重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)課件

1、重組人紐蘭格林II期臨床試驗(yàn)張 健北京阜外心血管病醫(yī)院上海澤生科技開發(fā)有限公司淚笑窖攙喳彭吞瀉琵俺撮倫珠厄贍乓唱建傾撥綁食律韶惦酗掐弟茍癡靜褂重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第1頁，共36頁。專家組成員心臟病研究領(lǐng)域Barry H. Greenberg 教授 美國心衰協(xié)會主席（20062008） 美國加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)教授重組人紐蘭格林美國臨床試驗(yàn)指導(dǎo)委員會主席Peter S. Macdonald 教授 澳大利亞新南威爾士大學(xué)教授悉尼St. Vincents醫(yī)院心肺移植中心主任重組人紐蘭格林澳大利亞臨床期試驗(yàn)的主要研究者Kenneth R. C

2、hien 教授 美國麻省總醫(yī)院心血管研究中心主任 參與公司R&D項(xiàng)目立項(xiàng)和決策高潤霖 教授 中國工程院院士北京阜外心血管病醫(yī)院、心血管研究所心臟病學(xué)首席顧問重組人紐蘭格林中國臨床試驗(yàn)的主要研究者Charles Antzelevitch 教授 Masonic醫(yī)學(xué)研究中心主任 SUNY健康科學(xué)中心藥理學(xué)教授負(fù)責(zé)重組人紐蘭格林對心臟電生理作用機(jī)理研究饋洼寸孫扎斗垂從抵惋其知肘崖妊田森鮮獺屢袋在絮披叢陵縷帚槽巳涌鈣重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第2頁，共36頁。心衰藥物治療現(xiàn)狀澤生新藥是要從根本上解決心臟本身的機(jī)能問題作用機(jī)制代表藥物面臨的問題改善血流動力學(xué)洋地黃

3、，利尿劑，血管擴(kuò)張劑， 受體激動劑，磷酸二酯酶抑制劑1）無法修復(fù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)2）無法逆轉(zhuǎn)心衰過程3）長期生存率沒有改變調(diào)節(jié)神經(jīng)體液平衡ACEI，ARB， 受體阻滯劑，醛固酮拮抗劑心肌細(xì)胞再生或修復(fù)心肌造血干細(xì)胞移植？修復(fù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)？基因治療？毫賽綿熏戳藤狹滬扼駭櫥慷錠卡譏秒我就恢蒙嘆詩嗣糟杰孩帛伎幟星葷笑重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第3頁，共36頁。Neuregulin（NRG，紐蘭格林）養(yǎng)液阻鎢李疥漢旗奪歪銜藤福鑷圍迭嫩虹妮逃愚確杏翅小嘿艾好父闡伙牙重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第4頁，共36頁。NRG對心肌細(xì)胞

4、的保護(hù)作用專利： Cardiac Muscle Function and Manipulation. 上海澤生科技開發(fā)有限公司 優(yōu)先權(quán)日 1998年12月21日 細(xì)胞骨架染色橫紋肌染色紐蘭格林10-10M 紐蘭格林 10-8M 無血清培養(yǎng)修復(fù)新生心肌細(xì)胞紊亂的纖維結(jié)構(gòu)紐蘭格林抵抗阿霉素 對成體心肌細(xì)胞纖維結(jié)構(gòu)的破壞作用 D.B. Sawyer, etc al, Boston Medical Center and Swiss Federal Institute of Technology Circulation. 2002:105:1551-1554正常阿霉素 阿霉素阿霉素+紐蘭格林 *1008

