性激素與精神分裂癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

1、性激素與精神分裂癥的相關(guān)性研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】性激素；精神分裂癥；相關(guān)研究【關(guān)鍵詞】性激素；精神分裂癥；相關(guān)研究精神分裂癥是一種常見的病因尚未完全說明的精神疾玻隨著對其病因、發(fā)病機(jī)理、治療和預(yù)后探究的不斷深化，神經(jīng)內(nèi)分泌與精神分裂癥的關(guān)系逐漸成為人們關(guān)注的焦點。現(xiàn)將其有關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。1流行病學(xué)研究流行病學(xué)的研究資料說明，精神分裂癥無論在發(fā)病年齡、病程、疾病的臨床表現(xiàn)或是在對抗精神病藥物的反響及預(yù)前方面均存在著明顯的性別差異。1.1性激素與發(fā)病年齡現(xiàn)有研究資料比擬一致的觀點認(rèn)為，青春期后女性精神分裂癥患者發(fā)病年齡大于男性。Hafner等1的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與女性患者相比，男性精神分裂癥的發(fā)病年齡提

2、早了3a4a。此現(xiàn)象的可能原因是：1大腦解剖的性別差異；2男性在出生時產(chǎn)傷的發(fā)生率稍高于女性；3雌激素和雄性激素等性激素差異的影響；4女性結(jié)婚年齡早于男性，可能起到一定的緩沖作用；5男性接觸酒精及其他有害物質(zhì)的時機(jī)較女性多。不同性別間不僅發(fā)病年齡存在性別差異，而且患病年齡段也表現(xiàn)有性別的差異。青春期以前兩性的發(fā)病率無明顯差異；青春期后女性精神分裂癥患者首次發(fā)病年齡遲于男性，到了女性絕經(jīng)期精神分裂癥的發(fā)病率呈現(xiàn)出新的特點。與男性相比，女性患者在絕經(jīng)期正是機(jī)體內(nèi)雌激素快速下降的年齡段，內(nèi)分泌系統(tǒng)處于比擬紊亂的狀態(tài)2，此時處于另一發(fā)病頂峰期。1.2性激素與臨床表現(xiàn)流行病學(xué)研究資料顯示，女性患者發(fā)病初

3、期病癥較輕，且多以陽性病癥為主，如幻覺、妄想、思維紊亂等；男性患者那么精神病性病癥多以陰性病癥為主，如情感冷淡、意志減退等。女性患者在懷孕期間的精神病癥明顯減輕，但產(chǎn)后病情顯著加重，提示精神病癥與體內(nèi)激素程度的變化存在某種關(guān)聯(lián)3。1.3性激素與療效臨床流行病學(xué)資料說明，男性患者對抗精神病藥物治療反響較差，需要較高劑量，并且藥物治療的不良反響較多如錐體外系病癥，疾病預(yù)后較差。女性患者那么相對略優(yōu)于男性患者。絕經(jīng)期后的女性患者那么不存在這種性別差異4?；谏鲜霈F(xiàn)象，有人提出了“雌激素保護(hù)學(xué)說。他們認(rèn)為男女兩性在精神分裂癥的發(fā)病年齡、疾病表現(xiàn)及治療和預(yù)后的差異皆歸因于性激素程度的不同1，2。但是不同

4、的觀點認(rèn)為精神分裂癥的性別差異有著其他的因素5，如女性患者發(fā)病年齡略遲于男性，那么其病前社會功能形成良好，諸如學(xué)習(xí)、職業(yè)和家庭相對得到了較充分的開展，而且女性患者的治療依從性略優(yōu)于男性，藥物濫用的比例顯著低于男性，因此精神分裂癥表現(xiàn)出性別的差異。2發(fā)病機(jī)制研究精神分裂癥的動物模型至今尚未能令人信服的建立起來。目前精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制研究主要涉及到不同神經(jīng)遞質(zhì)的異常。因此利用動物開展性激素對神經(jīng)遞質(zhì)影響的觀察，就成為一個間接的提醒激素與精神分裂癥關(guān)系的探究手段。2.1性激素與5羥色胺1A5HT1A受體精神分裂癥患者存在多種神經(jīng)遞質(zhì)的異常變化。尸檢顯示，精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)的5HT1A受體密度

