亞胺培南和美羅培南的比較-共47頁課件

1、亞胺培南與美羅培南的比較 -化學結構、抗菌活性及安全性對比-碳青霉烯類藥物是抗菌譜最廣的一類-內(nèi)酰胺類藥物，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌活性強，能廣泛用于各種感染性疾病的治療，在抗感染領域發(fā)揮了重要作用各種碳青霉烯類藥物在化學結構、抗菌活性、臨床應用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差異目前，臨床中較為常用的兩種碳青霉烯類藥物為亞胺培南與美羅培南，兩種藥物在化學結構、抗菌活性、安全性等方面有何異同？1985年，第一種碳青霉烯類藥物亞胺培南上市隨后，各種碳青霉烯類藥物(帕尼培南、美羅培南、厄他培南、比阿培南、多利培南)相繼上市1985年亞胺培南在日本上市2019年多利培南在日本上市1987年亞胺培南

2、獲得美國FDA批準1994年亞胺培南在中國上市1994年帕尼培南在日本上市2019年美羅培南獲得美國FDA批準2019年厄他培南獲得美國FDA批準2019年厄他培南在美國上市2019年比阿培南在日本上市2019年厄他培南在中國上市80S90S21世紀亞胺培南：第一個碳青霉烯類抗生素亞胺培南與美羅培南化學結構對比亞胺培南與美羅培南抗菌活性對比亞胺培南與美羅培南安全性對比亞胺培南與美羅培南徇證醫(yī)學證據(jù)對比1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2019;10:1882-1897亞胺培南與美羅培南化學結

3、構分類不同2019年發(fā)表的一篇關于碳青霉烯類藥物的綜述亞胺培南與美羅培南的化學結構分類不同根據(jù)抗菌譜分類第1類對非發(fā)酵菌的抗菌活性有限厄他培南第2類對非發(fā)酵菌具有抗菌活性亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南第3類對MRSA具有抗菌活性PZ-601(藥物尚在研發(fā)中)根據(jù)化學結構分類無1-甲基亞胺培南帕尼培南含1-甲基，但無吡咯烷-3-硫基比阿培南含1-甲基和吡咯烷-3-硫基美羅培南厄他培南多利培南根據(jù)抗菌譜的分類，亞胺培南與美羅培南為第2類碳青霉烯類藥物；但根據(jù)化學結構分類，兩者分屬于不同的類別1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in M

4、edicinal Chemistry, 2019;10:1882-1897亞胺培南與美羅培南化學結構對比亞胺培南美羅培南亞胺培南與美羅培南結構的差異主要體現(xiàn)在C-1和C-2上連接的結構與亞胺培南相比，美羅培南在C-1和C-2上的結構為分別為1-甲基和吡咯烷-3-硫基有研究認為，吡咯烷-3-硫基與藥物的青霉素結合蛋白(PBP)親和力相關但數(shù)據(jù)顯示，亞胺培南與美羅培南PBP親和力的差異主要表現(xiàn)為PBP3親和力的不同，這一差異更有利于亞胺培南(減少內(nèi)毒素釋放)1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 20

5、19;10:1882-1897西司他丁降低亞胺培南的水解，增加藥物穩(wěn)定性2.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2019年第一版3.Viaene E et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2019;46(8): 23272332碳青霉烯類藥物可通過延長輸注時間來提高抗菌活性，而延長輸注需考慮藥物的穩(wěn)定性1h50min2h45min時間(h)亞胺培南水溶液在室溫下每小時降解10%，西司他丁可減少亞胺培南水解在室溫37的環(huán)境下，亞胺培南-西司他丁藥物穩(wěn)定性90%的時間可維持3h，高于美羅培南PBP是亞胺培南及美羅培南的作用靶位碳青霉烯類藥物

6、的作用靶位為PBP，當碳青霉烯與PBP結合后，可抑制肽聚糖合成酶的作用，使細胞壁的合成受阻礙，最終造成細胞壁溶解、細菌死亡各種細菌細胞膜上的PBP數(shù)目、相對分子量不同，但分子學上相近的細菌，其PBP類型及生理功能相似2.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2019年第一版:4.王睿.臨床抗感染藥物治療學.2019年第一版:10-11.PBP1、 PBP2、 PBP3是細菌存活、生長繁殖所必需，PBP1與細菌的生長有關， PBP2與細菌形狀有關，PBP3與細菌的分裂有關PBP4、 PBP5、 PBP6的重要性較差，可以控制細胞壁交叉連接的程度大腸埃希菌PBP類型及生理功能PBP1、 PBP

