yè)資格認(rèn)定（初檢或復(fù)檢）試驗新藥注冊審評（項目核查）在人體臨床試驗中貫徹施行GCP保證新藥臨床試驗實施全過程的科學(xué)規(guī)范、數(shù)據(jù)和報告的真實可靠最大限度的保護受試者的安全和權(quán)益促進并逐步形成國家層面的規(guī)范臨床研究體系7/22/20224第4頁，共44頁。 核查依據(jù)的法規(guī)藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范ICH-G

2、CP赫爾辛基宣言中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品注冊管理辦法中華人民共和國藥品管理實施條例藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)7/22/20225第5頁，共44頁。資格認(rèn)定的內(nèi)容和要求試驗機構(gòu) 組織架構(gòu)、辦公室、倫理委員會試驗專業(yè)專業(yè)組構(gòu)成、設(shè)施、制度及SOP人員、設(shè)施、制度及SOP是否較好地理解和掌握GCP知識和試驗技術(shù)？是否滿足GCP對開展試驗的要求？7/22/20226第6頁，共44頁。試驗機構(gòu)1、辦公室實際運行情況。制度及SOP是否能保證 對試驗實施質(zhì)量的管理。 質(zhì)量管理體系2、倫理委員會實際運行情況 受試者權(quán)益、試驗質(zhì)量試驗專業(yè) 1、研究者、設(shè)施、制度及SOP是否能保證試驗

3、 實施質(zhì)量的要求2、已開展或完成的藥物試驗質(zhì)量情況資格復(fù)檢的內(nèi)容和要求7/22/20227第7頁，共44頁。機構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)第六條 規(guī)定申請資格認(rèn)定的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)具備條件：（一）已取得醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可；（二）申請資格認(rèn)定的專業(yè)應(yīng)與醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè) 許可診療科目一致；（三）具有與藥物臨床試驗相適應(yīng)的設(shè)備設(shè)施；（四）具有與承擔(dān)藥物臨床試驗相適應(yīng)的診療 技術(shù)能力； 資格認(rèn)定的內(nèi)容和要求7/22/20228第8頁，共44頁。（五）具有與承擔(dān)藥物臨床試驗相適應(yīng)的床位數(shù) 和受試者人數(shù)；（六）具有承擔(dān)藥物臨床試驗的組織管理機構(gòu)和 人員；（七）具有能夠承擔(dān)藥物臨床試驗的研究人員并 經(jīng)過藥物臨床試驗技術(shù)與法規(guī)

4、的培訓(xùn)；（八）具有藥物臨床試驗管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；（九）具有防范和處理藥物臨床試驗中突發(fā)事件的 管理機制和措施。資格認(rèn)定的內(nèi)容和要求7/22/20229第9頁，共44頁。機構(gòu)檢查要點辦公設(shè)施條件更新和完善人員設(shè)置（分工和職責(zé)）、培訓(xùn)與現(xiàn)場考核制度與SOP文件可操作性？是否及時更新？近三年承擔(dān)臨床試驗項目情況記錄7/22/202210第10頁，共44頁。由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的 獨立組織？活動的獨立性職責(zé)：核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護制度、SOP及其相關(guān)記錄倫理委員會（Ethics Committee）機構(gòu)檢查

5、要點7/22/202211第11頁，共44頁。試驗機構(gòu)現(xiàn)場檢查常見問題辦公室部分或完全不能運行（人員、軟硬件）倫理委員會組成欠合理，缺乏必要的設(shè)施和人員知識和試驗技術(shù)理解不全面、掌握欠佳制度和未涵蓋試驗重要環(huán)節(jié)，欠可操作性相關(guān)記錄不完整（人員更新及其培訓(xùn)，試驗審查記錄、SAE處理及追蹤等）7/22/202212第12頁，共44頁。一、專業(yè)科室與試驗相關(guān)的設(shè)施與設(shè)備床位數(shù)、主要收治病種及其患者量試驗相關(guān)的設(shè)施與設(shè)備試驗藥物與試驗用品專用儲藏設(shè)備專業(yè)必備的特殊醫(yī)療和搶救設(shè)備（使用、維修記錄）受試者接待場所（保護隱私）試驗資料保存場所臨床試驗專業(yè)檢查要點7/22/202213第13頁，共44頁。二、