5、減低，另外非典型抗精神病藥物氯氮平對5HT1A受體有較高的親和力，顯示出較低的錐體外系病癥，說明5HT1A受體與精神分裂癥有親密的相關(guān)性6。BirznieeV等7研究說明，雌激素減少5HT1A受體基因在大腦背側(cè)縫隙核、海馬、杏仁體的表達(dá)，孕激素對5HT1A受體基因在縫隙核的表達(dá)與雌激素有協(xié)同作用，但可以增加5HT1A受體在海馬的表達(dá)。2.2性激素與5HT2A受體SunerBE等8進(jìn)展的動物實驗提醒，雄性激素及雌激素可以增加雄性小鼠腦區(qū)5HT2A受體RNA和結(jié)合位點的密度。雄性小鼠去勢后雄性激素或雌激素可顯著增加背側(cè)縫隙核5HT2A受體RNA量，進(jìn)步額葉、扣帶回、嗅皮質(zhì)和伏隔核5HT2A受體結(jié)合

6、位點，而5a二氫異雄酮那么無此作用，因為其不能被轉(zhuǎn)變成雌激素。說明雄激素是通過芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素后而發(fā)揮作用，這也解釋了只有雌激素才能增加尾狀核殼部5HT2A受體的結(jié)合位點，原因是此區(qū)缺少轉(zhuǎn)化為雌激素必需的芳香化酶。2.3性激素與多巴胺DA受體精神分裂癥的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)異常學(xué)說曾經(jīng)引起很大的反響，得到廣泛的、比擬一致的認(rèn)可。目前分子生物學(xué)的開展已經(jīng)將多巴胺受體分為D1受體家族和D2受體家族，D1受體家族包括D1受體和D5受體。LeeD等9在進(jìn)展小鼠實驗研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素增加D5受體在中樞神經(jīng)元中的表達(dá)，孕激素也顯示出一樣的作用。然而孕激素是通過雌激素的間接介導(dǎo)作用而發(fā)揮作用，二者起到協(xié)同的作

7、用。一些動物研究顯示10，雌激素可增加D2受體的密度，降低多巴胺受體的敏感性，進(jìn)而起到拮抗多巴胺的作用，顯示出一定的抗精神病效果。2.4性激素與GABA受體GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，近年來的研究說明，精神分裂癥患者存在著該遞質(zhì)的功能異常。有證據(jù)說明11，類固醇衍生物包括孕激素、雌激素可以改變對GABA的生理反響，通過與GABA受體的直接結(jié)合而起作用。這樣就使得性激素與精神分裂癥的發(fā)病通過GABA系統(tǒng)而聯(lián)絡(luò)起來。2.5性激素與驚跳反射弱刺激抑制(PPI)PPI是認(rèn)知心理學(xué)信息加工學(xué)說一個常用的研究術(shù)語，是衡量感覺閾控功能的常用指標(biāo)。大量的研究說明精神分裂癥患者存在PPI

8、的異常，而此現(xiàn)象是通過與5HT1A受體的結(jié)合而起作用。AndreaGgs等12研究顯示，不管是大劑量或小劑量的雌激素與孕激素結(jié)合應(yīng)用均可防止PPI的別離，但是兩者小劑量的分別應(yīng)用那么無此作用，大劑量的雌激素單獨應(yīng)用也可顯示出這種抑制作用。其作用機(jī)制為雌激素誘導(dǎo)孕激素受體在背側(cè)縫隙核的表達(dá)，兩者共同抑制5HT1A受體的表達(dá)，影響PPI的活動，改善精神分裂癥的病癥。3臨床研究精神分裂癥與性激素是否存在某種關(guān)聯(lián)，臨床上不同的學(xué)者進(jìn)展了大量的探究性研究。實驗的方法不同，研究的側(cè)重點各異，得出的結(jié)論也大相徑庭。3.1精神分裂癥患者性激素程度的變異人體性激素的程度在不同性別之間存在很大的差異，并且絕經(jīng)前女

9、性性激素隨著月經(jīng)周期的變化而波動。3.1.1男性患者與正常人性激素程度的比擬Taherianfard等13進(jìn)展的一項包括49例男性精神分裂癥患者對照研究顯示，首發(fā)精神分裂癥患者孕激素、雌激素程度明顯低于正常對照組，雄激素程度也低于正常對照組，但經(jīng)過抗精神病藥物治療后患者組的雌激素、孕激素仍顯著低于正常對照組，雄性激素兩組無明顯差異，提示較低的雌激素程度可能是精神分裂癥的屬性標(biāo)志，而雄激素程度的降低可能是精神分裂癥的狀態(tài)標(biāo)志。AkhndzadehS等14在一項設(shè)有對照組的橫斷面研究中也發(fā)現(xiàn)男性精神分裂癥患者的雄性激素和游離雄性激素顯著低于正常對照組，陰性病癥明顯的催乳素程度顯著高于對照組，不典型

