特殊人群的鎮(zhèn)痛治療課件

1、特殊人群的鎮(zhèn)痛治療內(nèi)容提要特殊人群的特殊性老年人群肝功能異常人群腎功能異常人群鎮(zhèn)痛藥物的種類正確對待非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)3老年人定義定義：達到或超過老年年齡的人。WHO規(guī)定：發(fā)展中國家以60歲及以上為老年人；發(fā)達國家以65歲及以上為老年人。人口學(xué)認定：60-69歲為低齡老年人；70-79歲為中齡老年人；80歲以上為高齡老年人 （younger old 、older old 、oldest old ）4老齡化社會定義定義：60歲及以上人群數(shù)量占總?cè)丝跀?shù)的10%以上或65歲及以上人口數(shù)量占總?cè)丝跀?shù)的7%以上60歲以上人口占總?cè)丝诘?%上升為10%，法國用了100年，而中國只用了25年1999年中

2、國即進入老齡化社會2010年老年人口達到12.78%（80歲以上占12.25%） 中國老齡化特點：未富先老、老齡人口高齡化 5高齡對藥物代謝的影響老年人生理學(xué)及藥代動力學(xué)特征：胃腸蠕動減弱，胃酸分泌減少，藥物吸收減低，對胃腸刺激增加，胃腸道反應(yīng)增加脂肪量增多，血漿蛋白含量降低，增加脂溶性藥物再分布，減少水溶性藥物再分布肝重量減少，血流量減少，肝臟的藥物代謝作用隨年齡增長而降低腎功能減退，導(dǎo)致藥物排泄障礙或藥物代謝障礙Jane A,et al.Management of Cancer Pain in the Oleder Patient , Clinical Geriatrics - ISSN2

3、003,7(11): 1070-1389隨著年齡增大，肝臟疾病的發(fā)病率在不斷上升。 已證明肝臟隨年齡增長的變化1：肝臟容量的下降肝臟血流量的下降藥物的相 代謝能力有中等程度的下降多種蛋白質(zhì)和酶的表達改變在我國，大約有1.2億乙肝病毒攜帶者，其中乙肝患者有3000萬。隨著時間的推移，這些患者的肝功能可能受到明顯的影響2 。Douglas L. Schmucker et al. Age-related changes in liver structure and function: Implications for disease. Experimental Gerontology 40 (200

4、5) 650659中國乙肝患者認知現(xiàn)狀研究報告，中國疾病控制預(yù)防中心，2005高齡對肝功能的影響隨年齡增長，腎臟逐漸萎縮，伴隨腎小球、腎單元數(shù)量減少和皮質(zhì)體積減少，腎血流量和腎小球濾過率（GFR）也逐漸下降3 。從30-40歲開始，GFR每年以0.75-0.9ml/min的速度減小，推算到80歲時大約只有年輕時2/3的腎功能了1，2 。據(jù)統(tǒng)計，大約有18.6%的健康老年人的肌酐清除率小于50ml/min1。1. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal functio

5、n with age. J Am Geriatr Soc. 1985;33(4):278-285.2. Rowe JW, Andres R, Tobin JD, Norris AH, Shock NW. The effect of age on creatinine clearance in men: a cross-sectional and longitudinal study. J Gerontol. 1976;31(2):155-163.3. Evaluation of renal function in elderly cancer patients 。Annals of Oncol

6、ogy 15: 183184, 2004高齡對腎功能的影響生物性因素病毒、細菌、寄生蟲化學(xué)性因素工業(yè)毒物、藥物、酒精中毒遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病免疫性因素膽汁性肝硬化、活動性肝炎營養(yǎng)性因素饑餓、黃曲霉素、亞硝酸鹽肝功能不全的病因肝功能不全：肝細胞損害后，使肝臟的代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機體往往出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病等一系列臨床綜合癥。肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)可將肝功能不全分為A、B、C級。肝功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)A級（輕度）：56分B級（中度）：79分C級（重度）：1015分肝功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)評分指標(biāo)1分2分3分肝性腦