5、06040200排列紊亂心肌 （%）嗣很辦灰殖協(xié)椅相診寵杏幟覺鷗氰氦謝剖菏刷體身棘緬屢疤通漠吏韓氦沾重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第5頁，共36頁。NRG信號通路與心衰發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性臻鉀月佬定暴援捕理銑碗誨穩(wěn)泵噸瓦先以婿歇中殲比構(gòu)嘯趟圭爐淪研漸截重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第6頁，共36頁。重組人紐蘭格林的二級結(jié)構(gòu)COOHCOOHCOOHCOOHCOOHEAVYQC3EFELSLKC5SHLKC1TC2FEDC6RNPKVMRSPMYLDGC4KEKFVNGQGTNYVMFSAYKAE177237Recombina

6、nt human NRG-1 (rhNRG-1)EGF-like Domain, 61 residuesBacteria productionCOOH僥枷貉料扳狗密死烽怒壹粒咒炒辰西朵睫存準(zhǔn)鵲劣諾曙暈莢么亭只旁煉楞重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第7頁，共36頁。重組人紐蘭格林的作用機(jī)理研究表明，NRG-1/ErbB信號系統(tǒng)不僅參與心肌細(xì)胞和心臟胚胎發(fā)育的分化調(diào)控，而且與成體心臟功能、心衰的發(fā)生、發(fā)展乃至預(yù)后等病理過程密切相關(guān)rhNRG-1通過與心肌細(xì)胞表面ErbB4受體結(jié)合，介導(dǎo)ErbB2/ErbB4形成異源二聚體，激活下游MAPK、PI3K/AKT信號系

7、統(tǒng)，一方面通過上調(diào)Cardiac-MLCK2（心肌肌球蛋白激酶）的mRNA表達(dá)，使MLC-2V（肌球蛋白輕鏈蛋白）磷酸化，加強(qiáng)心肌細(xì)胞之間的閏盤聯(lián)結(jié)，改善心肌結(jié)構(gòu)；另一方面，通過下調(diào)心肌細(xì)胞磷酸酯酶（PP1）的表達(dá)，增強(qiáng)受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，從而加速肌漿網(wǎng)對鈣離子的再攝取，改善心肌細(xì)胞的舒張性能rhNRG-1是直接作用于心肌細(xì)胞的藥物戰(zhàn)茶激故戲妮陽逆哺回狀嚨諄填干遺湘榷鄂膨后喂栓閥詳牟疹豌要巍狡孤重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第8頁，共36頁。重組人紐蘭格林的臨床研究階段目標(biāo)人群完成例數(shù)完成I期健康志愿者70例II期預(yù)試驗(yàn) 中國慢性心衰，NYHA

8、II或III級18例 澳大利亞 21例II期試驗(yàn)240例正在進(jìn)行中國：生存率和再入院率試驗(yàn)慢性心衰，NYHA III或IV級280例美國：II期試驗(yàn)慢性心衰，NYHA II-IV級等待啟動經(jīng)血漢錢躺將鹵禍摧鄙蔗曼蚌莖笛篷汕誘龔閑仿灤蜜光序葬眷淚蓑陳雜按重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第9頁，共36頁。II期臨床試驗(yàn)基本信息主要研究者：高潤霖院士 申辦者：上海澤生科技開發(fā)有限公司試驗(yàn)組織、監(jiān)查、稽查：上海澤生科技開發(fā)有限公司數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析：泰格醫(yī)藥科技有限公司試驗(yàn)起止時間：2006年01月至2009年06月油樓誨剩延棺跟悶獸構(gòu)銳娘壯用濁寢焦娶凍擴(kuò)敷楊起洛庫

9、毯肩牽舟缽呀鼻重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第10頁，共36頁。試驗(yàn)參加單位參加單位主要研究者/負(fù)責(zé)人參加單位主要研究者/負(fù)責(zé)人阜外醫(yī)院張 健 教授第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院宋治遠(yuǎn) 教授北京安貞醫(yī)院吳學(xué)思 教授昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院張 戈 教授解放軍總醫(yī)院蓋魯粵 教授成都軍區(qū)昆明總院楊麗霞 教授北京朝陽醫(yī)院楊新春 教授中南大學(xué)湘雅二院趙水平 教授北京同仁醫(yī)院李田昌 教授華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院王 琳 教授上海瑞金醫(yī)院陸國平 教授廣東省人民醫(yī)院吳書林 教授上海仁濟(jì)醫(yī)院何 奔 教授福建省立醫(yī)院蒲曉東 教授大慶油田總醫(yī)院王麗娜 教授鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院李 凌 教授遼寧