10、陰性病癥組那么無此現(xiàn)象。3.1.2女性患者與正常對照組性激素程度比擬不同的實驗均說明女性精神分裂癥患者體內(nèi)雌激素的程度均低于正常人的平均程度15。研究發(fā)現(xiàn)，在月經(jīng)周期的不同時期，雌激素程度均低于正常對照組，應(yīng)用典型或非典型抗精神病藥物治療后，患者的雌激素程度仍低于正常范圍。提示精神分裂癥患者的雌激素明顯低于正常人，可能存在低雌激素血癥16。3.1.3女性患者月經(jīng)周期精神病癥的變化隨著女性月經(jīng)周期的變化，體內(nèi)性激素如雌激素、孕激素及雄性激素也處于不斷的變動之中。精神分裂癥患者的病癥與性激素的波動存在一定的相關(guān)性。SHyunhi等17對30例月經(jīng)規(guī)律的女性精神分裂癥患者的研究說明，24例簡明精神病

11、量表BPRS總分在月經(jīng)前期最高，而在月經(jīng)后期那么最低。BPRS量表中的焦慮/抑郁、退縮/遲滯工程分值在整個月經(jīng)周期的三個時相存在著顯著性的統(tǒng)計學(xué)差異。但精神病性病癥那么無此差異。平均的血清雌激素程度從月經(jīng)前期到月經(jīng)后期顯示出一個不斷升高的趨勢。然而BPRS的分值變化與雌激素程度的變化缺乏顯著的相關(guān)性。此項研究提示女性精神分裂癥患者經(jīng)前精神病癥的惡化可能不是疾病病癥的加劇，而可能是經(jīng)前期情緒、行為或軀體異常病癥的伴發(fā)現(xiàn)象。3.2抗精神病藥物與性激素程度的相關(guān)性目前的抗精神病藥物大都是通過遞質(zhì)阻斷機(jī)制而發(fā)揮作用，幾乎不可防止地對丘腦垂體性腺軸產(chǎn)生影響，比擬一致的觀點是抗精神病藥物治療或多或少會引起

12、催乳素程度的升高，至于對其他性激素的影響那么結(jié)果不一。不同的抗精神病藥物對性激素程度的影響有著明顯的差異。自從典型的抗精神病藥物應(yīng)用于臨床以來，藥物治療引起的高催乳素血癥就成為精神醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點。非典型抗精神病藥物氯氮平的問世創(chuàng)始了抗精神病藥物治療幾乎不影響催乳素程度的先河。KapurS等18進(jìn)展的一項關(guān)于男性精神分裂癥患者的研究顯示，氯氮平單獨應(yīng)用很少引起催乳素程度升高，當(dāng)聯(lián)用氟哌啶醇時，多巴胺D2受體的結(jié)合率明顯升高，從而引起催乳素程度顯著升高，說明催乳素與D2受體親密相關(guān)。提示臨床上可利用測定患者體內(nèi)催乳素的程度來評估藥物的抗精神病效果。KinnBJ等19在一項開放性、前瞻性的應(yīng)用奧氮

13、平替代典型抗精神病藥物或利培酮的實驗中發(fā)現(xiàn)，換用奧氮平后，不管男女兩性催乳素程度都顯著的降低。男性患者換用奧氮平后游離睪酮顯著減少，但總睪酮無明顯變化。女性患者的月經(jīng)周期顯著改善，月經(jīng)稀少及溢乳現(xiàn)象得到解決，兩性性功能障礙明顯改善?？咕癫∷幬飳Σ煌约に氐挠绊懖煌?。arkians等20在對16名男性精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，原來服用氟哌啶醇的患者在換用利培酮后催乳素程度顯著增加，雄性激素、LH、FSH根本無改變。3.3精神病癥與性激素程度的相關(guān)性研究資料顯示17，性腺類固醇激素與精神分裂癥患者的精神病癥存在一定的相關(guān)性。有較多證據(jù)支持的雌激素“保護(hù)學(xué)說認(rèn)為，精神病理病癥隨著雌激素的升高而改善