7、2、 PBP3PBP4、 PBP5、 PBP6亞胺培南與美羅培南PBP結合特點存在差異亞胺培南與細菌PBP結合后，使細胞破裂后形成球狀體，而不是絲狀體，從而減少內(nèi)毒素的釋放而主要與PBP 3結合的抗菌藥物則使細胞破裂后形成絲狀體，釋放較多內(nèi)毒素 2.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2019年第一版: 5. Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2019; 58:9169296.司文秀等.中國抗生素雜志.2019;32(8):454-480藥物PBP結合特點大腸埃希菌銅綠假單胞菌亞胺培南PBP1,2,4,5,6P

8、BP1,2,4,5美羅培南PBP1,2,3PBP1,2,3內(nèi)毒素是G-菌細胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。內(nèi)毒素可引起內(nèi)皮細胞的損傷和屏障功能的改變，導致全身性炎癥反應綜合征(SIRS)和膿毒癥發(fā)生，嚴重者可導致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡大量研究表明，抗菌藥物在治療G-菌感染時由于殺/抑菌作用會誘導大量內(nèi)毒素釋放，增加了疾病治療的難度美羅培南增加細菌內(nèi)毒素的釋放6.司文秀等.中國抗生素雜志.2019;32(8):454-4807.王進等.中國臨床藥理學與治療學.2009; 14(12) : 1356- 1360低濃度美羅培南使細菌呈紡錘形變化，而亞胺培南使細

9、菌呈球形改變A: 細菌正常生長圖; B: 銅綠假單胞菌與亞胺培南作用2 h后圖片;C：銅綠假單胞菌與美羅培南作用2 h后圖片形態(tài)學變化提示，亞胺培南與銅綠假單胞菌PBP1 和PBP2 具有較高親和力；美羅培南在低濃度時主要與PBP3 相結合PBP2和PBP3與維持細菌形態(tài)有關，作用于PBP2的抗菌藥物使細菌細胞壁的合成受抑制，使細菌形成易破裂的原生質(zhì)球；而作用于PBP3的抗菌藥物只能抑制細菌賴以分裂的中隔的合成，而不能抑制細胞壁的合成，因此細菌變成絲狀體。細絲狀細菌較原生質(zhì)細菌能釋放更多的內(nèi)毒素。所以，作用于PBP3的抗菌藥物誘導釋放的內(nèi)毒素相對較多細菌形態(tài)學變化差異，除體現(xiàn)抗菌機制不同、殺菌

10、作用是否迅速與徹底外, 臨床還可能導致細菌釋放內(nèi)毒素差異，而內(nèi)毒素的釋放會導致感染加重，影響感染預后采用紙片法和標準瓊脂稀釋法測定臨床分離的50株銅綠假單胞菌對不同碳青霉烯類藥物的敏感性,比較不同碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌行為的差異亞胺培南減少細菌內(nèi)毒素的釋放抗菌藥物1/2*MIC2*MIC內(nèi)毒素釋放量(g/2ml)誘導死亡率內(nèi)毒素釋放量(g/2ml)誘導死亡率對照組0.20%0.20%亞胺培南1.117%0.20%美羅培南12.0100%1.417%8.Narita K et al. Jpn. J. Med. Sci. Biol.2019; 50:233-239銅綠假單胞菌與受試藥

11、物在37條件下培養(yǎng)2h，測定細菌內(nèi)毒素的釋放量并將2ml培養(yǎng)過濾液與20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)經(jīng)腹膜注射入D-GalN敏感小鼠體內(nèi)，測定過濾液對小鼠的誘導死亡率內(nèi)毒素的釋放會導致感染加重，增加治療困難。亞胺培南能減少內(nèi)毒素釋放，從而快速控制感染，改善患者預后亞胺培南與美羅培南的化學結構分類不同，兩者結構的差異主要體現(xiàn)在C-1和C-2上連接的結構。與亞胺培南相比，美羅培南在C-1和C-2上的連接的結構為分別為1-甲基和吡咯烷-3-硫基吡咯烷-3-硫基與藥物的PBP親和力相關，亞胺培南與PBP3的親和力較弱，能減少內(nèi)毒素釋放PBP2和PBP3與維持細菌形態(tài)有關，作用于PBP2的抗菌藥物