6、專業(yè)組人員及組成臨床專業(yè)的特長、資格和能力試驗要求的專業(yè)知識及經(jīng)驗 GCP及相關(guān)法規(guī)培訓(xùn)及理解專業(yè)組人員組成：主要研究者、研究者、 協(xié)調(diào)研究員等 分工職責(zé)是否合理檢查方法現(xiàn)場考核，檢查相關(guān)記錄臨床試驗專業(yè)檢查要點7/22/202214第14頁，共44頁。三、試驗專業(yè)管理制度及SOP制度：試驗藥物管理、人員培訓(xùn)、儀器設(shè)備 管理、 檔案管理、應(yīng)急預(yù)案標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（包括急救SOP ）： 修訂和補充？可操作性？檢查方法：文件及其執(zhí)行情況臨床試驗專業(yè)檢查要點7/22/202215第15頁，共44頁。四、專業(yè)的質(zhì)量控制與保證質(zhì)控人員組成及培訓(xùn)質(zhì)量控制SOP，可操作性？專業(yè)實驗室檢測及質(zhì)量認(rèn)證質(zhì)控記錄及監(jiān)察

7、、稽查、視察記錄 檢查方法：考核質(zhì)控人員、查看相關(guān)文件記錄臨床試驗專業(yè)檢查要點7/22/202216第16頁，共44頁。五、試驗藥物及用品的管理管理方式：機構(gòu)中央專屬藥房？ 專業(yè)科室專人、專柜儲存條件：設(shè)施、環(huán)境溫濕度管理記錄：接收、分配、回收和銷毀檢查方法考核保管人員、檢查設(shè)施及記錄臨床試驗專業(yè)檢查要點7/22/202217第17頁，共44頁。試驗專業(yè)現(xiàn)場檢查常見問題專業(yè)組分工不明確，職責(zé)不清楚。無主要研究者授權(quán)并注明參與研究的起止時間的記錄研究人員承擔(dān)該項試驗的專業(yè)特長、資格與能力有欠缺專業(yè)負(fù)責(zé)人或研究團隊大多數(shù)人員對GCP的理解不到位對臨床試驗技術(shù)缺乏必要的了解方案培訓(xùn)不到位，不能嚴(yán)格按

8、照方案并遵循GCP 現(xiàn)場檢查常見問題7/22/202218第18頁，共44頁。制度及其簡單抄襲或錯誤較多缺乏專業(yè)特色相關(guān)人員對應(yīng)遵循的內(nèi)容不清楚試驗專業(yè)現(xiàn)場檢查常見問題 7/22/202219第19頁，共44頁。應(yīng)急措施及風(fēng)險意識:搶救預(yù)案不完整：人員、通訊、時間等要求研究人員不了解搶救預(yù)案內(nèi)容，風(fēng)險意識淡薄試驗倫理學(xué)要求和規(guī)定不清楚試驗專業(yè) 現(xiàn)場檢查常見問題7/22/202220第20頁，共44頁。藥物臨床試驗實施的主要階段項目的接受和啟動：任務(wù)接受；方案制訂和批準(zhǔn)； 確定研究組人員及其培訓(xùn)項目的實施：開始納入受試者到最后一名受試者 隨訪完畢；數(shù)據(jù)核查和完成統(tǒng)計項目結(jié)束：總結(jié)、揭盲；資料歸檔

9、試驗項目核查7/22/202221第21頁，共44頁。項目歸檔資料制度及其更新研究者履歷及培訓(xùn)試驗方案制定倫理審查和知情同意方案執(zhí)行和試驗記錄AE和SAE的記錄與報告試驗藥物的管理總結(jié)報告試驗項目相關(guān)文件記錄檢查的要點7/22/202222第22頁，共44頁。項目的接受和啟動階段的文件記錄機構(gòu)辦公室對接受項目的相關(guān)記錄、項目批件和研究者手冊、藥物包裝批號信息及藥檢報告由申辦方及主要研究者共同簽字簽章、符合要求的方案知情同意書內(nèi)容及表述符合要求臨床試驗協(xié)議7/22/202223第23頁，共44頁。機構(gòu)辦公室接受項目記錄不全；研究者手冊、批件和臨床試驗藥物藥檢報告及包裝批號信息等有欠缺研究組：簡歷