7、病無12期34期腹水無輕中度以上血清膽紅素(mol/L) 51.3血清白蛋白(g/L) 352834十二指腸) 腸病膠原性結(jié)腸炎出血(胃十二指腸）穿孔不同的NSAIDs對胃腸道的危險系數(shù)Henry等對12種NSAIDs綜合分析(meta analysis) ，不同的NSAIDs對胃腸道并發(fā)癥的危險性有很大的差別。在常規(guī)劑量下，對胃腸道相對危險性系數(shù) 布 洛 芬 1. 0 萘 普 生 7. 0 雙氯芬酸 2. 3 吲哚美辛 8. 0 雙氯尼酸 3. 5 吡羅昔康 9. 0 芬 布 芬 3. 5 酮 洛 芬 10. 3 阿斯匹林 4. 8 托 美 汀 11. 0 舒 林 酸 6. 0 阿扎丙宗 1

8、1. 7中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志2006,12(4),241243NSAIDs引起的胃部病變1. 胃部不適2. 有/無癥狀的胃潰瘍3. 重度胃腸道副反應(yīng) 穿孔 潰瘍 出血NSAIDs引起潰瘍的特點胃潰瘍腸道潰瘍多發(fā)性較大無痛性不少患者以潰瘍出血或穿孔為首發(fā)癥狀兩個熱點話題一、 低劑量阿斯匹林安全嗎？研究一1903例心血管病人，連續(xù)服用低劑量阿斯匹林(75325mg/d)，平均隨訪45個月；結(jié)果：41例(4.5%)因上消化道出血住院， 1.2例次/100例/年。研究二2研究阿斯匹林10mg、81mg及325mg/d的安全性；所有患者胃黏膜PG水平比基線降低40%；發(fā)現(xiàn)3例GU，其中1例為10mg組；81

9、mg及325mg組十二指腸黏膜PG也降低40%；并可見黏膜損傷。SERRANO P, ET AL. ALIMENT PHARMACOL THER 2002; 16:1945-53Cryer B, et al. Gastroenterol 1999;117:17-25 超低劑量的阿斯匹林也不安全！Mamdani M, et al. BMJ 2004;328:1415-6兩個熱點話題二、COX-2抑制劑問世，降低NSAIDs相關(guān)性不良事件了嗎?胃腸道副反應(yīng)相對數(shù)量減少，但絕對數(shù)卻上升 老年人NSAIDs的使用率由14%上升至19.8% NSAIDs引起的出血住院率由15.4/萬人上升至17/萬人選

10、擇性COX-2抑制劑的胃腸安全性也是相對的！NSAIDs的肝臟損害治療劑量下，約10%的患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常。據(jù)統(tǒng)計，在北歐國家NSAIDs所致的肝損害大約占全部藥物性肝臟損害的9 %。雙氯芬酸、保泰松發(fā)生率較高，大約為6%9%，且較嚴(yán)重。長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為12。新西蘭藥物監(jiān)測中心曾報告COX-2抑制劑致肝毒性17例 ;另有報告11例。NSAIDs肝臟損害的類型藥物本身毒性反應(yīng)少數(shù)幾種NSAIDs：阿斯匹林、對乙酰氨基酚和貝諾酯，為內(nèi)在肝臟毒性藥物。藥物成分本身對肝細胞可以造成直接和間接損害。發(fā)生率高、與劑量有關(guān)、潛伏期較短(數(shù)天

11、至數(shù)周)，而且臨床表現(xiàn)相似，其發(fā)生可以預(yù)測。特異體質(zhì)反應(yīng)多數(shù)NSAID 導(dǎo)致肝臟損害的機理為特異體質(zhì)反應(yīng)。損害由藥物引起的超敏反應(yīng)或個體對藥物的代謝異常所致。其發(fā)生率低、與劑量無關(guān)、潛伏期較長(數(shù)周至數(shù)月) 而且不固定，其發(fā)生不可預(yù)測。NSAID s肝損害的臨床特征絕大部分NSAIDs導(dǎo)致急性肝損害。以肝細胞變性壞死為主者，可出現(xiàn)食欲減退、疲勞、惡心和不適等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸，其致死率達10 %以上。過量對乙酰氨基酚（15 g /單次) 可引起大片肝壞死 導(dǎo)致肝昏迷、腹水、凝血機制障礙甚至死亡。NSAIDs導(dǎo)致肝損害的生化特征生化改變與急性病毒性肝炎相似：ALT 和AST 升高在3 倍以內(nèi)