12、使細菌形成易破裂的原生質(zhì)球，釋放的內(nèi)毒素較少；而作用于PBP3的抗菌藥物則使細菌變成絲狀，釋放更多的內(nèi)毒素抗菌藥物在治療過程中誘導內(nèi)毒素釋放，增加了疾病治療的難度。亞胺培南減少內(nèi)毒素釋放，從而能快速控制病情，改善患者預后亞胺培南與美羅培南化學結構對比亞胺培南與美羅培南抗菌活性對比亞胺培南與美羅培南安全性對比亞胺培南與美羅培南徇證醫(yī)學證據(jù)對比1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2019;10:1882-18979.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agen

13、ts and Chemotherapy. 2019;55(11):4943496028. Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2019; 34:6344029.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2019;8:371373亞胺培南對不動桿菌及G+菌的抗菌活性高于美羅培南亞胺培南可對抗銅綠假單胞菌的外排泵機制亞胺培南與美羅培南均能廣譜覆蓋各種致病菌10.泰能說明書 11.美平說明書亞胺培南及美羅培南能廣譜覆蓋以下常見G-菌、G+菌及厭氧菌G-菌G+菌厭氧菌大腸桿菌 克雷白氏桿菌屬 腸桿菌屬 不動桿菌屬銅綠假單胞

14、菌流感嗜血桿菌陰溝腸桿菌 檸檬酸細菌屬 產(chǎn)氣桿菌 蜂房哈夫尼菌 奇異變形桿菌 沙雷氏菌屬 -金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌肺炎鏈球菌 腸球菌 芽胞桿菌屬 甲型溶血性鏈球菌單核細胞增多性李斯德菌 鏈球菌G族-擬桿菌屬 梭形桿菌屬 放線菌屬 雙歧桿菌屬 梭狀芽胞桿菌屬 消化鏈球菌屬 -亞胺培南對不動桿菌的抗菌活性高于美羅培南美羅培南對鮑曼不動桿菌的抗菌活性低于亞胺培南敏感率數(shù)據(jù)來自2009年中國CHINET細菌耐藥監(jiān)測結果：不動桿菌屬對抗菌藥物的敏感率(n=4796)9.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2019

15、;55(11):4943496012.汪復等.中國感染與化療雜志.2019;10(5):325-334不動桿菌感染常需要聯(lián)合治療25.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2019; 51(1):798426.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2019;36:243246鮑曼不動桿菌常對抗菌藥物多重耐藥，且耐藥機制多樣化，增加了治療的困難目前可有效治療MDR鮑曼不動桿菌的抗菌藥物非常有限，因此常需要不同抗菌藥物聯(lián)合治療研究顯示，以碳青霉烯為基礎的

16、聯(lián)合治療可作為不動桿菌的治療選擇亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合對鮑曼不動桿菌的協(xié)同作用更佳百分比亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合可產(chǎn)生32.5%的協(xié)同作用N=40株+頭孢哌酮/舒巴坦26.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2019;36:243246協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時所得到的效果比兩藥作用相加更好一項體外研究，評估碳青霉烯類藥物(亞胺培南、美羅培南、多利培南)與其他類抗菌藥物(頭孢哌酮/舒巴坦、多西環(huán)素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)對鮑曼不動桿菌的聯(lián)合效應外排泵在銅綠假單胞菌多重耐藥中發(fā)揮非

17、常重要的作用，對150株銅綠假單胞菌外排表型檢測結果顯示，其中84株(56%)外排泵表型試驗陽性銅綠假單胞菌存在多種外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是銅綠假單胞菌最為常見的外排泵研究顯示，亞胺培南不是以上三種外排泵的作用底物，表達外排泵的菌株不影響其抗菌活性；但表達外排泵的菌株可對美羅培南耐藥27.Zhou Mingming et al. Chin J Nosocomiol.2009;19(40):1786-178928.Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2019; 34:

18、6344029.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2019;8:371373外排泵是銅綠假單胞菌的主要耐藥機制之一碳青霉烯類藥物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ亞胺培南否否否帕尼培南是是否美羅培南是否是亞胺培南能對抗銅綠假單胞菌的外排作用28.Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2019; 34:6344029.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2019;8:371373進入銅綠假單胞菌細胞內(nèi)的美羅培南被排出，而亞胺培南仍存留在細胞內(nèi)，發(fā)揮抗

19、菌作用亞胺培南和美羅培南通過外膜通道蛋白進入細菌美羅培南被排出亞胺培南仍存留在細菌細胞內(nèi)12亞胺培南對G+菌的抗菌活性高于美羅培南細菌MIC90(mg/L)亞胺培南美羅培南金黃色葡萄球菌0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化膿性鏈球菌0.0080.008無乳鏈球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎鏈球菌0.0080.008青霉素中介肺炎鏈球菌0.120.5青霉素耐藥肺炎鏈球菌11糞腸球菌416屎腸球菌816產(chǎn)單核細胞李斯特菌0.120.12研究顯示，亞胺培南對G+菌的抗菌活性高于美羅培南13.Zhanel GG et al. Drugs 2019; 67 (7): 102

