Ⅳ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)課件

1、期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)吳楠 中國藥科大學(xué)期臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的分期：第一期： 臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第二期： 療效的初步臨床研究第三期： 進(jìn)一步的療效評價(jià)第四期：上市后的監(jiān)測 考察常規(guī)臨床應(yīng)用中對廣泛人群的安全性和療效 解決藥品注冊前因樣本量小和時(shí)間所限未能考察的問題藥物長期效果和毒性、藥物次要作用、具體的給藥方案、藥物相互作用、聯(lián)合用藥或輔助治療的影響等 期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì) 相關(guān)法規(guī) 案例及設(shè)計(jì)要點(diǎn) “注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗(yàn) 謝 謝 ！一、國內(nèi)法規(guī)對期臨床試驗(yàn)的要求1、藥品注冊管理辦法 申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)（監(jiān)測期）IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用

2、條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。 藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)符合： 臨床試驗(yàn)?zāi)康?相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求 規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù) 一、國內(nèi)法規(guī)對期臨床試驗(yàn)的要求2、藥品注冊管理辦法附件2：化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求屬注冊分類1和2的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn) I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例 一、國內(nèi)法規(guī)對期臨床試驗(yàn)的要求3、GCP藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定試驗(yàn)前：進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)必須有充分的科學(xué)依據(jù) 實(shí)驗(yàn)中：研究者、申辦者、監(jiān)查員的職責(zé)，記錄與報(bào)告，數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析，試

3、驗(yàn)用藥品的管理試驗(yàn)后：分析總結(jié)和報(bào)告，資料的保存一、國內(nèi)法規(guī)對期臨床試驗(yàn)的要求4、其他指導(dǎo)原則：-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價(jià)原則 關(guān)于復(fù)方抗生素研發(fā)及評價(jià)的幾點(diǎn)考慮 (1)符合組方中抗生素單藥的適應(yīng)癥范圍； (2)使用組方中的抗生素單藥治療72小時(shí)無效； (3)入選病例均須進(jìn)行微生物學(xué)檢查，經(jīng)檢查證明為對該抗生素單藥耐藥且對本復(fù)方敏感的細(xì)菌所造成感染的病例二、國外法規(guī)對期臨床試驗(yàn)的要求1、ICH的GCP以美國、日本和歐盟為首的17個(gè)國家中國現(xiàn)行GCP是在1997版ICH-GCP的基礎(chǔ)上起草頒布 內(nèi)容：機(jī)構(gòu)評審委員會(huì)/獨(dú)立的倫理委員會(huì)、研究者、申辦者、臨床試驗(yàn)方案和方案的修改、研究者手

4、冊、臨床試驗(yàn)必需文件二、國外法規(guī)對期臨床試驗(yàn)的要求1、ICH的GCP細(xì)節(jié)上有所不同： eg. 對申辦者的要求： 質(zhì)量保證和質(zhì)量控制：書面 試驗(yàn)管理、數(shù)據(jù)處理與記錄保存：獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì) eg. 對監(jiān)察員的要求： 詳細(xì)列出了20多條，包括核實(shí)源文件和其他試驗(yàn)記錄、確定研究者是否保持有基本文件系統(tǒng)性： 其他指導(dǎo)原則的補(bǔ)充臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)二、國外法規(guī)對期臨床試驗(yàn)的要求2、美國FDA的相關(guān)法規(guī)上市前：嚴(yán)格的審批制度憑確鑿的安全性和療效的相關(guān)證據(jù)來批準(zhǔn)新產(chǎn)品注冊申請 上市后： 科學(xué)的召回制度 FDA與企業(yè)之間的緊密合作 得力的不良反應(yīng)監(jiān)

