【學(xué)習(xí)課件】第十五章免疫耐受

1、第十五章 免疫耐受(Immunological tolerance)1精選課件概 述AgT/B細(xì)胞活化正應(yīng)答特異性無應(yīng)答1.免疫耐受概念 對(duì)抗原特異應(yīng)答的T與B細(xì)胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異免疫效應(yīng)細(xì)胞及（或）特異性抗體，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象，稱為免疫耐受 。 耐受原( toleragen ): 誘導(dǎo)免疫耐受形成的抗原。耐受原負(fù)應(yīng)答2精選課件免疫耐受與免疫抑制、免疫缺陷的區(qū)別對(duì)特定抗原的免疫不應(yīng)答狀態(tài)，有抗原特異性；只有適應(yīng)性免疫應(yīng)答才具有免疫耐受。外因作用下，對(duì)抗原的普遍無反應(yīng)狀態(tài)，無抗原特異性。免疫功能障礙，對(duì)外來抗原低反應(yīng)或無反應(yīng)，無抗原特異性。免疫耐受免疫抑制免疫

2、缺陷3精選課件2.免疫耐受的特點(diǎn)抗原特異性：僅對(duì)特定的抗原耐受，但對(duì)其它抗原仍正常應(yīng)答；自身耐受。誘導(dǎo)性：所有的免疫耐受均為抗原誘導(dǎo)。4精選課件3.免疫耐受的分類(1)根據(jù)抗原的不同分類(2)根據(jù)形成部位的不同分類 自身耐受（self tolerance）：對(duì)自身成分耐受 誘導(dǎo)性耐受（induced tolerance）：對(duì)非己異物耐受，需特定條件誘導(dǎo)中樞耐受（central tolerance）外周耐受（peripheral tolerance）5精選課件第一節(jié) 免疫耐受的形成胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受 維持終生 -胚胎期嵌合體形成 -在胚胎期人工誘導(dǎo)形成后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受

3、 -有條件6精選課件一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受Owen的觀察:胚胎期接觸同種異型抗原致免疫耐受7精選課件AB皮膚移植 A B B A 無排斥紅細(xì)胞嵌合體1.胚胎期接觸抗原所致的耐受個(gè)體發(fā)育早期，抗原進(jìn)入機(jī)體被視為“自己”而不被應(yīng)答。Owen 于1945年觀察到異卵雙胎小牛中免疫耐受現(xiàn)象8精選課件92.在新生期人工誘導(dǎo)的免疫耐受Balb/c8Medawar 觀察人工誘導(dǎo)免疫耐受H-2kH-2aH-2d9精選課件1.抗原劑量給小鼠注射不同劑量的BSA10-8M10-7M10-5M產(chǎn)生高水平的Ab無Ab產(chǎn)生無Ab產(chǎn)生過低合適過高低帶耐受(low-zone)高帶耐受(high-zone)

4、二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受（一）抗原因素10精選課件特異性T、B細(xì)胞激活不足應(yīng)答細(xì)胞凋亡或形成Ts（1）低帶耐受與高帶耐受 精選課件（2）T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受 T細(xì)胞B細(xì)胞耐受形成較易較難抗原TD-Ag（低、高劑量）TD-Ag（高劑量）TI -Ag（高劑量）誘導(dǎo)期較短（1-2d）較長(zhǎng)（1-2w）維持時(shí)間 較長(zhǎng)（數(shù)月數(shù)年）較短（數(shù)周）12精選課件T細(xì)胞耐受免疫應(yīng)答T/B細(xì)胞耐受13精選課件2. 抗原類型及劑型 可溶、單體不易被APC攝取、處理3. 抗原免疫途徑 口服粘膜免疫，全身耐受(耐受分離)4. 抗原持續(xù)存在 無共刺激信號(hào)T細(xì)胞活化后凋亡5. 抗原表位特點(diǎn) 有些決定基（耐受原表位）易誘

5、導(dǎo)耐受 雞卵溶菌酶N端的3個(gè)氨基酸（耐受原表位）Treg；靜脈注射14精選課件 1.年齡及發(fā)育階段胚胎期最易誘導(dǎo)耐受，新生期次之，成年期較難。靈長(zhǎng)類、有蹄類動(dòng)物只在胚胎期可誘導(dǎo)耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能誘導(dǎo)耐受。2.生理狀態(tài)免疫抑制狀態(tài)易誘導(dǎo)耐受-可延長(zhǎng)移植物存活。3.遺傳背景 一些個(gè)體對(duì)乙肝疫苗不產(chǎn)生抗體。（二）機(jī)體因素15精選課件第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制中樞耐受(central tolerance) ： 在胚胎期及出生后T、B細(xì)胞在中樞免疫器官發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受(peripheral tolerance)： 成熟的T、B細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生免