12、，也可高達10 到100 倍以上；膽紅素水平也有不同程度的升高；血清堿性磷酸酶(AL P) 水平正?；蜉p度升高。 NSAID的心血管不良反應(yīng)高血壓充血性心力衰竭心肌梗死或卒中NSAIDs對血壓的影響NSAIDs的前列素抑制作用和抗利尿及收縮血管作用對血壓影響很大Johnson和Pope的薈萃分析顯示： 使用NSAIDs的患者平均血壓上升5mmHg；吲哚美辛和萘普生能分別使平均動脈壓上升3.59mmHg及 3.74mmHg；阿斯匹林可使收縮壓上升3.4mmHg 。NSAIDs與充血性心力衰竭NSAIDs并不增加新發(fā)慢性充血性心力衰竭，但與病情復(fù)發(fā)高度相關(guān)慢性充血性心力衰竭第一次發(fā)作后, 服用非甾

13、體抗炎藥的患者心力衰竭復(fù)發(fā)的危險增加10 倍危險因素包括日劑量偏大和使用長半衰期的藥物NSAIDs與心肌梗死和卒中小劑量阿斯匹林能預(yù)防和處理急性冠脈綜合征和卒中選擇性COX-2抑制劑和心肌梗死危險性增加相關(guān)萬絡(luò)的胃腸道安全性研究(vioxx gastrointestinal outcomes research,VIGOR）：發(fā)現(xiàn)羅非昔布組的心肌梗死發(fā)生率為0.4% ,而用萘普生作為對照組的心肌梗死發(fā)生率為0.1 %歷時3年的羅非昔布預(yù)防腺癌性息肉(APPROVe)研究：羅非昔布組患者18個月后發(fā)生心腦血管事件的危險為安慰劑組的兩倍。FDA發(fā)布NSAIDs安全性聲明（2005年4月）要求生產(chǎn)企業(yè)

14、修改說明書增加黑框警告：有增加心血管事件，及胃腸道事件的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險性；提醒使用時應(yīng)為最低有效劑量和短療程；生產(chǎn)非處方NSAID的企業(yè)也需闡明其潛在的心血管和胃腸事件的可能風(fēng)險，并提醒服用者遵照說明書上的用法、劑量和療程來使用；NSAIDs的腎毒性傳統(tǒng)NSAIDs腎毒性發(fā)生率為3%5%。 輕者停藥可恢復(fù)，少數(shù)患者可致死。NSAIDs所致腎毒性可見于腎功能正常者及高危人群腎損害類型：急性腎功能衰竭；腎病綜合征；腎乳頭壞死等美國的數(shù)據(jù)1/ 7的風(fēng)濕病患者接受NSAIDs治療；1/5的公民因為其他急性疼痛使用NSAIDs每年在間斷或長期使用NSAIDs的患者中，可能有50萬250萬發(fā)生腎病變Gr

15、iffin(美)報告1799例年齡 65歲的急性腎衰患者中，18.1%與使用NSAIDs有關(guān)。NSAIDs引起急性腎功能衰竭（1）最常見的是非無尿性腎衰竭多發(fā)生于用藥后幾天，也有始于首劑后幾小時的半衰期短的NSAIDs較半衰期長的發(fā)生快接受NSAIDs治療的患者中，發(fā)生率為0. 5 % 1.0%吲哚美辛引起急性腎衰竭風(fēng)險最高萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也有報道 NSAIDs引起急性腎功能衰竭（2）幾乎所有的NSAIDs都能引起急性腎衰急性腎功能受損是可逆的，但仍有20%病例出現(xiàn)永久性腎臟損害損害如未及時引起注意，會迅速惡化，需透析治療NSAIDs引起腎乳頭壞死NSAIDs的腎毒性中，腎乳