10、省人民醫(yī)院李占全 教授浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院陳君柱 教授中國醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院白小娟 教授浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院邵逸夫醫(yī)院傅國勝 教授哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院李為民 教授南京鼓樓醫(yī)院徐 標(biāo) 教授吉林大學(xué)第二醫(yī)院李淑梅 教授蘭州大學(xué)第一醫(yī)院張 鉦 教授四川省人民醫(yī)院姜榮建 教授蘭州大學(xué)第二醫(yī)院胡 浩 教授第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院宋耀明 教授重國酵固鞏叉班寒童諄途階守幣盜劊咽尹切麗路卑筍凹訣結(jié)兼受慣誨冷錦重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第11頁，共36頁。試驗(yàn)?zāi)康?、方案設(shè)計原則試驗(yàn)?zāi)康模禾剿鱮hNRG的有效性和安全性，為III期臨床試驗(yàn) 提供依據(jù)；設(shè)計原則：隨機(jī)、雙盲、多中心、

11、標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的安慰劑 平行對照設(shè)計 隨機(jī)：中心隨機(jī)； 多中心：全國27家具有藥物臨床研究資質(zhì)的三甲醫(yī)院 標(biāo)準(zhǔn)治療：接受利尿劑和ACEI或beta-blocker藥物治療 平行對照： 紐蘭格林 + 標(biāo)準(zhǔn)治療藥物 安慰劑（紐蘭格林賦形劑）+ 標(biāo)準(zhǔn)治療藥物硬又屑?xì)W圍嚴(yán)徊宇晴洞罷篇畏網(wǎng)慣面原合質(zhì)忙咯展穎濺翁多奴永呻兄期皚重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第12頁，共36頁。兩個方案比較ZS-01-206方案ZS-01-207方案適應(yīng)證慢性穩(wěn)定心力衰竭，NYHA IIIII級，LVEF40(ECHO）受試者例數(shù)64例180例參試單位阜外醫(yī)院等北京5家醫(yī)院除北京地區(qū)外的

12、全國22家醫(yī)院劑量0，0.3、0.6、1.2g/kg/day0，0.6、1.2g/kg/day給藥途徑每天靜滴10小時，連續(xù)10天研究周期90天主要有效指標(biāo)心功能評價（MRI技術(shù)）6分鐘步行距離主要入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18-65歲；LVEF40%；NYHA II或III級；慢性穩(wěn)定心衰患者，接受標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)藥物治療已達(dá)目標(biāo)劑量或最大耐受量1個月以上主要排除標(biāo)準(zhǔn)除206方案排除有MRI禁忌的患者外，均排除急性心?；蛉毖孕募〔』蜓\(yùn)重建后不足6個月、肥厚型心肌病、瓣膜病、先天性心臟病、嚴(yán)重器質(zhì)性肝、腎功能損傷、惡性腫瘤或具有內(nèi)分泌活性的腺體增生或腺瘤患者謙前鄖噎韓癢冉肛余墮捻縫鍋冶慎蔫綢歲潛德洽郎畸炭頻鼠路

13、畦躁札裴寐重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第13頁，共36頁。 人口學(xué)指標(biāo)、心衰病史、基礎(chǔ)病因及治療藥物 各劑量組受試者基線期人口學(xué)特征、基礎(chǔ)病因和治療藥物等基本情況均無明顯差異。 0 g/kg(n=11)0.3 g/kg(n=11)0.6 g/kg(n=11)1.2 g/kg(n=10)P值年齡（歲）Meanstd4310.0 477.5 3914.5 4812.4 0.2264性別男11(100.00%)9(81.82%)10(90.91%)7(70.00%)0.2022女0(0.00%)2(18.18%)1(9.09%)3(30.00%)身高（cm）M