10、未及時更新；職責(zé)分工與PI授權(quán)記錄不一致；缺少與試驗項目相關(guān)的培訓(xùn)記錄方案缺少主要研究者簽名或簽名日期在項目啟動后，無申辦者或研究單位簽章倫理委員會審查為“作必要修正后同意”，但缺少最終“同意”的批件項目的接受和啟動階段常見問題7/22/202224第24頁，共44頁。項目實施階段的文件記錄項目啟動時間及培訓(xùn)記錄與試驗方案批準(zhǔn)時間知情同意符合要求受試者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)與方案一致 實驗室檢查項目與方案一致給藥劑量、間隔及療程與方案一致觀察訪視點與試驗方案一致合并用藥記錄，關(guān)注有無違反方案以及影響療效評判或安全性評價的合并用藥 7/22/202225第25頁，共44頁。知情同意書符合要求，用語通俗易

11、懂應(yīng)在受試者接受任何與臨床試驗相關(guān)的特殊程序和治療前書面簽署特殊人群（無行為能力的受試者、兒童、緊急情況）的簽署涉及試驗藥物重要信息的改變，應(yīng)獲得倫理委員會批準(zhǔn)后，再次由受試者同意項目實施階段的文件記錄7/22/202226第26頁，共44頁。受試者僅簽署姓名，未注明簽署日期或有誤受試者沒有得到一份知情同意書知情同意書上缺少與研究者聯(lián)系信息法定代表人簽署知情同意書時，僅簽受試者姓名，未簽本人姓名并沒有署明與受試者的關(guān)系知情同意書簽名樣與受試者代碼確認(rèn)簽名不一致知情同意書及知情同意常見問題 7/22/202227第27頁，共44頁。 知情同意書簽署的問題表現(xiàn)形式受試者和知情同意執(zhí)行人簽署日期不一

12、致知情同意執(zhí)行人代簽日期簽署日晚于與研究有關(guān)的操作和檢查日未簽署最新版本的知情同意書完全民事行為受試者由家屬代簽找其他人代簽知情同意書偽簽知情同意的常見問題7/22/202228第28頁，共44頁。知情同意的常見問題知情同意書簽署問題的可能原因?qū)χ橥獾囊饬x和執(zhí)行過程理解有誤擔(dān)心受試者完全知情后退出研究未認(rèn)識到準(zhǔn)確記錄知情同意時間的意義在知情同意前做沒有任何危險操作和檢查不影響受試者的權(quán)益機構(gòu)辦公室倫理委員會申辦者研究者溝通出現(xiàn)問題，未及時得到最新版知情同意書7/22/202229第29頁，共44頁。注意簽署知情同意的時間點。區(qū)分臨床常規(guī)與試驗相關(guān)操作和檢查的不同受試者有權(quán)力在任何時候退出研

13、究執(zhí)行前應(yīng)核對倫理批件上知情同意書的版本號掌握知情同意的要領(lǐng)：無行為能力人、文盲、危急重癥患者 發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)立即向倫理委員會及申辦者報告 評估其嚴(yán)重性，討論是否有必要對此受試者重新作知情同意或退出研究知情同意的常見問題的處理7/22/202230第30頁，共44頁。受試者納入偏離方案（不符合排入選標(biāo)準(zhǔn)）重大方案違背沒有后續(xù)的改進措施實驗室檢查未做或缺項未在規(guī)定的訪視窗口期完成訪視研究過程中使用方案禁忌使用的合并用藥或進行方案禁止的臨床操作或檢查給藥間隔不符合方案規(guī)定或缺乏完整的試驗藥物給藥記錄療效評價不當(dāng)項目實施階段未嚴(yán)格遵循試驗方案7/22/202231第31頁，共44頁。入組相關(guān)的檢查檢驗

14、驗報告時間晚于入組時間研究者預(yù)估有誤窗口期延誤研究者疏忽、受試者不愿按時隨訪錯發(fā)藥物或合并使用了禁用藥物不細(xì)致或操作有誤原始數(shù)據(jù)記錄或CRF填寫缺失，修改不規(guī)范AE和SAE記錄缺失或處理不規(guī)范偽造原始資料試驗藥物的接收、發(fā)放、給藥、回收及銷毀記錄不完整對統(tǒng)計人員提出的Query未及時回答并保存總結(jié)報告的內(nèi)容與統(tǒng)計分析報告及數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)不一致項目實施階段常見問題表現(xiàn)形式7/22/202232第32頁，共44頁。原始記錄及CRF填寫:反復(fù)修改，但未注明修改的原因，研究者未簽署姓名及日期CRF記錄與原始記錄不一致原始數(shù)據(jù)缺失（給藥記錄、采血記錄、樣本處理記錄等）或不能溯源不能長久保留的原始數(shù)據(jù)沒有復(fù)印