20、7-1052亞胺培南對腸桿菌的抗菌活性與美羅培南相當敏感率(%)n=19483n=17154n=12412n=10962n=8892n=4771n=3763ESBL(+)數(shù)據(jù)來自2009年Mohnarin 年度報告大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對亞胺培南的敏感率高14.呂媛等.中國臨床藥理學雜志.2019;27(5):340-34715.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2019; 44 (5): 539-54916.Maglio D et al.Clin Therapeut 2019; 27:1032-104217.Matsuda K et al. Jpn

21、J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71亞胺培南的殺菌活性更強、殺菌速度更快15.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2019; 44 (5): 539-549.30.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2019,40(1):105109Cmax = 最高血藥濃度；AUC8 =藥時曲線下面積人群藥代參數(shù)亞胺培南美羅培南 健康志愿者Cmax(mg/L)61.29.851.66.5AUC0-(mg.h/L)96.1 14.470.5 10.3重癥膿毒癥患者Cm

22、ax (mg/L) 90.150.946.514.6AUC8 (mgh/L)20885.992.521.4亞胺培南與美羅培南藥代動學的差異導致了兩者PK/PD的不同亞胺培南的藥代動力學特性優(yōu)于美羅培南治療細菌感染時，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴重程度和病原菌選用抗菌藥物外，應參考藥物重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案TMIC是評估碳青霉烯類藥物PK/PD的重要參數(shù)，延長TMIC時間可獲得更好的療效2.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2019年第一版：73-7518.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(

23、2):785787專家認為內(nèi)酰胺類藥物治療重癥感染(粒缺伴發(fā)熱)時，應維持TMIC時間達66%-100%部分研究顯示，對于耐藥菌感染，當內(nèi)酰胺類藥物TMIC時間達90%-100%時可獲得殺菌效應延長碳青霉烯TMIC時間可獲得更好的療效一項單中心、隨機、非盲、對照研究，對比亞胺培南與美羅培南在重癥膿毒癥患者體內(nèi)的藥代動力學特點入選的20例年齡18歲的重癥膿毒癥患者隨機分為兩組：組1 亞胺培南1g靜脈給藥；組2 美羅培南 1g 靜脈給藥，給藥時間大于30min15.Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2019; 44 (5): 539-549亞胺培南能獲得更長的

24、TMIC時間對重癥膿毒癥患者研究顯示：即使在病原體MIC4mg/L時，亞胺培南單次給藥后仍可維持TMIC時間達8小時;而美羅培南僅在病原體MIC 2mg/L時，TMIC時間達到8小時15.Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2019; 44 (5): 539-549導致膿毒癥的病原體包括：銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌等亞胺培南血清濃度(mg/L)時間(h)美羅培南血清濃度(mg/L)時間(h)MIC= 2mg/LMIC= 2mg/LMIC= 4mg/LMIC= 4mg/LOPTAMA項目通過抗菌藥物耐藥監(jiān)測及抗菌藥物藥效學模

25、擬研究，為臨床醫(yī)生提供最佳給藥方案，本研究采用Monte Carlo模擬法評估抗菌藥物治療院內(nèi)血流感染的藥效學Monte Carlo模擬法通過比較特定MIC的目標達成率從而評價最佳給藥方案。本研究采用特定MIC的目標達成率90%作為血流感染經(jīng)驗性治療的藥物選擇標準16.Maglio D et al.Clin Therapeut 2019; 27:1032-1042亞胺培南能獲得更高的100%TMIC目標達成率目標達成率亞胺培南治療血流感染， 獲得100% T MIC的目標達成率高達92.4%16.Maglio D et al.Clin Therapeut 2019; 27:1032-1042評

26、估亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、頭孢他啶、阿米卡星的初始殺菌活性給藥1h后，細菌計數(shù)下降106/ml認為具有殺菌活性17.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性是美羅培南的2倍1h殺菌活性(%)17.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.亞胺培南的殺菌速度更快亞胺培南殺菌速度更快，在臨床中能迅速起效，快速緩解發(fā)熱癥狀，縮短治療時間亞胺培南迅速緩解腹腔感染發(fā)熱癥狀，縮短治療時間18.Basoli A e