14、eanstd1747.7 1689.3 1716.3 16811.2 0.4345體重指數(shù)(Kg/m2)MeanStd26.362.86 25.073.94 26.253.22 24.673.92 0.6061心衰病史（年）21.8 23.6 45.7 43.1 0.173心衰病因 擴(kuò)張性心肌病10(90.91%)10(90.91%)9(81.82%)10(100.00%)0.411基礎(chǔ)治療藥物 ACEI9（81.82%）5（45.45%）10（90.91%）7（70.00%）0.115 ARB2（18.18%）2（18.18%）1（9.09%）2（20.00%）0.948 -blocker1

15、0（90.91%）9（81.82%）10（90.91%）10（100.00%）0.892 利尿劑9（81.82%）11（100.00%）10（90.91%）9（90.00%）0.730 正性肌力藥物6 (54.55%)7 (63.64%)6（54.55%）5（50.00%）0.974 其他各劑量組受試者基線期特征及組間比較顴諺繕揍澎斷黎募岡巧觀揀禍翌寒婿紐汛代水跟捷缽蔣很曉廠袋犧落票屢重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第14頁，共36頁。 主要有效結(jié)果 LVEF明顯提高：0.6 g/kg 劑量組受試者30天、90天的LVEF值明顯提高， 較基線值的提高率分別為

16、27.1131.12%和31.99 44.93%；各劑量組受試者不同檢測時間點(diǎn)的LVEF變化組內(nèi)比較# 用藥前后自身比較贅致站豆閹附賄隙沏棲卷刑振盧謬釬鳴孰逮郭卵弟異拴阜叼阮鞍列括謠悟重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第15頁，共36頁。LVEF變化率（% 與基線期比較）安慰劑 爺辛褒醋蜜惡時犬堵愿焰賃韻劫鉗城突吳卓扯粗君拾煤庸孕笛杯攤姥裳拙重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第16頁，共36頁。# 用藥前后自身比較 心臟縮小：0.6 g/kg 劑量組受試者30天、90天的LVESV明顯縮小，LVEDV 也呈縮小趨勢 各劑量組受

17、試者不同檢測時間點(diǎn)的LVESV及比較盆磁麗額亨倒舅拌拽嘆怪憾管纂宰琴牽留搏引穿固筷魏哆惱朽滁皿墮湛葬重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第17頁，共36頁。 LVESV變化率（% 與基線期比較）逞肆矮挑鎬腐屆閹愉爍菠硝仗坎吱碴吩礦慈亥周僵蠻舍扁擁賒喪完澇萄窄重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第18頁，共36頁。# 用藥前后自身比較 各劑量組受試者不同檢測時間點(diǎn)的LVEDV及比較噬詛利教蘿蝗算窿雁倒佛狄鑰悼般絞檀粒逐酣臼微敬勁角獺窟偵妓螢孝凌重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第19頁，共36頁。

18、LVEDV變化率（% 與基線期比較）獲濤浩餅力早倡躲汁鬃拙菠痕萄直豪座絳皿旺懼憑緯壇槐滇憋嘻相皋搜昂重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第20頁，共36頁。Day 30Day 90變化值Placebo (N=9)0.3 g/kg(N=11)0.6g/kg (N=11)1.2 g/kg (N=8)Placebo(N=10)0.3 g/kg(N=11)0.6g/kg (N=10)1.2 g/kg (N=8)均值SD (ml)-12.716.2-10.433.2-21.642.7-22.637.7-18.936.5-26.639.2-58.156.9-18.842.7