5、測二、國外法規(guī)對期臨床試驗(yàn)的要求3、FDA與SFDA的比較同：我國在食品藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)的建立與制度建設(shè)上的許多方面確實(shí)借鑒了FDA的經(jīng)驗(yàn)，所以GCP同多異少 異： FDA成立100多年,SFDA成立10年 我國注重事前監(jiān)督，美國更加注重事后監(jiān)督 我國的欠缺主要在制度層面 試驗(yàn)的要點(diǎn)實(shí)驗(yàn)方案的基本框架：試驗(yàn)?zāi)康碾S機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目療效評定標(biāo)準(zhǔn)不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方

6、式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 案例及常見問題時(shí)間藥品公司不良反應(yīng)04年9月止痛藥萬絡(luò)默克可能引發(fā)心臟病COX-2抑制劑Bextra輝瑞可能增加患中風(fēng)和心臟病的幾率 06年2月抗凝藥Exanta阿斯利康導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損傷06年5月加替沙星美國百時(shí)美施貴寶導(dǎo)致血糖紊亂07年1月甲磺酸培高利特制劑增加心臟瓣膜損害07年8月消炎止痛藥Prexige諾華導(dǎo)致肝臟受損07年8月含鹽酸氯丁替諾的中樞鎮(zhèn)咳藥勃林格殷格翰公司使心臟Q-T間期延長，并可能導(dǎo)致心律失常 N=2500*84% 服用萬絡(luò)藥物組 不含有效成分其他藥片組 近年來在上市后監(jiān)測中由于不良反應(yīng)撤市的藥物（舉例）：案例及常見問題加替沙星治療細(xì)菌性感

7、染的多中心期臨床試驗(yàn)病例數(shù)：試驗(yàn)共入選病例1477 例試驗(yàn)結(jié)果：加替沙星治療社區(qū)獲得性呼吸道感染和尿路感染臨床療效滿意、耐受性良好,但對藥物相關(guān)糖代謝紊亂應(yīng)予重視。藥物相關(guān)血糖升高發(fā)生率為3.2%試驗(yàn)的要點(diǎn)一、目的：2期和3期：將試驗(yàn)藥物用于特定病人，評價(jià)產(chǎn)品的安全性與有效性。 4期：在廣泛人群中（包括在2期3期中沒有包括的特殊人群患者），進(jìn)一步地評價(jià)藥品的安全性與有效性，包括發(fā)現(xiàn)少見的不良反應(yīng)、對用藥劑量的調(diào)整等。試驗(yàn)的要點(diǎn)二、試驗(yàn)的設(shè)計(jì)2期和3期：隨機(jī)、對照、雙盲4期：大樣本、多中心、非隨機(jī)、開放性試驗(yàn)的要點(diǎn)三、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)2期和3期：入選和排除標(biāo)準(zhǔn)比較嚴(yán)格，以保證試驗(yàn)可行性和符合倫理要

8、求。4期：合理的放寬標(biāo)準(zhǔn)，把特殊人群也納入考察范圍 eg.試驗(yàn)期間合并使用其他藥物； 兒童及老年患者；試驗(yàn)的要點(diǎn)三、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)要求：盡量放寬標(biāo)準(zhǔn)只要不能確定治療是否對患者有利可以參照期和期臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)有的試驗(yàn)入選和排除的標(biāo)準(zhǔn)仍然很復(fù)雜 根據(jù)實(shí)際需要來綜合考慮試驗(yàn)的要點(diǎn)四、安全性評價(jià)指標(biāo)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能檢測廣泛人群（1、擴(kuò)大病例數(shù)；2、擴(kuò)大人群范圍：老年人、兒童、肝腎功能不全的病人）資料來源：a、文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)； b、動(dòng)物試驗(yàn)、2期及3期臨床試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)； c、參考同類藥物的不良反應(yīng)。 設(shè)計(jì)重點(diǎn)觀察指標(biāo)，與臨床醫(yī)生討論試驗(yàn)的要點(diǎn)五、療效評價(jià)指標(biāo)針對臨床適應(yīng)癥 eg.