14、，伴隨著雌激素的下降而病癥出現(xiàn)惡化。3.3.1性激素與認(rèn)知功能精神分裂癥患者存在明顯的認(rèn)知功能損害，而性激素與認(rèn)知功能顯示出某種相關(guān)性。HffAL等21對22例女性精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，平均雌激素程度與患者的認(rèn)知功能存在顯著的正相關(guān)，尤其是總體認(rèn)知功能、言語和空間陳述性記憶以及知覺運動速度等方面特別明顯；與精神病性病癥的相關(guān)性不甚明顯。較高雌激素程度的女性精神分裂癥患者顯示出較好的認(rèn)知才能。3.3.2性激素與陰性病癥ShirayaaY等15進(jìn)展的一項包括28例男性精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，雄性激素與陰性病癥顯著相關(guān)，孕激素那么關(guān)聯(lián)不明顯。陰性病癥明顯的患者組雄激素程度顯著與正常對照組不同，

15、而輕度陰性病癥患者與正常人的雄激素程度無明顯差異。GyalR等22進(jìn)展的臨床對照研究也顯示，雄激素程度與精神分裂癥的陰性病癥存在顯著的負(fù)相關(guān)。3.3.3性激素與陽性病癥臨床上雌激素和雄性激素與精神分裂癥陽性病癥的關(guān)系少見報道。HughJnes等23在一個短篇報道中顯示，酚氟拉明誘發(fā)的催乳素變化值與陽性病癥量表中的幻覺、妄想分量表和陽性病癥量表總分呈顯著正相關(guān)，而與陰性病癥量表無顯著相關(guān)。3.4性激素治療與精神分裂癥療效的相關(guān)性因為雌激素用于精神分裂癥的治療作用還未得到公認(rèn)，臨床上應(yīng)用雌激素治療精神分裂癥的報道較少。AkhndzadehS等24對32例處于生育期的女性精神分裂癥患者的雙盲、撫慰劑

16、對照研究中，實驗組聯(lián)用雌二醇0.05gd-1和氟哌啶醇，對照組單用氟哌啶醇加撫慰劑，治療8末，兩組的陽性、陰性和一般精神病理性病癥均有顯著的改善，但實驗組在陽性、一般精神病理性病癥及PANSS量表總分方面明顯優(yōu)于對照組。此研究顯示，雌激素在治療慢性生育期女性精神分裂癥患者的過程中可能是一有效的結(jié)合治療手段。另外有研究說明25，大劑量雌激素補(bǔ)充治療，在改善精神分裂癥病癥方面優(yōu)于撫慰劑及低劑量組。StrusRD等26進(jìn)展的雙盲、撫慰劑對照實驗中，將30例有明顯陰性病癥的精神分裂癥患者隨機(jī)分為雄性激素補(bǔ)充治療組和撫慰劑組，兩組承受一樣劑量的抗精神病藥物治療。治療6末顯示，雄性激素組在陰性病癥、焦慮、

17、抑郁病癥方面改善顯著，陽性病癥兩組無顯著差異。說明雄性激素可能進(jìn)步抗精神病藥物治療陰性病癥、抑郁、焦慮病癥的作用。然而，頗有爭議的結(jié)論也時有出現(xiàn)。KulkarniJ等27進(jìn)展的雌激素臨床對照研究顯示，聯(lián)用雌二醇患者組與單用抗精神病藥組相比，精神病癥的改善較快速，但這種改變并沒有一直持續(xù)到整個治療過程中，兩組患者在治療8末均到達(dá)了一樣的治療程度。提示雌激素可能有提升抗精神病藥物反響的催化作用。LuzaR等28在一項雙盲、撫慰劑對照實驗發(fā)現(xiàn)，雖然結(jié)合應(yīng)用雌激素組的患者顯示出更好的改善趨勢，兩組最終表現(xiàn)為相似的臨床效果，不良反響和抗膽堿能藥物的應(yīng)用也根本一樣。綜上所述，性激素與精神分裂癥的關(guān)系錯綜復(fù)

18、雜，不是一個簡單的因果關(guān)系的問題，就連最引人矚目的雌激素“保護(hù)學(xué)說也招來眾多疑問。最近huaL等29進(jìn)展的hrane協(xié)作分析得出的結(jié)論為：在進(jìn)展精神分裂癥的治療過程中，配合或者不配合孕激素、結(jié)合應(yīng)用雌激素沒有顯示出令人信服的優(yōu)于撫慰劑的優(yōu)點。因此精神分裂癥與性激素的關(guān)系值得進(jìn)一步的深化討論。參考文獻(xiàn)1HafnerH,RieherRsslerA,AnDerHEiden,etal.GeneratingandtestingaausalexplanatinfthegenderdiffereneinageatfirstnsetfshizphreniaJ.Psyhled，1993，23：9252astal

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