19、中位數(shù) (ml)-14.4-5.9-12.3-19.7-13.2-16.3-50.5-15.3縮小10ml以上的受試者比例55.6% (5/9)45.5% (5/11)54.5% (6/11)62.5% (5/8)50.0% (5/10)63.6% (7/11)80.0% (8/10)50.0% ( 4/8)-10mlPlacebo 0.3 0.6 1.2 Placebo 0.3 0.6 1.2 (g /kg/day ) 30day 90dayLVEDV變化值 (% 與基線期比較)現(xiàn)為哭俯浚構(gòu)捂戶砸閨弊化圭添施吼碳牟鄰雄證饑切伐慨童歡復(fù)回逸掌蘭重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林i

20、i期臨床試驗(yàn)_張健第21頁，共36頁。Placebo 0.3g/kg/d 0.6 g/kg/d ESVESVEDVPlacebo0.3 g/kg/d 0.6 g/kg/d Placebo0.3 g/kg/d 0.6 g/kg/d -10ml (%)33.3% (3/9)63.6%(7/11)70% (7/10)44.4% (4/9)63.6%(7/11)60% (6/10)-20ml (%)22.2% (2/9)45.4% (5/11)50% (5/10)11.1% (1/9)45.4% (5/11)60% (6/10)-10 ml-20 ml EDVPlacebo 0.3g/kg/d 0.6

21、 g/kg/d 對心臟重塑的逆轉(zhuǎn)作用可以持續(xù)至90天：相對于30天時的心功能改善，0.3、0.6 g/kg 劑量組受試者90天的LVESV、LVEDV呈明顯縮小趨勢 LVESV/LVEDV變化值聞仆俯冉藤選換棋七姥粳莆簿擇桶蘇娶捍皺呀派玲康鍘悲郴遵蟄學(xué)麗烽圃重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第22頁，共36頁。100-10-20-30100-10-20-30 LVESV變化率（與30天比） LVEDV變化率（與30天比）曰亢傲物熏左梭綢曠胸稱傾弛礦檻磋音濰羞縱扛榴浴助籽幕鑄卵銻非矚嚙重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第23頁，

22、共36頁。 次要有效結(jié)果：各劑量組受試者6WM、QOL、NYHA分級等較基線值均有一定 程度的改善，但各劑量組間未顯示統(tǒng)計學(xué)差異 0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day基線期41359.9(n=11)39451.9(n=11)45172.3(n=11)434115.7(n=8)11day44361.3(n=11)40860.7(n=10)47586.5(n=11)459125.5(n=8)30day47454.9(n=11)*P=0.00344553.9(n=11)*P=0.00150765.4(n=11)*P=0.00348878.1(n=8)9

23、0day49653.7(n=11)*P=0.00146667.4(n=11)*P=0.00550651.1(n=9)*P=0.04049980.0(n=8)*P=0.040各劑量組受試者不同檢測時間點(diǎn)的6分鐘步行距離（平均值SD，米）* 與用藥前比較差異有顯著性岸察待變窄革皺熄噬雨里畜欄喇彌濤陀厭寨瑤捻絹誣泣熒斡揍謀簾框囚孤重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第24頁，共36頁。0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day基線期平均值1012.8634.5（n=11）1732.01638.4(n=11)1402.61755

24、.2(n=11)878.69528.07 (n=7)中位數(shù)1137.8886.90571.90581.7011day平均值921.6521.7(n=11)1789.21646.5(n=11)1495.11390.9(n=11)143.5599.50 (n=8)中位數(shù)684.40758.70950.40935.10 變化率%15.5572.2811.0135.2243.3189.3689.04199.0730day平均值811.4436.6(n=11)1631.21222.1(n=11)1021.21045.9(n=11)773.16346.78 (n=7)中位數(shù)666.401326.8551.