16、頭壞死最少見，但最嚴(yán)重急性患者見于原腎功能正常的脫水者服用超大劑量的NSAIDs慢性患者見于同時使用23種常規(guī)劑量的止痛藥，每日數(shù)次，長達520年者非那西丁曾因引起本病而被淘汰，非諾洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保泰松都有報道慢性疼痛治療所面臨的現(xiàn)狀治療人群的老齡化忽視患者教育醫(yī)生和患者對NSAIDs均有濫用趨勢1社區(qū)居民自我藥療發(fā)生率為11.7，不合理使用的發(fā)生率為47.4青少年及兒童自我藥療發(fā)生率11.2，不合理用藥的發(fā)生率為44.0使用最多的藥物為對乙酰氨基酚48.2，其次為阿司匹林29.9不了解NSAIDs的不良反應(yīng)“懼怕”曲馬多等中樞鎮(zhèn)痛藥1.社區(qū)居民非甾體抗炎藥自我藥療行為的調(diào)查徐艷艷

17、2008 碩士研究生論文 NSAIDs安全性評估歷程消化道安全性 綜合安全性心血管安全性胃腸道安全性肝臟、腎臟安全性其他使用NSAIDs藥物的高危因素部位不良反應(yīng)危險因素上消化道1高齡(65歲)；2長期應(yīng)用NSAIDs：3應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；4上消化道潰瘍、出血病史；5使用抗凝藥；6酗酒史。心、腦、腎1高齡(65歲)；2腦血管病史(有中風(fēng)史或目前有一過性腦缺血發(fā)作)；3心血管病史；4同時使用ACEI及利尿劑；5冠脈搭橋圍手術(shù)期禁用NSAIDs。中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會. 中華骨科雜志 2008;28(1):78-81NSAIDs胃腸道損傷危險因素(美國胃腸病學(xué)會共識意見)曾有胃腸道不良事件史(潰瘍、出

18、血)4-5倍年齡超過60歲5-6倍大劑量(超過常規(guī)劑量2倍)10倍同時使用糖皮質(zhì)激素4-5倍同時使用抗凝劑 10-15倍同時存在以上兩種因素，GI毒性明顯增加Am J Gastroenterol 1998;93:2037-46降低NSAIDs相關(guān)性潰瘍的措施選擇性COX-2抑制劑；NSAIDs+質(zhì)子泵抑制劑；NSAIDs+H2拮抗劑；NSAIDs+米索前列醇；歐洲風(fēng)濕病協(xié)會OA診治指南內(nèi)容2006年美國心臟學(xué)會（AHA)一項共識禁止已有心血管疾病或有心血管危險因素的患者使用： 傳統(tǒng)的NSAIDs、COX-2抑制劑推薦對上述患者的肌肉骨骼疼痛的新程序： 非藥物治療（理療、運動、減體重） 對乙酰氨

19、基酚、曲馬多為一線治療藥物 阿片類鎮(zhèn)痛藥的短期治療 傳統(tǒng)的NSAID COX-2抑制劑控制癥狀的最小劑量，最短療程2007年2月28日2009年美國老年病協(xié)會（AGS）指南嚴(yán)格限制NSAIDs治療老年患者由于NSAIDs的心血管風(fēng)險、消化道副反應(yīng)常超過治療獲益禁用NSAIDs治療年齡75歲老年患者的慢性疼痛建議所有中、重度疼痛或疼痛導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降的老年患者，均應(yīng)考慮使用曲馬多治療基于曲馬多的作用特點、長期使用的安全性等可聯(lián)合或單獨使用The new guidelines in the August issue of the Journal of the American Geriatri

20、cs Society.AGS關(guān)于老年患者對乙酰氨基酚的使用建議對乙酰氨基酚可用于持續(xù)疼痛的初始及持續(xù)治療，特別是骨骼肌肉痛，因為其療效和安全性已經(jīng)得到證實 (高質(zhì)量證據(jù)，強推薦) 絕對禁忌癥：肝臟衰竭 (高質(zhì)量證據(jù)，強推薦) 相對禁忌癥和注意：肝功能不全，慢性酗酒/酒精依賴 (中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦) 最大推薦日劑量為不超過4g/日，且該劑量包括“隱藏來源” 的藥物如復(fù)合制劑中的藥物成分 (中度質(zhì)量證據(jù)，強推薦)AGS Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Available at /education/final_recommendations.pdf. Accessed on 1/30/10.AGS關(guān)于NSAIDs和COX-2類藥物應(yīng)用建議所有服用非選擇性NSAIDs和COX-2選擇性抑制劑應(yīng)該接受常規(guī)評估，包括消化道毒性和腎毒性，高血壓，心衰以及其他藥物-藥物間及藥物-疾病間的相互作用絕對