15、保留（如熱敏紙）使用廢紙記錄或把CRF直接作為原始資料項目實施階段常見問題7/22/202233第33頁，共44頁。試驗藥物的管理溫、濕度記錄的頻率與方案要求不一致（每天記錄或每周記錄）試驗藥物保存、發(fā)放及回收的數(shù)量不吻合，且沒有任何說明試驗藥物若由醫(yī)院完成銷毀，沒有相應(yīng)的文件支持或銷毀記錄 項目實施階段常見問題7/22/202234第34頁，共44頁。違背方案行為的防范啟動前進行方案培訓(xùn)，檢查效果設(shè)計便于攜帶的小冊子，便于復(fù)習(xí)采用住院病歷和門診病歷等常規(guī)醫(yī)療記錄作為原始記錄，其上應(yīng)載明受試者參加的臨床試驗名稱，醒目標(biāo)記禁止合并使用的藥物，研究醫(yī)生的聯(lián)系方式以便咨詢制定專人負(fù)責(zé)記錄CRF、聯(lián)系

16、隨訪等7/22/202235第35頁，共44頁。AE及SAE的處理與報告記錄不詳盡（程度、與試驗藥物的關(guān)系、處理及轉(zhuǎn)歸）與試驗藥物關(guān)系的判斷不妥當(dāng)SAE未在規(guī)定時限內(nèi)報告給相關(guān)的部門SAE報告過程沒有相應(yīng)的證據(jù)支持“完美CRF”項目實施階段常見問題7/22/202236第36頁，共44頁。加強AE和SAE的培訓(xùn)加深認(rèn)識：受試者簽署知情同意書后發(fā)生的任何異常和不適均可能是AE，應(yīng)及時與申辦方討論試驗中受試者的情況應(yīng)及時認(rèn)真細(xì)致地記錄，特別是檢查化驗結(jié)果AE應(yīng)跟蹤隨訪，直至消退或穩(wěn)定應(yīng)在原始資料上進行詳細(xì)描述，如起止時間、程度、與藥物相關(guān)性，并轉(zhuǎn)錄到CRFAE記錄常見錯誤的防范7/22/20223

17、7第37頁，共44頁。研究者應(yīng)各司其職，嚴(yán)格遵循方案和SOP設(shè)置專人核實臨床試驗的數(shù)據(jù)和結(jié)果接受監(jiān)察和稽查記錄完整發(fā)現(xiàn)的問題有改正措施項目實施階段的質(zhì)量控制7/22/202238第38頁，共44頁。 問題嚴(yán)重性的判定Critical 嚴(yán)重發(fā)現(xiàn) 指發(fā)現(xiàn)的問題可能導(dǎo)致研究中心的關(guān)閉并影響藥物的最后批準(zhǔn)嚴(yán)重影響受試者的權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性涉及數(shù)據(jù)造假和偽造一系列的典型的重要發(fā)現(xiàn)7/22/202239第39頁，共44頁。常見嚴(yán)重發(fā)現(xiàn)示例為使受試者可以合格入組，偽造病史大部分受試者的入組違反方案標(biāo)準(zhǔn)，且沒有采取任何措施試驗藥物管理混亂，導(dǎo)致大比例受試者使用錯誤的劑量或分組錯誤或使用過期藥物 7/22/202240第40頁，共44頁。問題嚴(yán)重性的判定Major 重要發(fā)現(xiàn) 需要立即制定修正計劃并監(jiān)控改正結(jié)果可能將影響受試者的權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性一系列的小發(fā)現(xiàn)或較大量的小發(fā)現(xiàn)Minor 小發(fā)現(xiàn)需要改善操作流程一般不影響受試者權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性，但需要進一步完善和提高7/22/202241第41頁，共44頁。常見重要和小發(fā)現(xiàn)示例重要發(fā)現(xiàn)入組的個別受試者違反方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)或違反隨機化原