25、90701.40變化率%6.5474.2925.6872.09-4.2741.3749.42118.1990day平均值868.6440.9(n=11)1663.21664.1(n=11)1111.91418.5(n=10)867.49335.64 (n=7)中位數(shù)708.80634.90662.651032.2變化率%26.79102.61-3.5060.078.6674.8345.9997.45NT-proBNP呈降低趨勢：盡管11天用藥組受試者的NT-proBNP水平升高，但 停藥后第30天、90天的NT-proBNP水平低于基線值 各劑量組受試者不同檢測時間點(diǎn)的NT-proBNP（fm

26、ol/ml）厘成熒迪酋賀慢搓松好斜芒邊鴻淆磊啤坤騙抽追知瞞趟操樊沈歐恭賴頤特重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第25頁，共36頁。不良事件/反應(yīng)、重要不良事件發(fā)生率比較0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/dayP值不良事件54.55%63.64%66.67%100%0.0891不良反應(yīng)45.45%36.36%58.33%100%0.0100重要不良事件0.00%36.36%25.00%60.00%0.0164 不良反應(yīng)的發(fā)生率：與劑量明顯相關(guān)，高劑量的發(fā)生率明顯高于安慰劑、低、中劑量組； 不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)：胃腸道反應(yīng)

27、，如惡心、嘔吐、腹部不適、食欲降低等； 不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度：大多發(fā)生在給藥的第1-5天內(nèi)，其臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度并不隨給藥時 間延長而加重，經(jīng)對癥處理后大多自行緩解；高劑量組受試者發(fā)生 的AE大多需藥物干預(yù)（嗎丁啉等）； 嚴(yán)重不良事件，非預(yù)期的不良事件/重要不良事件：沒有發(fā)生。 安全性結(jié)果 眠巴僻乖較空概偏朱吮瀉走鹵銜腕咱琶入傭搖聚挾謬膀募害試系司捌烘刑重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第26頁，共36頁。結(jié)論 一定劑量的紐蘭格林（0.6g/kg/day）能有效提高心衰患者的心功能（LVEF），且有逆轉(zhuǎn)心臟重塑的作用趨勢； 高劑量紐蘭格林（ 1.2g/kg/da

28、y）對心功能的改善作用不明顯 ； 不良事件的發(fā)生率與劑量相關(guān)；與藥物相關(guān)的不良事件主要為惡心、嘔吐、腹部不適等消化道反應(yīng)，無需特殊處理，大多可恢復(fù)正常； 心衰患者能耐受低于0.6g/kg/day劑量的紐蘭格林。 情癟祥稿這脅嘛肝而茲瑞正橋醋竿蛙辛其瞻沖秤迭拓勿秤沽文彥嘯號受奶重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第27頁，共36頁。 安全性結(jié)果 不良事件：不良事件的發(fā)生率與劑量相關(guān)，高劑量組不良事件發(fā)生率顯著高于安慰劑和0.6 g/kg/day劑量組（p=0.0000）； 不良事件的表現(xiàn)： 直楷盒毗壓鯨廳過裙冕古胰蔑吁逾菜邊爸篙秦案孟拌梆謝紋殿棺見仁容串重組人紐蘭

29、格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第28頁，共36頁。 不良反應(yīng)的發(fā)生率：與劑量明顯相關(guān)，高劑量組的發(fā)生率（56.7%）明顯高于安慰劑 （10.8%）和0.6g/kg/day劑量組（34.9%）； 不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)：胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹部不適、食欲降低等，大多發(fā)生在 給藥的第1-5天內(nèi)，其臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度并不隨給藥時間延長而 加重，經(jīng)對癥處理后大多自行緩解；其中惡心、嘔吐的發(fā)生率均 與劑量、性別相關(guān)，女性受試者嘔吐的發(fā)生率（20%）遠(yuǎn)高于男性 受試者（7.33%）； 不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度：高劑量組受試者發(fā)生的AE大多需藥物干預(yù)（嗎丁啉等使用率達(dá) 44.8%）。

30、 不良反應(yīng) 0g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day不良事件40.0%47.6%76.1%不良反應(yīng)10.8%34.9%56.7%重要不良事件29.2%30.2%44.8%不良事件/反應(yīng)、重要不良事件發(fā)生率比較孵撥粥淆唆它幽垮嘯弛者即潦悍礙琢盜棘鐵贏年坦倒鎖契日葡贛邱梢烙衷重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第29頁，共36頁。0 g/kg (N=67)0.6g/kg (N=65)1.2g/kg (N=63)發(fā)生例數(shù)452發(fā)生率6.157.942.99SAE診斷心衰加重110并發(fā)癥死亡110猝死122室顫100車禍意外010組間比較 P值0.

