藥理學(xué)教學(xué)課件：第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué)

1、第 三章 藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics教學(xué)目標(biāo)掌握：基本概念和量-效關(guān)系曲線熟悉：藥物作用的兩重性了解：受體類型及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑3 第 一 節(jié) 藥物的基本作用 Basic Effects of Drugs 第三章 4 一、藥物作用和藥理效應(yīng) (Drug action & Pharmacological effect)藥物作用: 對機(jī)體的初始作用 藥理效應(yīng)：機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn) 興奮 (Excitation)：功能增強(qiáng) 抑制 (Inhibition)：功能降低血管收縮 心率加快 血壓升高 NE-R藥物作用藥理效應(yīng)(動因）(結(jié)果）6 阿托品 M Glands Eye Smooth m

2、uscle Heart Blood vessel CNS特異性和選擇性 (Specificity and Selectivity) 7 藥物作用 副反應(yīng) 毒性反應(yīng) 后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)對因治療 對癥治療 補(bǔ)充(替代)治療治療作用 不良反應(yīng) 對機(jī)體不利、不符用藥目的二、藥物作用的二重性 不良反應(yīng) 藥物不良反應(yīng)（adverse reaction）： 凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)。藥源性疾病（drug induced disease）： 藥物引起的少數(shù)較嚴(yán)重的較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。1. 副反應(yīng)（side reaction）在治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的作用特點(diǎn)：

3、選擇性低，固有作用，可預(yù)料 難以避免，隨用藥目的而改變10 口干唾液分泌 擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率 解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品 (Atropine) 2.毒性反應(yīng)（toxic reaction） 用量大，可預(yù)知，應(yīng)避免急性毒性 CVS、CNS、R 慢性毒性 肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌 三致：致癌、致畸、致突變3.后遺效應(yīng)（residual effect） 血藥濃度在MEC以下，殘存藥理效應(yīng)4.停藥反應(yīng)（withdrawal reaction） 突然停藥，原有疾病(癥狀）加劇 5. 變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction） 特點(diǎn)： 致敏物：藥物 、代謝產(chǎn)物、雜質(zhì) 過敏反

4、應(yīng) 高敏體質(zhì)與劑量無關(guān)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)藥理性拮抗藥無效藥物不同，反應(yīng)相同6. 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy reaction)葡糖-6-磷酸脫氫酶 磺胺 溶血 特點(diǎn)： 與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效15 藥物即毒物，利弊并存必須權(quán)衡，正確應(yīng)用 練習(xí)題 阿托品治療膽絞痛，病人伴有口干、心悸等反應(yīng)，稱為（） A.興奮作用 B.后遺效應(yīng) C.副作用 D.毒性反應(yīng) E.繼發(fā)反應(yīng)C1.應(yīng)用巴比妥類催眠藥后，導(dǎo)致次晨乏力、困倦現(xiàn)象（ ）2.先天性血漿膽堿酯酶缺乏可導(dǎo)致（ ）3.過敏體質(zhì)的患者注射青霉素可能引起（ ），故用藥前必須進(jìn)行嚴(yán)格的皮試。 A 后遺效應(yīng) B 變態(tài)反應(yīng) C

5、特異質(zhì)反應(yīng) D 副作用 ACB18 第 二 節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 Dose-effect Relationship第三章 量-效關(guān)系（dose-effect relationship） 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例 以藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)、藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖則得量-效曲線 （Dose response curve） 效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，研究對象為單一個體 藥理效應(yīng)表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，研究對象為一個群體量反應(yīng)（graded response）：質(zhì)反應(yīng)（quantal response）：特定位點(diǎn)：1.最小有效量（閾劑量或最低有效濃度、閾濃度） 2.最大效應(yīng)（Emax），效能（

6、efficacy） 3.半最大效應(yīng)濃度（EC50）4.效價強(qiáng)度（potency，效價）量反應(yīng)的量效曲線2001501005000.10.31310301003001000每日尿排鈉量（mmol）環(huán)戊噻嗪 呋噻米 氫氯噻嗪氯噻嗪各種利尿藥的效價強(qiáng)度及效能比較劑量（mg）反應(yīng)率（）204060801005070100200藥物濃度質(zhì)反應(yīng)的量效曲線半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）引起50%實(shí)驗(yàn)動物死亡的劑量半數(shù)有效量（50 effective dose，ED50）引起50%實(shí)驗(yàn)動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量治療指數(shù)（therapeutic index, TI）半數(shù)致死量與半數(shù)