27、t al. Scand J Infect Dis. 2019;29(5):503-8.亞胺培南1.5g/天退熱更快、療程更短一項開放性、前瞻性、隨機、平行、多中心研究，評估亞胺培南與美羅培南治療腹腔感染的療效和安全性平均退熱時間(天)平均治療時間(天)n=101n=100n=101n=100P=0.046P=0.019采用亞胺培南治療的粒缺伴發(fā)熱患者，退熱更快、療程更短亞胺培南迅速退熱，縮短治療時間對2019年1月-2019年12月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院血液科83例中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者進行的一項單盲、隨機、對照研究，旨在評估亞胺培南與美羅培南治療血液惡性腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的療效和安全

28、性?；颊叻謩e接受亞胺培南和美羅培南治療，亞胺培南組42例，美羅培南組41例，觀察兩組患者化療后中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的臨床表現(xiàn)、退熱時間、細菌學培養(yǎng)結果及不良反應；臨床分離菌株分別進行亞胺培南、美羅培南的體外藥敏試驗。時間(天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.00231.肖揚等.中國實用內(nèi)科雜志.2019;6:468-470.亞胺培南與美羅培南抗菌活性對比臨床意義亞胺培南對不動桿菌及G+菌的抗菌活性高于美羅培南亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合的協(xié)同效應高于美羅培南與舒巴坦聯(lián)合亞胺培南對腸桿菌的抗菌活性與美羅培南相當藥物抗菌活性與其臨床療效密切相關，抗菌活性強的藥物可能獲得更好的臨床治療

29、效果獲得協(xié)同效應的兩種藥物聯(lián)合，可增加藥物抗菌活性，提高臨床療效相比美羅培南，亞胺培南能獲得更長的TMIC時間及更高的100%TMIC目標達成率TMIC是評估碳青霉烯類藥物PK/PD的重要參數(shù)，延長TMIC時間可獲得更好的療效；尤其是治療重癥感染及耐藥菌感染時，TMIC時間達100%時可獲得更好殺菌效應亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性是美羅培南的2倍殺菌速度快的抗菌藥物，在臨床治療中可迅速緩解患者癥狀，縮短治療時間亞胺培南與美羅培南化學結構對比亞胺培南與美羅培南抗菌活性對比亞胺培南與美羅培南安全性對比亞胺培南與美羅培南徇證醫(yī)學證據(jù)對比19.Norrby SR et al. Scand J I

30、nfect Dis.2019; 31:31020.Cunha BA. International Journal of Antimicrobial Agents.2019;11: 167177亞胺培南與美羅培南的不良事件(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))發(fā)生率相當對46項臨床研究的薈萃分析，評估美羅培南與對照組的安全性入選患者感染類型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、敗血癥/菌血癥、粒缺伴發(fā)熱、婦科感染、皮膚及軟組織感染、骨與關節(jié)感染等19.Norrby SR et al. Scand J Infect Dis.2019; 31:310亞胺培南不良事件發(fā)生率與美羅培南相當不良事件亞胺培南(n=1802)

31、美羅培南(n=5026)腹瀉1.4%2.3%皮疹1.3%1.4%惡心/嘔吐3.2%1.4%頭痛0.6%0.4%注射部位炎癥1.3%1.1%膿毒癥0.2%0.1%便秘0.1%0.0%腹痛0.1%0.1%瘙癢0.9%0.4%所有藥物相關性不良事件16.6%17.1%19.Norrby SR et al. Scand J Infect Dis.2019; 31:31020.Cunha BA. International Journal of Antimicrobial Agents.2019;11: 167177對26項期臨床研究的薈萃分析，評估美羅培南與其他-內(nèi)酰胺類藥物(亞胺培南、頭孢菌素)的安

32、全性入選患者感染類型包括呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、婦科/產(chǎn)科感染、皮膚及軟組織感染等亞胺培南的癲癇發(fā)作率與美羅培南相當癲癇發(fā)作率采用亞胺培南治療的患者癲癇發(fā)作率低，僅0.7%20.Cunha BA. International Journal of Antimicrobial Agents.2019;11: 1671772019 PDR 2019PDR 2019PDR 2019PDR 2019PDR 2019PDR美羅培南亞胺培南亞胺培南的癲癇發(fā)作率一直維持于較低水平摘自PDR，PDR=Physician Desk Reference全美醫(yī)生常用手冊32. Data on file. M

33、SD WPC.33. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2019.34. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medic

34、al Economics Company, 2019.35. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2019.36. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Mon

35、tvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2019.37. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2019.38. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk ref

36、erence. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2019.39. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 58th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2019.40. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information.

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