31、4295各劑量受試者發(fā)生S的SAE及比較 嚴(yán)重不良事件（SAE） 發(fā)生率：共發(fā)生11起（3.73%），其中心衰加重死亡2例，死于心衰并發(fā)癥2例， 猝死5例，車禍死亡1例； 與劑量相關(guān)性：各劑量組SAE發(fā)生率無顯著差異；高劑量組SAE發(fā)生率沒 有增加； 非預(yù)期SAE：SAE種類與心衰臨床流行病學(xué)特點(diǎn)一致，沒有發(fā)生非預(yù)期SAE。 涌言埠膀兒串榨脖衛(wèi)尸納陷甸篷悸望尋卷廉醫(yī)溢扣咖竊纖唯繹蓖挪瀾桶彭重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第30頁，共36頁。 生命體征：血壓沒有明顯變化； ECG：ECG各參數(shù)如PR、RR、QRS、QT/QTc均無規(guī)律性變化； 用藥過程中及停藥

32、后，ECG未出現(xiàn)有臨床意義的變化，原有異常指標(biāo)并未有進(jìn)行性加重，ST-T無明顯變化，沒有致心律失常、室性心動過速或室顫； 血常規(guī)、血生化：血常規(guī)、血生化尤其是心肌酶譜、肝、腎功能以及電解質(zhì)均無規(guī)律性變化。 其他安全性指標(biāo)府緘斯挖媚洪北害餌豺?qū)嫵舡h(huán)馱柒鋼婪霧乙貪認(rèn)嗆亮樟佃脆拐怖孰中喻重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第31頁，共36頁。中國和澳大利亞兩個獨(dú)立的臨床試驗(yàn)，0.6 g/kg紐蘭格林對LVEF的作用是一致的。中國和澳大利亞臨床試驗(yàn)，0.6g/kg組均比1.2g/kg組有更好的療效和更持久的作用。中國和澳大利亞臨床試驗(yàn)，相同劑量條件下，澳大利亞受試者不

33、良事件的發(fā)生率較低，表明藥物代謝在不同人種之間有差異。中國和澳大利亞臨床試驗(yàn)，高劑量組（中國1.2g/kg組，澳大利亞2.4g/kg）的療效均不明顯，這與藥物的副作用（刺激副交感神經(jīng)）有關(guān)。中國b試驗(yàn) 澳大利亞a預(yù)實(shí)驗(yàn) 澳大利亞和中國臨床試驗(yàn)之間的相關(guān)性LVEF相對變化率（%與基線相比）LVEF相對變化率（%與基線相比）性仆微濟(jì)從度藏禮蠻寄離紉今啡定拼穢耍帖泅遍收念奶噪餞沸模證吊陽袱重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健重組人紐蘭格林ii期臨床試驗(yàn)_張健第32頁，共36頁。討論 有效性 提高心功能，降低LVESV：206、207以及在澳大利亞開展的三個獨(dú)立試驗(yàn)結(jié)果均顯示：0.6g/kg劑量紐蘭格林能有效提高受試者的心功能，逆轉(zhuǎn)心臟的重塑過程，且能降低NT-proBNP的水平，表明紐蘭格林具有明確的藥理作用，并有可能有益于心衰患者的長期預(yù)后； 臨床癥狀改善：盡管0.6g/kg劑量組受試者的心功能明顯提高，但臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)并沒有顯示出組間差異。這與ACEI臨床試驗(yàn)觀察到的現(xiàn)象一致