9、高血壓：下降幅度評價(jià)、24h平均血壓、 24h平均脈壓、谷峰比 eg. 腫瘤：癥狀和體征的變化、腫瘤大小、免疫學(xué)指標(biāo)、生物化學(xué)指標(biāo)、分子生物學(xué)指標(biāo)、組織學(xué)指標(biāo)等 試驗(yàn)的要點(diǎn)六、病例數(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例 既充分考慮滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，又要滿足國家規(guī)定?！白⑸溆妙^孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗(yàn)1目的 主要目的：評價(jià)“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1）”在廣泛使用條件下治療急性細(xì)菌性感染使用的安全性。次要目的：進(jìn)一步評價(jià)“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1）”在廣泛使用條件下治療急性細(xì)菌性感染使用的有效性并為不同人群給藥方案的調(diào)整提

10、供依據(jù)?！白⑸溆妙^孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗(yàn)2. 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用前瞻性、非隨機(jī)、非對照、開放、多中心試驗(yàn)方法“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗(yàn)3. 病例數(shù)和統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集病例數(shù)： 2000例統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集 FAS集-所有隨機(jī)化入組的患者集合 PPS集-無重要偏離方案 SS集-安全性分析集 細(xì)菌學(xué)FAS集-FAS集中有細(xì)菌學(xué)證據(jù)證明者 細(xì)菌學(xué)PPS集-PP集中有細(xì)菌學(xué)證據(jù)證明者 子集： 年齡65歲的老年組 年齡12-18歲的青少年組 肝腎功能不足病例患者入選標(biāo)準(zhǔn)放寬：不再要求“細(xì)菌培養(yǎng)陽性率” 80%獲得更多安全性數(shù)據(jù)“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗(yàn)4. 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)

11、 受試者癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查符合中、重度細(xì)菌性感染，需進(jìn)行全身抗菌藥物治療者；年齡在12-65周歲，性別不限，青少年體重35kg； 受試者已簽署知情同意書；在細(xì)菌培養(yǎng)陽性的病例中需對頭孢噻肟鈉耐藥而對頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉敏感。臨床診斷年齡性別知情同意指導(dǎo)原則“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗(yàn)4. 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女以及不愿在試驗(yàn)期間采取有效措施預(yù)防妊娠的生育期婦女。對本研究試驗(yàn)藥成分頭孢噻肟和/或舒巴坦鈉，或其它頭孢菌素、內(nèi)酰胺酶抑制劑類藥物及青霉素過敏者，有食物過敏史或高度過敏體質(zhì)者。 心功能不全者，晚期腫瘤患者或血液疾病患者。妊娠和哺乳過敏反應(yīng)特殊人群“注射用頭

12、孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗(yàn)5. 療效評價(jià)指標(biāo) 臨床療效判斷癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室 及病原菌檢查 細(xì)菌學(xué)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗(yàn)臨床療效判斷： 呼吸道感染病情嚴(yán)重程度評定標(biāo)準(zhǔn) （咳嗽、 咽痛、痰液形狀等） 泌尿系統(tǒng)感染病情嚴(yán)重程度評定標(biāo)準(zhǔn) （精神狀態(tài)、尿頻、尿鏡檢等） 其他適應(yīng)癥細(xì)菌學(xué)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)： 各種致病菌感染的有效率和細(xì)菌清除率、紙片敏感試驗(yàn)結(jié)果分析、臨床分離致病菌MIC結(jié)果分析“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的期臨床試驗(yàn)6安全性評價(jià)指標(biāo)頭孢噻肟出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有：過敏凝血功能下降，溶血，血尿偽膜性腸道炎 腎毒性（較低）呼吸系統(tǒng)：哮喘，呼吸困難 神經(jīng)系統(tǒng)（少見）：癲癇發(fā)作等心肌缺血（少見） 飲酒有醉酒樣癥狀 叮