6、疫應(yīng)答，而顯示免疫耐受。16精選課件一 、中樞耐受部位：發(fā)生于中樞免疫器官包括：T細(xì)胞中樞耐受 B細(xì)胞中樞耐受機(jī)制：胸腺和骨髓內(nèi)的陰性選擇17精選課件（一）T細(xì)胞中樞耐受的建立 克隆清除（clonal deletion）18精選課件1. 克隆清除發(fā)生部位：骨髓未成熟B細(xì)胞識(shí)別骨髓基質(zhì)細(xì)胞上的自身抗原（二）B細(xì)胞中樞耐受的建立19精選課件2. 克隆無能（Clonal anergy）發(fā)生部位：骨髓未成熟 B 細(xì)胞以高親和力結(jié)合可溶性自身抗原，產(chǎn)生胞內(nèi)抑制信號(hào)，抑制B細(xì)胞發(fā)育。20精選課件二、外周耐受部位：發(fā)生于外周免疫器官。自身抗原：組織特異性抗原機(jī)制：1.克隆清除(clonal deletion

7、)2.免疫忽視(immune ignore)3.克隆失能( clonal anergy)4.免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(immunoregulation cells)的作用5.免疫豁免部位(immunologically privileged sites)的抗原在生理?xiàng)l件下不引起免疫應(yīng)答21精選課件（二）免疫忽視 TCR對(duì)組織特異性抗原的親和力低或抗原濃度低，自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異抗原并存，而在正常情況下不引起自身免疫病的發(fā)生，也不導(dǎo)致耐受的現(xiàn)象。（缺乏第一、二信號(hào)）（一）克隆清除 TCR（自身反應(yīng)性T細(xì)胞）對(duì)組織特異性自身抗原的親和力高，且自身抗原濃度高，經(jīng)APC提呈，但此類未經(jīng)活化的APC表達(dá)

8、的輔助刺激分子很少，致此類T細(xì)胞發(fā)生凋亡，克隆清除。 （缺乏第二信號(hào)）22精選課件自身反應(yīng)性T細(xì)胞相應(yīng)的組織特異性抗原無免疫應(yīng)答無克隆清除無克隆無能Too low免疫忽視23精選課件自身反應(yīng)性T細(xì)胞相應(yīng)的組織特異性抗原Enough（改變）T 細(xì)胞應(yīng)答24精選課件（三）克隆失能 如抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性T細(xì)胞與組織細(xì)胞自身Ag復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號(hào)，但組織細(xì)胞（iDC）低表達(dá)協(xié)同刺激分子，無第二信號(hào)，導(dǎo)致克隆無能狀態(tài)。（結(jié)局：清除或應(yīng)答）（四）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用-CD4+CD25+Treg細(xì)胞： 細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸、 分泌 IL-10、TGF-調(diào)節(jié)性B細(xì)胞、DC、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）25精選課件（五） 免疫豁免部位的抗原在生理?xiàng)l件下不引起免疫應(yīng)答如腦、眼前房、睪丸、胎盤 生理屏障 免疫偏離-促進(jìn)Th2型反應(yīng)，抑制Th1 誘導(dǎo)凋亡-FasL誘導(dǎo)表達(dá)Fas淋巴細(xì)胞凋亡 TGF- 或PD-1的負(fù)調(diào)控作用26精選課件免疫耐受的建立生理性免疫耐受 保護(hù)機(jī)體不受損害病理性免疫耐受 導(dǎo)致感染、腫瘤人為誘導(dǎo)免疫耐受 排斥反應(yīng)防治、器官移植 第三節(jié) 免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)27精選課件口服或靜脈注射抗原使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽阻斷共刺激信號(hào)誘導(dǎo)免疫偏離骨髓及胸腺移植過繼輸入抑制性免疫細(xì)胞一、誘導(dǎo)免疫耐受28精選課件阻斷免疫抑制分子激活共刺激信號(hào)減少Treg的數(shù)量或抑制Treg的功能