7、有效量的比值， 即LD50ED50評價藥物安全性的重要指標(biāo)越大越安全效應(yīng) 死亡 安全范圍：LD1 / ED99LD5ED95可靠安全系數(shù)：2354876有效（治療）毒性99501反應(yīng)ED50LD50100200400mg/kg（對數(shù)尺度）概率單位ABBA 藥物A和藥物B的效應(yīng)和毒性的量效曲線二藥ED50、LD50相等，但毒性B藥大于A藥28 第 三 節(jié) 藥物作用機(jī)制 Mechanisms of Drug Action第三章 29 改變理化條件 補(bǔ)充或干擾細(xì)胞物質(zhì)代謝 影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、遞質(zhì)釋放、激素分泌 改變酶的活性 影響細(xì)胞膜離子通透 影響核酸代謝 影響免疫功能 作用于受體藥物通過下列方式發(fā)

8、揮作用（因藥物而異）End of 1st session 30 藥物與受體 Interaction of Drug and Receptor 第三章 二、受體的概念和特性 1.受體(receptor)： 內(nèi)源性配體信號放大系統(tǒng) 生物效應(yīng)受體 藥物功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi) 可識別微量化學(xué)物質(zhì) 敏感性 特異性 飽和性 可逆性 多樣性32 三、受體與藥物的相互作用 占領(lǐng)學(xué)說 D+R DR E 根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說，藥物和受體的相互作用遵從質(zhì)量作用定律，用公式表達(dá)：DR+DRE(1)KDDDRR達(dá)到平衡時，解離常數(shù)KD為：=(2)K1K2=受體與藥物反應(yīng)動力學(xué)(一)受體藥物反應(yīng)動力學(xué)基本公式設(shè)受體總數(shù)為R

9、T，則RT=R+DR，代入上式KD + DKDKD + D DRDDRRTD(RT -DR)整理得：=(3)DR=(4)DR=E, 則RT=EmaxRTDEEmax=(5) KD反映 L與R的親和力，令pD2=-logKD pD2值：產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時的激動劑的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)（EC50的負(fù)對數(shù)）。 pD2值的大小與親和力的高低呈正變關(guān)系。EEmaxDRRTKD + DD=當(dāng)D=0 時，E=0；當(dāng)DKD時， 趨近于100%，E=Emax當(dāng) =50%時，即EC50時，KD=D。DRRTDRRT內(nèi)在活性 0 1 EEmaxDRRT=藥物產(chǎn)生藥理效應(yīng)的能力親和力 藥物與受體結(jié)合的能力 KD、pD2

10、內(nèi)在活性 藥物產(chǎn)生藥理效應(yīng)的能力藥理效應(yīng)產(chǎn)生條件1 0abcpD2-logC三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內(nèi)在活性（Emax）不等50100E（%）A前提：親和力相等結(jié)論：同等濃度下，內(nèi)在活性大的藥物產(chǎn)生的藥理效應(yīng)強(qiáng)50pD2x-logCpD2ypD2z100E（%）XYZ三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內(nèi)在活性（Emax）相等前提：內(nèi)在活性相等結(jié)論：產(chǎn)生同等藥理效應(yīng)，親和力小的藥物需要的濃度大42 激動藥 拮抗藥 四、作用于受體的藥物分類 與受體親和力內(nèi)在活性作用結(jié)果激動受體產(chǎn)生作用拮抗激動藥效應(yīng) 0 1 = 0 強(qiáng) 強(qiáng)激動藥 部分激動藥（1 ） 拮抗藥（=0 ）完全激動藥（=1

11、）競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥 1. 與受體結(jié)合可逆 2. 使激動藥的量效曲線平行右移， 但最大效能不變。 3. 作用強(qiáng)度用拮抗參數(shù)（pA2）表示競爭性拮抗藥 特點(diǎn)45 Agonist alone Agonist + antagonistIncreased agonist + antagonist競爭性拮抗藥拮抗藥 激動藥對數(shù)濃度效應(yīng)激動藥的量效曲線10203040500激動藥競爭性拮抗藥+激動藥 1. 與受體結(jié)合不可逆。 2. 使激動藥的量效曲線右移， 最大效能降低。非競爭性拮抗藥 特點(diǎn)Agonist alone Agonist + antagonistIncreased agonist + antagonist非競爭性拮抗藥拮抗藥 激動藥激動藥 對數(shù)濃度 最大效應(yīng)（%） 競爭性拮抗藥 非競爭性拮抗藥 50 儲備受體 (Spare receptors ) 通常全部受體被占領(lǐng)才產(chǎn)生Emax 高活性藥物激活部分受體即產(chǎn)生Emax 剩余的未被激活受體稱儲備受體 51 Spare receptors (receptor reserve)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy七、受體的調(diào)節(jié)受體脫敏（receptor desensitivity）： 長期使用激動